La metformina es un fármaco de primera elección en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo2 (DM2) por su eficacia, seguridad y coste-efectividad. El principal mecanismo de acción es la reducción de la gluconeogénesis hepática, mejorando la sensibilidad de la insulina y modulando el metabolismo glucémico. Los beneficios de la metformina no se limitan al control glucémico, sino que tiene efectos cardiovasculares, reduciendo el riesgo de infarto agudo de miocardio y de muerte cardiovascular en personas con DM2. Además, presenta efectos positivos en el metabolismo lipídico, en la enfermedad hepática asociada a disfunción metabólica o en patología pulmonar, así como potenciales efectos en la prevención de cáncer y enfermedades neurodegenerativas. Su impacto en el envejecimiento y en la microbiota intestinal sigue siendo objeto de investigación.
Metformin is a first-line drug in the treatment of type2 diabetes mellitus (T2DM) due to its efficacy, safety, and cost-effectiveness. Its main mechanism of action is the reduction of hepatic gluconeogenesis, improving insulin sensitivity and modulating glucose metabolism. The benefits of metformin are not limited to glycemic control, as it also has cardiovascular effects, reducing the risk of acute myocardial infarction and cardiovascular mortality in people with T2DM. Additionally, it has positive effects on lipid metabolism, metabolic dysfunction-associated liver disease, and pulmonary pathology, as well as potential effects in preventing cancer and neurodegenerative diseases. Its impact on aging and the gut microbiota remains an area of ongoing research.
La metformina es uno de los fármacos de primera elección en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo2 (DM2) debido a su perfil de eficacia, seguridad, accesibilidad y coste-efectividad. Es compatible en combinación con otros agentes antidiabéticos, incluida la insulina, sin asociarse a hipoglucemias clínicamente significativas ni a aumento de peso1. Su perfil en cuanto a seguridad y tolerancia la posiciona como un pilar fundamental en el manejo de esta enfermedad.
En 2011, la Organización Mundial de la Salud la incluyó en su lista de medicamentos esenciales, posición que mantiene hasta la actualidad2.
Los beneficios observados de la metformina con relación a diferentes ámbitos son recogidos en la tabla 1.
Beneficios clínicos asociados al uso de metformina1-72
| Ámbito | Beneficios observados con metformina |
|---|---|
| Control glucémico | Primera línea farmacológica en DM2. Mejora la sensibilidad a la insulina y disminuye la producción hepática de glucosa, logrando reducciones significativas de HbA1c sin riesgo importante de hipoglucemia |
| Peso corporal | Pérdida de peso modesta (∼2-3kg) o prevención de la ganancia ponderal. Efecto sostenido a largo plazo |
| Perfil lipídico | Reducción de triglicéridos (∼10%) y LDL, con un aumento leve del HDL en personas con dislipemia |
| Riesgo cardiovascular | Asociada a un menor riesgo de eventos cardiovasculares y mortalidad en DM2 (reducción de infarto agudo de miocardio y mortalidad cardiovascular) |
| Insuficiencia cardíaca | Uso seguro. En estudios observacionales se asocia a un ∼20% menos de riesgo de mortalidad en personas con insuficiencia cardíaca y DM2 |
| Hígado (MASLD) | Puede mejorar enzimas hepáticas y esteatosis en algunos pacientes, aunque la evidencia es inconsistente y no se recomienda como tratamiento específico |
| Función renal | Posible efecto nefroprotector (menor progresión de nefropatía en algunos estudios). En ERC moderada se puede emplear con ajuste de dosis |
| Pulmonar | Menos exacerbaciones y hospitalizaciones en asma y EPOC. Potencial efecto antifibrótico en fibrosis pulmonar idiopática |
| Infección COVID-19 | Asociada a una menor mortalidad y mejores resultados en personas con DM2 hospitalizadas por COVID-19 |
| Cáncer | Se asocia a menor incidencia de varios tipos de cáncer en estudios epidemiológicos (reducción del riesgo relativo ∼30-40) |
| Envejecimiento | Efectos favorables sobre mecanismos del envejecimiento (evidencia preclínica) |
| Neurológico | Posible reducción del riesgo de demencia. Evidencia contradictoria en enfermedad de Parkinson) |
| Dermatológico | Mejora en acné, psoriasis e hidradenitis. Potencial adyuvante en ciertos cánceres de piel, hiperpigmentación y cicatrización |
| Síndrome ode vario poliquístico | Disminuye la hiperinsulinemia y la testosterona (∼20-25%), mejora la ovulación y la tasa de embarazos (especialmente en mujeres con SOP y sobrepeso) |
| Microbiota intestinal | Modula la flora intestinal (p.ej., Akkermansia spp.), lo que podría contribuir a sus efectos metabólicos y antiinflamatorios |
La metformina controla la glucosa en sangre aumentando la sensibilidad a la insulina y reduciendo la absorción intestinal y la producción hepática de glucosa3. El mecanismo hipoglucemiante fundamental es la reducción de la gluconeogénesis hepática, responsable entre el 28% y el 97% de la producción total de glucosa por el hígado, y en menor medida de la glucogenólisis4.
