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Rev Esp Patol 2017;50:167-73 - DOI: 10.1016/j.patol.2016.12.006
REVISIÓN
Carcinoma gástrico con estroma linfoide: 3 entidades clínico-patológicas
Gastric carcinoma with lymphoid stroma: 3 clinicopathological entities
Álvaro Gutiérrez-Domingoa,, , Carolina Manzottia, Katherine M. Gallardo-Rodríguezc, Adrián P. Rodríguez-Caulod, Juan L. Gutiérrez-Ciercoa, Ignacio Gutiérrez-Domingoe, José L. Villar-Rodrígueza,b
a Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla, España
b Facultad de Medicina, Universidad de Sevilla, Sevilla, España
c Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, España
d Servicio de Anatomía Patológica, Complejo Hospitalario Llerena-Zafra, Badajoz, España
e Servicio de Medicina Interna, Hospital San Juan de Dios, Sevilla, España
Recibido 10 noviembre 2016, Aceptado 27 diciembre 2016
Resumen

Los carcinomas gástricos con estroma linfoide son un grupo heterogéneo de neoplasias mal caracterizadas que históricamente no se han clasificado en entidades clínico-patológicas distintas. Conocer los criterios diagnósticos e identificarlos tiene una importancia relevante tanto clínica como pronóstica. Analizamos 13 casos de pacientes con carcinomas gástricos con estroma linfoide. Con criterios histopatológicos, inmunofenotípicos y moleculares, se definieron 3 subtipos (patrón 1, 2 y 3). Realizamos inmunohistoquímica para caracterizar las poblaciones linfoides (CD3, CD4, CD8 y CD20), para analizar la expresión de virus de Epstein-Barr (VEB) y la expresión de proteínas reparadoras del ADN. El objetivo de este estudio es definir criterios útiles que permitan distinguir estas inusuales lesiones y estudiar el inmunofenotipo de las poblaciones linfoides.

Abstract

Gastric carcinomas with lymphoid stroma comprise a heterogeneous group of incompletely characterized neoplasms that have not as yet been classified as different clinico-pathological entities. We analysed 13 cases of gastric carcinoma with lymphoid stroma in order to establish diagnostic criteria for their identification. We defined 3 different subtypes (patterns 1, 2 and 3) based on histopathologic, immunophenotypic and molecular criteria. Immunohistochemistry was performed to identify lymphoid populations (CD 3, CD4, CD8 and CD20), the presence of Epstein-Barr Virus (EBV) and the expression of DNA mismatch repair proteins. Our aim is to define criteria that are helpful in the differential diagnosis of these unusual lesions and to clarify the immunophenotype of their lymphoid population.

Palabras clave
Estroma linfoide, Linfocitos, Virus de Epstein-Barr, Proteínas reparadoras del ADN
Keywords
Lymphoid stroma, Lymphocytes, Epstein-Barr virus, DNA repair proteins
Introducción

El cáncer gástrico es una de las enfermedades malignas más frecuentes en todo el mundo y es el causante de aproximadamente el 10% de los nuevos diagnósticos de cáncer1. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), en el año 2012 fue la tercera causa de muerte por cáncer en el mundo, con unas 723.000 defunciones. Las áreas con mayor incidencia son: el este de Asia, regiones andinas de Sudamérica y el este de Europa.

Los carcinomas gástricos con estroma linfoide son un grupo heterogéneo de neoplasias en el que se incluyen sin mayor precisión: el carcinoma medular, el carcinoma tipo linfoepitelioma y el carcinoma convencional con estroma linfoide. Habitualmente, la literatura los utiliza como sinónimos, siendo estas entidades mal caracterizadas. La OMS no las considera entidades como tal.

En conjunto, estos carcinomas se presentan preferentemente en hombres, en el tercio proximal gástrico, con menor capacidad invasiva y menor índice de metástasis ganglionares2,3. Esto confiere un pronóstico sustancialmente mejor2-5.

La caracterización histopatológica e inmunohistoquímica (proteínas reparadoras del ADN, virus de Epstein-Barr [VEB] y las poblaciones linfocitarias) en este grupo de neoplasias permite identificar como entidades patológicas distintas del carcinoma medular al carcinoma de tipo linfoepitelioma y al adenocarcinoma convencional con estroma linfoide, que presentan rutas patogénicas distintas.