A nivel gastrointestinal, reduce la absorción de glucosa al inhibir el cotransportador de sodio y glucosa tipo1 (SGLT1) en los enterocitos y aumenta la captación de glucosa al mejorar la expresión del transportador de glucosa2 (GLUT2). Esto estimula la liberación del péptido similar al glucagón tipo1 (GLP-1), que a su vez incrementa la secreción de insulina y reduce el glucagón, ralentizando el vaciamiento gástrico y disminuyendo el apetito. También inhibe la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), reduciendo la degradación de GLP-1 e incrementando su liberación al inhibir la reabsorción de ácidos biliares. Estos efectos son mediados principalmente por la activación de la proteína cinasa activada por AMP (AMPK)3.
También puede alterar la composición de la microbiota intestinal, lo que activa la gluconeogénesis intestinal y mejora la secreción de GLP-1. Asimismo, modula el sistema inmunológico, lo que afecta las respuestas inflamatorias4.
Como sensibilizador de la insulina, actúa principalmente en el hígado, los músculos y el tejido adiposo5. Esto produce una disminución de los niveles de glucosa en sangre tanto en fase de ayuno como después de las comidas. A pesar de ello, presenta un bajo riesgo de hipoglucemia debido a que su efecto hipoglucemiante disminuye a medida que los valores se acercan a la normalidad y no interfiere con la respuesta hormonal contrarreguladora6.
La metformina ha sido ampliamente evaluada en ensayos clínicos como agente preventivo del desarrollo de DM2 en personas con prediabetes. El estudio Diabetes Prevention Program (DPP)7 comparó su efectividad frente a cambios en el estilo de vida. Los resultados mostraron una reducción del riesgo de progresión a DM2 en un 31% (IC95%: 0,57-0,83). Igualmente, el estudio Diabetes Program Outcomes Study, con un seguimiento a 10años, demostró una reducción del 18% (IC95%: 0,72-0,93) en la incidencia de la enfermedad en comparación con el grupo placebo8. Un reciente metaanálisis de Patel et al.9 mostró una disminución del 42% del riesgo de desarrollar DM2 (IC95%: 0,44-0,77). Sin embargo, a día de hoy no cuenta con indicación en ficha técnica para el manejo de la prediabetes en Europa.
Metformina y obesidadLa metformina ha demostrado eficacia en mejorar el control glucémico, independientemente del peso corporal basal. En el estudio DPP, los pacientes tratados con metformina mostraron una reducción de peso promedio de 2,1kg y una disminución del 3,5% en su índice de masa corporal (IMC), efecto que persistió durante la extensión del estudio a 10años7.
En un metaanálisis sobre diferentes fármacos hipoglucemiantes, la metformina mostró una moderada pérdida de peso significativa10. Por otro lado, una revisión sistemática categorizó a esta molécula como capaz de inducir una pérdida de peso modesta e inferior a la generada por los inhibidores de SGLT2 (iSGLT2) y los agonistas del receptor GLP-1 (arGLP-1)11.
En combinación con una terapia intensiva con insulina, previene el aumento de peso y mejora el control glucémico12.
Metformina y metabolismo lipídicoLa metformina tiene un efecto mínimo sobre las concentraciones plasmáticas normales de lípidos, pero mejora el perfil lipídico en individuos con dislipemia13: reduce las concentraciones plasmáticas de triglicéridos (TG), superior al 10% en algunos estudios, disminuye las concentraciones de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y de baja densidad (LDL), y aumenta ligeramente las de lipoproteínas de alta densidad (HDL)14.
En el estudio de Mourão-Júnior et al.15 en pacientes con DM2 y síndrome metabólico tratados con insulina y metformina se obtuvieron mejoras en el control glucémico, colesterol total, IMC y circunferencia de la cintura. Sin embargo, los autores no observaron efectos en el colesterol HDL ni en la presión arterial.
Metformina y riesgo cardiovascularEl ensayo clínico United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) fue el primero en demostrar que el uso temprano de metformina ofrecía cierta protección cardiovascular a largo plazo para personas con DM2 o prediabetes, independientemente del grado de control glucémico y del control del peso16. El seguimiento de 10años evidenció una reducción del riesgo relativo de cualquier evento relacionado con la diabetes en un 9% (IC95%: 0,83-1,00)17. Una diferencia del 0,9% en la hemoglobina glicada (HbA1c) se tradujo en una reducción del 20% (IC95%: 0,78-0,84) en todas las complicaciones, incluidas la enfermedad cardiovascular y la muerte por cualquier causa después de 20años18.
Otro estudio a largo plazo, el ensayo HOME, realizado en personas insulinodependientes y con una duración media de la enfermedad de 13años, mostró que no existían diferencias significativas en cuanto a eventos micro ni macrovasculares al comparar metformina con placebo. Sin embargo, el criterio secundario macrovascular mostró una reducción significativa (HR: 0,61; IC95%: 0,40-0-94) en el grupo con metformina, parcialmente explicada por una reducción promedio de 3,07kg del peso corporal (IC95%: −3,85 a −2,28kg)19.
Diferentes metaanálisis confirman que el uso de metformina en personas con DM2 se asocia con un menor riesgo de muerte cardiovascular (RR: 0,97; IC95%: 0,80-1,16), infarto de miocardio (RR: 0,89; IC95%: 0,75-1,06) y enfermedad vascular periférica (RR: 0,81; IC95%: 0,50-1,31), junto con una reducción de la mortalidad por todas las causas (RR: 0,96; IC95%: 0,84-1,09)20,21.
Un metaanálisis de nueve estudios que incluían a 34.504 pacientes con DM2 e insuficiencia cardíaca concluía que la metformina reducía la mortalidad en un 20% (IC95%: 0,74- 0,87)22, y un análisis de 11 estudios con 35.950 pacientes mostraba una reducción del 22% (IC95%: 0,71-0,87) en la mortalidad con metformina23.
El efecto de la metformina sobre la enfermedad cardiovascular en personas sin diabetes es menos claro. En el ensayo CAMERA, el tratamiento con metformina durante 18meses en pacientes con enfermedad cardiovascular sin diabetes no modificaba la progresión del grosor íntima-media carotídea ni los niveles de colesterol o de triglicéridos24.
Comparativa cardiovascular con iSGLT2 y arGLP-1La metformina sigue presentando una base sólida en el tratamiento de la DM2 y presenta beneficios cardiovasculares demostrados, pero su efecto debe compararse con las nuevas clases de fármacos, particularmente los iSGLT2 y los arGLP-1.
Un metaanálisis reciente de Zhang et al.25 mostró que los arGLP-1 reducen de manera significativa el riesgo de eventos cardiovasculares mayores (major adverse cardiac events [MACE]), tanto en pacientes que ya usaban metformina (HR: 0,91; IC95%: 0,85-0,97) como en aquellos que no la usaban (HR: 0,80; IC95%: 0,72-0,90). Por otro lado, los iSGLT2 no lograron reducir significativamente el riesgo de MACE en los pacientes con metformina previa (HR: 0,96; IC95%: 0,91-1,01), pero sí lo hicieron en aquellos sin metformina (HR: 0,78; IC95%: 0,64-0,95). Este resultado sugiere que el beneficio cardiovascular de los iSGLT2 puede ser mayor en pacientes que no tomaban previamente metformina, mientras que los arGLP-1 ofrecen beneficios en ambos escenarios.
En términos de hospitalización por insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular (variable combinada), los iSGLT2 mostraron un efecto más pronunciado (HR: 0,77; IC95%: 0,68-0,87) en comparación con los arGLP-1 (HR: 0,82; IC95%: 0,68-0,99), lo que refuerza el papel de los iSGLT2 en la prevención de la insuficiencia cardíaca. Para la mortalidad cardiovascular, los iSGLT2 mostraron una reducción significativa del 22% (IC95%: 0,64-0,94), mientras que los arGLP-1 no alcanzaron significación estadística en este desenlace (HR: 0,84; IC95%: 0,69-1,02).