La indagación y la caracterización de las distintas vías patogénicas, además de apoyar la separación de estas 3 entidades, tienen una relevante importancia clínica en cuanto al pronóstico y a la posibilidad de nuevas dianas terapéuticas. A la ya conocida vía mediada por Helicobacter pylori (H. pylori): lesión inicial con progresión a gastritis con metaplasia y cáncer, hoy en día sabemos de la capacidad de un agente infeccioso ya conocido, el VEB, en la patogenia del cáncer gástrico y que, además, daría lugar a tumores con estroma linfoide6,7. Como otra vía patogénica, destaca la alteración de las proteínas reparadoras del ADN (inestabilidad de microsatélites).

Material y métodos

Se analizaron 13 muestras de pacientes con gastrectomía subtotal/total en hombres y mujeres de los archivos de nuestro centro (Hospital Universitario Virgen Macarena) entre febrero del 2008 y mayo del 2016. Los pacientes tuvieron como criterio de inclusión el que fueran carcinomas ricos en linfocitos (estroma linfoide) con extirpación subtotal/total gástrica remitido para estudio histológico. La edad media de los pacientes fue de 67,15 años, siendo 5 mujeres y 8 hombres.

Incluimos solo piezas de resección quirúrgica y analizamos retrospectivamente entre 3 y 10 secciones histológicas de cada caso con el objetivo de evaluar las siguientes características: tipo histológico, infiltrado linfoide y su distribución, caracterización de la población linfoide, presencia del VEB y análisis de la inestabilidad de microsatélites.

Se realizó un estudio de los casos a 3 niveles:

  • Estudio histopatológico: teniendo en cuenta el patrón de crecimiento de la neoplasia y la distribución de la población linfoide acompañante.

  • Estudio inmunohistoquímico: con marcadores de las poblaciones linfoides y de la población tumoral.

  • Estudio molecular: con la hibridación in situ para la detección del VEB (EBER).

El material obtenido tras el tallado fue fijado en formaldehído al 4% e incluido en parafina. Posteriormente, se realizaron cortes para tinción con hematoxilina-eosina y para estudio inmunohistoquímico. Se realizó mediante el sistema automatizado CoverStainer (Dako, Santa Clara, CA, Estados Unidos). Los anticuerpos prediluidos utilizados fueron CD3, CD4, CD8, CD20, CK20, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 e hibridación in situ para la detección del VEB (Ventana Benchmark Ultra automated inmunohistochemistry slide processing platform; Tucson, EE. UU.).

Resultados

Una vez realizado el estudio con hematoxilina-eosina e inmunohistoquímica, las características histopatológicas e inmunofenotípicas permitieron identificar 3 grupos distintos: con patrón de carcinoma medular (3 casos) aquellos tumores con una población tumoral distribuida en hojas sincitiales con la población linfoide periférica (fig. 1). En todos los casos se demostró una alteración en las proteínas reparadoras del ADN (inestabilidad de microsatélites). La media de edad de fue de 76,6 años y en todos los casos la localización fue en antro gástrico. Con el patrón de linfoepitelioma (6 casos) aquellos tumores con una población tumoral en pequeños grupos y linfocitos distribuidos entre las células tumorales (fig. 2). De ellos, 4 mostraron expresión del VEB (EBER). La media de edad fue de 62,33, correspondiendo 5 casos a hombres y uno a una mujer. La localización preferente fue antral (4/6) y corporal (2/6). Con el patrón de adenocarcinoma poco diferenciado con estroma linfoide (4 casos) aquellos tumores con poca diferenciación glandular y distribución poco sistematizada de las poblaciones linfoides (fig. 3). No presentaban alteración en las proteínas reparadoras del ADN (inestabilidad de microsatélites) ni VEB (EBER). La media de edad fue de 67,25 años, siendo 3 hombres y una mujer (tablas 1 y 2).

Figura 1.
(0.38MB).

Carcinoma medular. A) Nidos sólidos tumorales distribuidos en hojas sincitiales (HE, 40×). B) A mayor aumento se aprecia una población tumoral distribuida en hojas sincitiales con la población linfoide acompañante periférica (HE, 200×). C) Ausencia de expresión para una de las proteínas reparadoras del ADN (MLH1, 200×). D) Intensa expresión para expresión para una de la proteínas reparadoras del ADN (MSH6, 200×).

Figura 2.
(0.52MB).

Carcinoma tipo linfoepitelioma. A) Pequeños grupos de células tumorales con un gran infiltrado inflamatorio (HE, 40×). B) A mayor aumento, se aprecian pequeñas estructuras glandulares acompañadas de un denso infiltrado linfoide de elementos pequeños y maduros (HE, 100×). C) Hibridación in situ para virus de Epstein-Barr eminentemente positivo en las células tumorales (EBER, 100×). D) Intensa inmunotinción para pancitoqueratina (PANCK) en todas las células epiteliales que componen la lesión, que resaltan de entre el denso infiltrado linfoide (PANCK, 100×).

Figura 3.
(0.43MB).

Tumor con patrón 3. A) Adenocarcinoma poco diferenciado (HE, 100×). B) Intensa inmunotinción para CD4, resaltando el abundante infiltrado inflamatorio acompañante (CD4, 100×). C) Intensa inmunotinción para CD3, resaltando el abundante infiltrado inflamatorio acompañante (CD3, 40×). D) Tinción positiva para linfocitos B. Destaca su disposición en agregado linfoides (CD20, 100×).

Tabla 1.

Patrones histológicos. 1.° Población tumoral distribuida en hojas sincitiales con la población linfoide periférica. 2.° Población tumoral en pequeños grupos y linfocitos distribuidos entre las células tumorales. 3.° Tumores con poca diferenciación glandular y distribución poco sistematizada de las poblaciones linfoides

Caso  Sexo  Edad, años  Localización  Patrón histológico  Distribuión de linfocitos 
Mujer  79  Antro  1.°  Periféricos 
Hombre  78  Antro  2.°  Intratumorales 
Mujer  74  Antro  2.°  Intratumorales 
Hombre  71  Pilórica  2.°  Intratumorales 
Hombre  36  Antropilórica  2.°  Intratumorales 
Hombre  70  Unión EG  3.°  Intratumorales 
Hombre  51  Cuerpo  2.°  Intratumorales 
Mujer  76  Antropilórica  1.°  Periféricos 
Hombre  70  Antro  3.°  Intratumorales 
10  Hombre  68  Antro  3.°  Periféricos 
11  Mujer  75  Antro  1.°  Periféricos 
12  Hombre  64  Antro  2.°  Intratumorales 
13  Mujer  61  Antro  3.°  Intratumorales 
Tabla 2.

Patrones histológicos. 1.° Población tumoral distribuida en hojas sincitiales con la población linfoide periférica. 2.° Población tumoral en pequeños grupos y linfocitos distribuidos entre las células tumorales. 3.° Tumores con poca diferenciación glandular y distribución poco sistematizada de las poblaciones linfoides

Caso  Patrón histológico  EBER/inestabilidad 
1.°  Inestabilidad de microsatélites/EBER: negativo 
2.°  No inestabilidad de microsatélites/EBER: positivo 
2.°  No inestabilidad de microsatélites/EBER: negativo 
2.°  No inestabilidad de microsatélites/EBER: positivo 
2.°  No inestabilidad de microsatélites/EBER: positivo 
3.°  No inestabilidad de microsatélites/EBER: negativo 
2.°  No inestabilidad de microsatélites/EBER: negativo 
1.°  Inestabilidad de microsatélites/EBER: negativo 
3.°  No inestabilidad de microsatélites/EBER: negativo 
10  3.°  No inestabilidad de microsatélites/EBER: negativo 
11  1.°  Inestabilidad de microsatélites/EBER: negativo 
12  2.°  No inestabilidad de microsatélites/EBER: positivo 
13  3.°  No inestabilidad de microsatélites/EBER: negativo 

Además, fueron caracterizadas las poblaciones linfoides, teniendo en común todos los casos una población linfoide T más abundante que la población linfoide B, con una distribución muy característica, ya que la población T acompañaba e infiltraba con el tumor, mientras que la población linfoide B se situaba alejada del tumor, en agregados linfoides (fig. 3). Entre la población linfoide T, se observó mayor cantidad de linfocitos CD8 que de linfocitos CD4.

Discusión

La primera referencia de un tumor similar al carcinoma medular, ya descrito en la mama en 1945 por Geschickter8, fue en 1948 por Steiner et al.9, y se lo denominó «tumor de células azules», pero el uso del término «carcinoma medular» para una variante inusual de carcinoma gástrico fue por Hamazaki et al.10 en el año 1968. El término «linfoepitelioma» fue acuñado en 1921 por Regaud y Reverchon11, y Schminke12 para describir un tumor en nasofaringe con llamativo estroma plasmolinfocitario. Posteriormente, Burke et al.6 fueron los primeros en describir un «carcinoma linfoepitelioma» del estómago asociado al VEB.