En comparación con los iSGLT2, se analizó específicamente el uso de metformina en pacientes con insuficiencia cardíaca y DM2, mostrando que se asocia con una reducción del 28% en la mortalidad por todas las causas (IC95%: 0,60-0,87) y del 48% en la mortalidad cardiovascular (IC95%: 0,29-0,92). Sin embargo, no se observaron diferencias significativas en la hospitalización por insuficiencia cardíaca (RR: 0,85; IC95%: 0,70-1,04). Esto sugiere que aunque la metformina puede mejorar la supervivencia en pacientes con DM2 e insuficiencia cardíaca, los iSGLT2 pueden ser más efectivos en la prevención de hospitalizaciones26.
Así, los iSGLT2 destacan en la reducción de insuficiencia cardíaca y mortalidad cardiovascular, mientras que los arGLP-1 parecen ser superiores en la reducción de eventos cardiovasculares mayores en diversas poblaciones. La combinación de metformina con estas terapias puede ofrecer un beneficio sinérgico en la reducción del riesgo cardiovascular en pacientes con DM2.
Metformina y beneficios no cardiovascularesMetformina y enfermedad hepática asociada a la disfunción metabólicaDiferentes estudios y revisiones sistemáticas han revelado que más del 30% de la población mundial adulta padece enfermedad hepática asociada a disfunción metabólica (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease [MASLD]). Entre los factores implicados en su desarrollo se encuentran la inflamación, el estrés oxidativo y la resistencia a la insulina27,28.
Hay estudios que sugieren que dado que la metformina mejora el control glucémico y promueve la pérdida de peso, podría llevar a una disminución de las transaminasas séricas y la esteatosis hepática, incluso en pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis29. Sin embargo, un estudio que incluyó a 1.292 pacientes con DM2 de reciente diagnóstico tratados con metformina y seguidos durante 2años mostró un empeoramiento de la fibrosis hepática medida a través del índice de fibrosis hepática4 (FIB-4)30. Como resultado de estos hallazgos contradictorios, las guías recientes de sociedades internacionales no recomiendan la metformina como tratamiento específico para la MASLD31,32.
Metformina y riñónLa metformina no se metaboliza y se elimina sin cambios en la orina, aproximadamente el 20% por filtración y el 80% por secreción tubular33.
Más allá de reducir la glucosa, se ha demostrado que la metformina protege el riñón en estudios preclínicos y clínicos reduciendo también los eventos cardiovasculares y el riesgo de mortalidad por todas las causas34. Por el contrario, un registro nacional danés mostró que su uso se asociaba con un mayor riesgo de diálisis aguda (HR: 1,51; IC95%: 1,06-2,17) en individuos con DM2, independientemente de si el filtrado glomerular (FG) estaba por encima o por debajo de 60ml/min/1,73 m235. Un análisis de 813 pacientes taiwaneses con DM2 y enfermedad renal crónica (ERC) en etapa G5 también mostró un aumento significativo y dependiente de la dosis en el riesgo de muerte entre los usuarios de metformina en comparación con los controles36. Las diferencias en los valores de FG podrían explicar la discrepancia entre estos estudios.
El deterioro de la función renal aumenta el riesgo de acidosis láctica (AL), cuyas causas son de dos tipos: inducida por metformina (metformin-induced lactic acidosis [MILA]) y sin sobredosis de esta (metformin-associated lactic acidosis [MALA]). En el grupo MILA el nivel de metformina se correlaciona con el nivel de lactato y el pH37. La gravedad de MILA puede reducir la contractilidad cardíaca e inducir una baja respuesta vascular debido a la sobreproducción de óxido nítrico con efecto vasodilatador en modelos experimentales.
La MALA está en gran medida ligada a la farmacocinética de la metformina. Cuando es filtrada por el glomérulo y secretada por los túbulos proximales, la metformina permanece en forma no metabolizada. Así, en pacientes con función renal deteriorada, su acumulación interrumpe la cadena respiratoria mitocondrial, el metabolismo del oxígeno y la gluconeogénesis hepática a través del lactato38.