Los carcinomas gástricos con estroma linfoide son entidades poco frecuentes que representan aproximadamente el 4% del total de las neoplasias gástricas7. Son tumores más frecuentes en pacientes varones, mayores y asiáticos. En cuanto al carcinoma medular, Minamoto et al.4 aportan que la frecuencia de esta entidad es del 3,1% en una serie de casos de 867 pacientes, siendo más frecuentes en pacientes varones, en la sexta década de la vida y con un estadio avanzado al diagnóstico. El carcinoma gástrico de tipo linfoepitelioma representa aproximadamente del 1,6 al 3,1% del total de las neoplasias malignas gástricas13. La edad promedio de presentación es de 58 años13, de localización proximal, y se da preferentemente en hombres2,3.

Históricamente, los términos «carcinoma medular» y «carcinoma de tipo linfoepitelioma» han sido utilizados indistintamente para describir un carcinoma asociado a linfocitos5. Ambos han sido utilizados como sinónimos y pocos autores consideran el carcinoma medular, el carcinoma tipo linfoepitelioma y el adenocarcinoma gástrico con estroma linfoide como entidades clínico-patológicas distintas. A esta histórica confusión contribuye la baja incidencia de estos tumores y que, aún hoy, los criterios histopatológicos para su diagnóstico no son claros.

Sin embargo, el atento examen histopatológico de estas neoplasias permite identificar 3 patrones distintos: el carcinoma medular se dispone en hojas sincitiales con una distribución periférica de las poblaciones linfoides14-17. El carcinoma tipo linfoepitelioma se caracteriza por ser una neoplasia que se distribuye en pequeños grupos de células tumorales, con una distribución intratumoral de la población linfoide2,13,18. Por último, el carcinoma gástrico convencional con estroma linfoide presenta un patrón histológico glandular con una distribución periférica de la población linfoide.

En cuanto al perfil inmunohistoquímico, hay diferencias sustanciales que apoyan la separación de estas entidades. La característica fundamental del carcinoma medular es su asociación a inestabilidad de microsatélites. Dogan et al.16 afirman que esta entidad puede estar asociada a 2 condiciones: inestabilidad de microsatélites y el VEB. Aunque existen otros autores que relacionan el carcinoma medular únicamente a la inestabilidad de microsatélites al considerarlos entidades distintas y con vías moleculares diferentes. Lu et al.15 aportan una serie de casos de 81 carcinomas gástricos donde la tasa de inestabilidad de microsatélites en los carcinomas medulares es del 41,2% frente al 1,6% de los no medulares. Chetty5 añade que los carcinomas medulares suelen estar asociados a inestabilidad de microsatélites y que la expresión del VEB y la presencia de inestabilidad de microsatélites son mutuamente excluyentes, aportando esto una fuerte evidencia del origen distinto de estas 2 entidades. En el carcinoma tipo linfoepitelioma destaca su frecuente asociación con el VEB. Burke et al.6 fueron los primeros en describir la asociación entre VEB y cáncer gástrico. Cheng et al.2 aportan una serie de 10 casos en la que el 80% de los casos presentan VEB y proponen clasificar este tumor como un subtipo especial de carcinoma gástrico. Chetty5 observa una asociación muy estrecha del carcinoma de tipo linfoepitelioma con el VEB. Con respecto al adenocarcinoma poco diferenciado con estroma linfoide, no se asocia característicamente con el VEB ni con inestabilidad de microsatélites, aunque algunos autores afirman mayor asociación con el VEB que los carcinomas sin estroma linfoide.

En cuanto a las vías oncogénicas, hay diferencias sustanciales que apoyan la separación de estas 3 entidades. Con respecto al carcinoma medular, su asociación a la inestabilidad de microsatélites es muy estrecha. Existiría una vía caracterizada por la alteración del sistema de reparación de errores durante la replicación del ADN, controlado por los genes mismatch repair (MMR), principalmente MLH1, MSH2, MSH6 y PMS219. Los tumores desarrollados por esta vía presentan cientos de mutaciones en secuencias altamente repetitivas denominadas microsatélites. En cuanto al carcinoma tipo linfoepitelioma, el VEB desempeñaría un papel esencial en la carcinogénesis. Tras la primoinfección, el virus permanece inactivo de modo latente y la inflamación del epitelio gástrico reclutaría linfocitos B infectados que llevarían el virus al epitelio. Una vez ahí induciría la inhibición de la apoptosis y de la proliferación celular, así como de translocaciones cromosómicas, que evitarían la respuesta inmunitaria15. El adenocarcinoma convencional está estrechamente relacionado con H. pylori17. Esta bacteria contactaría con la mucosa gástrica sana y provocaría una serie de cambios hasta establecer una infección. Actuaría mediante factores de virulencia y sus mecanismos patogénicos, generando alteraciones en el microambiente gástrico, que desencadenaría procesos mutagénicos y carcinogénesis17 mediante la bien conocida secuencia gastritis crónica-metaplasia-displasia y cáncer.