Las pautas de Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) para el manejo de personas con diabetes y ERC recomiendan el uso de metformina como terapia de primera línea junto con iSGLT2, en pacientes con un FG ≥30ml/min/1,73m2. Se debe evaluar el FG antes de iniciar el tratamiento con metformina y al menos una vez al año en aquellos pacientes con FG ≥60ml/min/1,73 m2. En pacientes con un FG entre 30 y 60ml/min/1,73m2 la función renal debe reevaluarse cada 3 a 6meses, y en aquellos con un FG entre 45 y 31ml/min/1,73m2 la dosis de metformina deberá ser reducida a la mitad33.
Metformina y patología pulmonarLa metformina ha demostrado tener un efecto reductor sobre la fibrosis pulmonar idiopática39, y en pacientes asmáticos se ha asociado con una disminución significativa de las exacerbaciones y hospitalizaciones40, al igual que en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)41.
La metformina regula el flujo de glucosa a través del epitelio de las vías respiratorias, limita el crecimiento bacteriano inducido por la hiperglucemia y puede conferir beneficios adicionales para prevenir y tratar infecciones respiratorias.
El control adecuado de la hiperglucemia ha demostrado que conduce a una menor tasa de desenlaces adversos en los pacientes con diabetes y COVID-1942. Un metaanálisis en el que se incluyeron 10.233 sujetos confirmó la asociación entre su uso y la reducción de la mortalidad (34%; IC95%: 0,56- 0,78) después del ajuste por diversas comorbilidades, como la obesidad, la hipertensión, la enfermedad cardiovascular y la ERC43.
El estudio de Li et al.44 mostró que el uso de metformina antes y durante la hospitalización se asociaba con una menor mortalidad en pacientes con COVID-19 y DM2. Asimismo, el tratamiento al ingreso hospitalario parece mejorar los resultados, reduciendo la necesidad de cuidados intensivos45.
Metformina y cáncerUn estudio epidemiológico mostró que las personas con diabetes tratadas con metformina tenían una carga de cáncer significativamente menor en comparación con aquellos tratados con otros agentes46. Resultados similares se obtuvieron en metaanálisis independientes, con reducciones del 30-40% en la incidencia de cáncer (RR: 0,65; IC95%: 0,37-0,93)47.
La metformina influye en múltiples facetas de la biología de las células cancerosas, como los niveles de energía, metabolismo, crecimiento, angiogénesis y apoptosis, mediante vías tanto dependientes como independientes de la insulina, las cuales interactúan entre sí48.
La hiperinsulinemia puede potenciar la activación de la vía mitogénica de la insulina, predominando sobre la vía metabólica y favoreciendo procesos de proliferación celular. La metformina podría actuar en la modulación de vías de señalización relacionadas con el crecimiento tumoral, al reducir los niveles de insulina circulante49.
Los efectos anticancerígenos independientes de la insulina podrían desarrollarse a través de la activación del AMPK, lo que inhibe la síntesis de lípidos y proteínas y estimula la de la oxidación de ácidos grasos. Esto ayuda a reducir la disponibilidad de nutrientes para las células cancerosas y promueve la apoptosis celular, actuando como una barrera intrínseca contra la oncogénesis mediante la reducción del umbral de la senescencia inducida por el estrés50.
Es importante señalar que la metformina también ha demostrado ser eficaz en la prevención, detención de la progresión, regresión y reducción de la recurrencia de cáncer en individuos sin diabetes51.
Metformina y envejecimientoSe han propuesto nueve características clave del envejecimiento en diferentes organismos, especialmente en mamíferos52:
- 1.
Inestabilidad genómica.
- 2.
Acortamiento de telómeros.
- 3.
Alteraciones epigenéticas.
- 4.
Pérdida de proteostasis.
- 5.
Desregulación en la detección de nutrientes.
- 6.
Disfunción mitocondrial.
- 7.
Senescencia celular.
- 8.
Agotamiento de células madre.
- 9.
Comunicación intercelular alterada.
En modelos experimentales la metformina ha mostrado que ejerce efectos beneficiosos sobre cada una de estas nueve características53.
Otro factor que influye en la longevidad humana es la longitud telomérica. La división celular acorta progresivamente los telómeros, iniciando la senescencia celular, el agotamiento de células madre, la inestabilidad genómica, la disfunción mitocondrial, la desregulación epigenética, la pérdida de homeostasis proteica, las alteraciones en la percepción de nutrientes y el incremento en la inflamación54. La reducción de la longitud telomérica también se relaciona estrechamente con la diabetes y sus complicaciones, pues la hiperglucemia induce un aumento en el estrés oxidativo, promoviendo rupturas en telómeros55.
El Targeting Aging with Metformin (TAME)56 es un gran ensayo controlado con placebo que está diseñado para 3.000 sujetos que pretende probar si la metformina retrasa las enfermedades relacionadas con la edad. Recibió la aprobación de la Administración Americana de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration [FDA]) en 2015 y se programó su inicio a finales del 2019.
Metformina y pielLa metformina ha demostrado su utilidad en el tratamiento de dermatosis inflamatorias como el acné, la psoriasis y la hidradenitis, siendo mayor su efecto beneficioso en pacientes con diabetes o con síndrome metabólico. Su administración produce una disminución en los niveles del factor de crecimiento insulínico tipo1 (IGF-1), molécula que a su vez estimula la síntesis de andrógenos y la conversión periférica de los mismos al activar la enzima 5-ɑ-reductasa, lo que regula la producción de sebo en el folículo pilosebáceo57. Así mismo, disminuye la actividad de las células dendríticas cutáneas, linfocitosT, macrófagos, células endoteliales y monocitos, todos ellos implicados en la patogénesis de la psoriasis a través de la activación del AMPK58. Además, reduce la síntesis de especies reactivas del oxígeno a nivel mitocondrial, lo que disminuye el estrés oxidativo y la respuesta inflamatoria local.
La metformina presenta potencial actividad antitumoral en pacientes con carcinoma basocelular, carcinoma epidermoide cutáneo y melanoma, y se presenta como un fármaco seguro y efectivo como terapia adyuvante en hiperpigmentaciones cutáneas y cicatrización formulada al 30% en una solución de alcohol y propilenglicol59.
Metformina y neurodegeneraciónLa literatura científica ha documentado ampliamente una asociación entre la enfermedad de Alzheimer y la DM2. Los beneficios del tratamiento con metformina en este contexto podrían estar relacionados con sus efectos en la reducción del estrés oxidativo, la modulación de la respuesta inflamatoria, la inhibición de la apoptosis celular y la neutralización de los efectos adversos de los productos finales de la glicación avanzada generados en condiciones de hiperglucemia60.
La evidencia clínica sugiere un efecto dual de la metformina sobre la cognición, posiblemente porque su uso prolongado se ha asociado con una reducción en los niveles de vitamina B1261.
Los resultados sobre la enfermedad de Parkinson son contradictorios. Un estudio mostró que si bien los pacientes con DM2 tenían un riesgo 2,2 veces mayor de desarrollar esta enfermedad, la terapia con sulfonilureas que incluía metformina disminuía este riesgo62. Por otra parte, un metaanálisis que incluyó a 285.966 sujetos reveló que la exposición a metformina no redujo la incidencia de enfermedades neurodegenerativas y aumentó significativamente la frecuencia de la enfermedad de Parkinson (OR: 1,66; IC95%: 1,14-2,42) en comparación con los usuarios que no la tomaban63.
Metformina, ovario poliquístico y embarazoDiversos estudios han demostrado que tanto la hiperinsulinemia como la resistencia a la insulina son hallazgos clave en mujeres con síndrome de ovario poliquístico (SOP). La adiposidad se asocia tanto con la disfunción menstrual como con el hiperandrogenismo, característico del SOP64.
La metformina por lo general reduce los niveles de testosterona aproximadamente entre un 20 y un 25% en mujeres con SOP, con un efecto más pronunciado observado en mujeres sin obesidad. Este efecto se debió principalmente a una reducción de la hiperinsulinemia. Sin embargo, esto no siempre se asocia con mejoras en síntomas específicos, como irregularidad menstrual, e hiperandrogenismos clínicos, como acné o hirsutismo65.
Un ensayo controlado aleatorizado reciente ha demostrado que la metformina, en comparación con el placebo, mejora las tasas de nacimientos vivos, embarazos clínicos y ovulación en mujeres con SOP, aunque con un aumento en los efectos adversos gastrointestinales65.