Estas 3 vías patogénicas radicalmente distintas implicadas en la génesis de estos tumores apoyan el hecho de considerarlas 3 entidades distintas. A pesar del denominador común que sería la presencia de estroma linfoide, existen diferencias morfológicas y patogénicas que permiten su separación. Además Chetty5 afirma que la infección por VEB y la inestabilidad de microsatélites son mutuamente excluyentes. Esto significaría una fuerte evidencia molecular que apoya la separación de los carcinomas medulares y los carcinomas tipo linfoepitelioma.

Una característica bastante llamativa común de estos carcinomas con estroma linfoide es el inmunofenotipo de las poblaciones linfoides. La población linfocitaria de estirpe T es más abundante que la de estirpe B, con una distribución característica. Huang et al.20 aportan una serie de cáncer gástrico de 1.959 pacientes, de los cuales 222 pacientes presentaban un tumor con estroma linfoide. En estos pacientes observaron que, al igual que Minamoto et al.4, los linfocitos T infiltraban acompañando al tumor, íntimamente relacionados con las células tumorales, mientras que la población B se disponía en agregados linfoides. Lu et al.15 afirman que la mayoría de los linfocitos intratumorales son de estirpe T, mientras que los linfocitos de estirpe B se disponen en agregados linfoides alejados del tumor («reacción tipo Crohn»).

Con respecto al pronóstico, existen en la literatura muchas aportaciones que confieren a este tipo de neoplasias un mejor pronóstico. Nakamura et al.21 demuestran que los pacientes con carcinoma con estroma linfoide tienen un pronóstico mejor, independiente de la presencia o no del VEB, lo que sugiere el papel tan relevante del infiltrado inflamatorio en términos de supervivencia. Huang et al.20, en su serie de 1.959 casos, aportan una supervivencia a 5 años del 44,5% en los tumores con estroma linfoide frente al 20,5% en los que no lo presentan. En una serie de casos se observó una supervivencia de 43 meses para el tipo linfoepitelioma frente a 18 meses del adenocarcinoma convencional2. Teniendo en cuenta estas aportaciones, podemos considerar que el infiltrado linfoide tiene un papel crucial en el pronóstico del cáncer gástrico.

El carcinoma medular es una neoplasia con una población tumoral distribuida en hojas sincitiales con linfocitos peritumorales y asociada a inestabilidad de microsatélites. El carcinoma gástrico tipo linfoepitelioma es una neoplasia con un patrón histológico característico (pequeños nidos de células neoplásicas con abundantes linfocitos intratumorales) y expresa de manera intensa y generalizada el VEB. El adenocarcinoma poco diferenciado con estroma linfoide es una neoplasia poco diferenciada, con abundante estroma linfoide sin expresión del VEB ni inestabilidad de microsatélites.

Conclusión

Consideramos que dentro de los carcinomas gástricos con estroma linfoide existen 3 entidades bien definidas y caracterizadas histológicamente e inmunohistoquímicamente con un mejor pronóstico. Estas son el carcinoma medular asociado a inestabilidad de microsatélites, el carcinoma tipo linfoepitelioma asociado al VEB y el adenocarcinoma gástrico poco diferenciado con estroma linfoide. Además, existen evidencias moleculares fuertes en la ruta de la carcinogénesis que apoya esta separación. El diagnóstico diferencial es relevante, en el cual el patólogo desempeña un papel fundamental en la identificación de las características histopatológicas asociada a los tumores con inestabilidad de microsatélites o con VEB. Estas identificación y separación abrirían nuevas expectativas para el desarrollo de nuevas dianas terapéuticas.

Responsabilidades éticasProtección de personas y animales

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos

Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos

Muy agradecidos al Dr. Carlos Gutiérrez González, por ser maestro de algunos de nosotros durante toda su vida. D.E.P.

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Autor para correspondencia. (Álvaro Gutiérrez-Domingo agutierrezdomingo@gmail.com)
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