El consenso del año 2020 recomienda la metformina en mujeres adultas con SOP con sobrepeso u obesidad y en adolescentes con SOP para el manejo del peso, la resistencia a la insulina y las anomalías metabólicas66. Además, la considera una opción para mejorar la fertilidad, especialmente en mujeres con SOP con sobrepeso e insulinorresistencia. Por su parte, la guía internacional basada en la evidencia para el ovario poliquístico de 2023 no recomienda el uso rutinario de metformina en mujeres embarazadas con SOP67.
La metformina podría ser una alternativa a la insulina durante el embarazo, ya que controla la glucosa de manera efectiva y a menor costo, reduce el aumento de peso materno y puede disminuir trastornos hipertensivos. Su vía de administración oral mejora el cumplimiento terapéutico. Sin embargo, se ha asociado con un aumento en los nacimientos prematuros y menor peso al nacer, y su uso podría alterar la programación fetal, predisponiendo a obesidad infantil y al síndrome metabólico en la edad adulta68.
La actualización del año 2025 de la ADA establece explícitamente que la metformina no debe usarse como terapia de primera línea para la diabetes gestacional, y continúa recomendando la insulina como la terapia de primera línea1.
Metformina, microbiota y tolerabilidadEl uso de metformina se ha asociado de manera consistente con modificaciones en la profusión de géneros bacterianos específicos en la microbiota intestinal, destacándose el enriquecimiento de Akkermansia muciniphila y de bacterias productoras de ácidos grasos de cadena corta, con capacidad para modular el metabolismo de la glucosa y los lípidos, mejorando el estado inflamatorio69.
Entre el 25% y el 30% de los pacientes que toman metformina informan de síntomas gastrointestinales, sobre todo diarreas y náuseas, y entre el 5% y el 10% abandonaron el tratamiento por mala tolerancia. También se han descrito estreñimiento, incontinencia fecal, flatulencia, dispepsia, vómitos, malestar, dolor o hinchazón abdominal, disgeusia y reducción del apetito. Se recomienda iniciar el tratamiento durante o tras las comidas a una dosis baja (idealmente 500mg diarios) y aumentar gradualmente la dosis, incrementando en 500mg cada 5-7días. La dosis objetivo puede variar entre 1.500 y 2.000mg diarios, en función del valor de la HbA1c. Cuando se prescriben más de 2.000mg diarios es preferible dividir esta dosis en tres tomas para minimizar el pico de concentración plasmática. El beneficio glucémico obtenido con dosis por encima de 2.000mg diarios es escaso en comparación con la dosis de 2.000mg/día, pero conlleva un aumento de los efectos adversos70.
La metformina se ha asociado con deficiencia en la absorción de vitamina B12. Las posibles causas incluyen circulación enterohepática deficiente, mayor almacenamiento hepático, menor producción de factor intrínseco y motilidad intestinal reducida71.
El efecto secundario más grave de la deficiencia de vitamina B12 inducida por metformina puede ser el desarrollo o la aceleración de la neuropatía autonómica cardíaca, que está vinculada a un aumento de los eventos cardiacos, incluidas las arritmias, y la mortalidad72.
ConclusionesLa metformina permanece como piedra angular en el manejo de la DM2 debido a su eficacia en el control glucémico y sus ventajas adicionales en peso, perfil lipídico y seguridad cardiovascular a largo plazo. La inclusión de los intervalos de confianza provenientes de la bibliografía refuerza la solidez de la evidencia: desde su capacidad para reducir en aproximadamente un tercio el riesgo de progresión a DM2 en prediabetes, hasta sus efectos potenciales en reducir la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca o enfermedad renal moderada. La combinación de metformina con iSGLT2 o arGLP-1 ofrece un beneficio sinérgico en la reducción del riesgo cardiovascular en personas con DM2.
No obstante, los datos también subrayan la importancia de individualizar su uso en escenarios especiales, ya que en la enfermedad hepática metabólica y en la insuficiencia renal avanzada sus beneficios no están claramente establecidos o pueden asociarse a riesgos. En suma, la metformina ofrece un perfil amplio de beneficios clínicos con un respaldo robusto de evidencia, consolidando su rol en el paciente cardiorrenometabólico contemporáneo, a la vez que abre vías de investigación en campos emergentes como la longevidad y la modulación de la microbiota.
FinanciaciónNo se ha recibido financiación para el desarrollo del manuscrito.
Conflicto de interesesNo existe ningún conflicto de intereses de los autores en relación con la elaboración de este estudio.
