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Rev Esp Patol 2017;50:174-8 - DOI: 10.1016/j.patol.2016.01.004
ARTÍCULO BREVE
Carcinoma gástrico de tipo linfoepitelioma: criterios diagnósticos
Gastric lymphoepithelioma-like carcinoma: Diagnostic criteria
Álvaro Gutiérrez-Domingoa,, , Adrián P. Rodríguez-Cauloa, Katherine M. Gallardo-Rodrígueza, José L. Villar-Rodrígueza,b
a Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla, España
b Facultad de Medicina, Universidad de Sevilla, Sevilla, España
Recibido 06 diciembre 2015, Aceptado 16 enero 2016
Resumen

El carcinoma gástrico tipo linfoepitelioma es una entidad poco frecuente y mal caracterizada. Históricamente no se ha considerado una entidad como tal y frecuentemente se ha utilizado como sinónimo del carcinoma medular y del carcinoma gástrico convencional con estroma linfoide. Diferenciar esta entidad tiene mucha relevancia tanto clínica como pronóstica. Se describe un caso de un hombre de 77 años con una lesión ulcerada en fundus. El examen histológico reveló unas estructuras neoplásicas glandulares acompañadas de un marcado estroma linfoide. Dicha lesión presentó intensa expresión del virus de Epstein-Barr, expresión de las proteínas reparadoras del ADN y una distribución característica de las poblaciones linfoides. El objetivo de este estudio es definir criterios útiles que permitan distinguir esta inusual lesión y estudiar el inmunofenotipo de las poblaciones linfoides.

Abstract

Gastric lymphoepithelioma-like carcinoma is a rare and poorly characterized condition which historically has not been considered a specific entity, usually being considered synonymous with medullary carcinoma and conventional gastric carcinoma with lymphoid stroma. However, the differentiation of this entity is of clinical and prognostic importance. We report a case of a 77 year old man who presented with a gastric ulcer in the fundus. Histological examination revealed the presence of neoplastic glandular structures with marked lymphoid stroma. The immunohistochemical staining showed strong expression for Epstein-Barr virus and DNA repair proteins with a distinctive lymphoid cell distribution. The aim of our study is to determine criteria useful in the recognition of this unusual condition and assess the inmunophenotype of the lymphoid population.

Palabras clave
Carcinoma gástrico, Linfocitos, Virus Epstein-Barr
Keywords
Gastric carcinoma, Lymphocytes, Epstein-Barr virus
Introducción

El cáncer gástrico es una de las enfermedades malignas más frecuentes en todo el mundo y es el causante de aproximadamente el 10% de los nuevos diagnósticos de cáncer. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), en el año 2012 fue la tercera causa de muerte por cáncer en el mundo, con unas 723.000 defunciones. Las áreas con mayor incidencia son: el este de Asia, regiones andinas de Sudamérica y el este de Europa. El carcinoma de tipo linfoepitelioma representa entre el 1,6 y el 3,1% de los casos1 y tiene un mejor pronóstico2,3.

El carcinoma gástrico de tipo linfoepitelioma es una neoplasia maligna poco frecuente y mal caracterizada. Históricamente no se ha considerado una entidad como tal y, en muchas ocasiones, se ha utilizado como sinónimo del carcinoma medular y del adenocarcinoma convencional con estroma linfoide, aunque estos tumores son distintos. La OMS no los considera entidades como tal. El carcinoma gástrico de tipo linfoepitelioma se presenta preferentemente en hombres, en región proximal, con menor capacidad invasiva y menor índice de metástasis ganglionares1,2,4. Todo ello confiere a esta neoplasia un pronóstico notablemente mejor. En cuanto a las características histopatológicas, faltan criterios diagnósticos que faciliten el diagnóstico de este tumor y su distinción del carcinoma medular y del adenocarcinoma convencional con estroma linfoide.

Además de la vía patogénica de la lesión mucosa inicial, de la progresión a gastritis atrófica con metaplasia y, finalmente, del cáncer, todo ello bajo la influencia del Helicobacter pylori, se ha relacionado con la patogenia del cáncer gástrico un agente infeccioso bien conocido que también está presente en otras neoplasias: el virus Epstein-Barr (VEB) que, además, daría lugar a tumores con estroma linfoide2,4,5. También, como otra vía patogénica, destaca la alteración de las proteínas reparadoras del ADN (inestabilidad de microsatélites). La indagación y caracterización de estas distintas vías patogénicas tiene una relevante importancia clínica en cuanto al pronóstico y a la posibilidad de nuevas dianas terapéuticas.

Caso clínico

Paciente varón de 77 años con antecedentes de hipertensión arterial y dislipidemia que consultó por epigastralgia y náuseas tras las comidas, de meses de evolución. El paciente refería ligera pérdida de peso. Se solicitó endoscopia oral en la que se apreció una lesión ulcerada gástrica en fundus con diagnóstico anatomopatológico de adenocarcinoma infiltrante (fig. 1). Posteriormente se le realizó una gastrectomía total con anastomosis esófago-yeyunal.

Figura 1.
(0.2MB).

Adenocarcinoma gástrico. A) Visión endoscópica sobre mucosa gástrica fúndica sobre la que se observa una neoformación, exofítica, sobreelevada, de gran tamaño, con zonas ulceradas. B) Visión ecoendoscópica en la que se aprecia una lesión hipoecogénica de 3cm, irregular, adherida, que o bien pertenece a la propia pared gástrica o al ligamento gastrohepático.

En el análisis macroscópico de la pieza se observó una zona ulcerada, mal delimitada, localizada en fundus, con ligero engrosamiento parietal. En los cortes seriados, dicha lesión infiltraba en profundidad, a expensas de un tejido blanquecino y firme, unos 2cm. El material obtenido tras el tallado fue fijado en formaldehído al 4% e incluido en parafina. Posteriormente se realizaron cortes para tinción con hematoxilina-eosina y para estudio inmunohistoquímico. Se realizó mediante el sistema automatizado CoverStainer (Dako) con los anticuerpos prediluidos CD3, CD4, CD8, CD20, Ki67, CK20 e hibridación in situ para el VEB (Ventana Benchmark Ultra automated inmunohistochemistry slide processing platform; Tucson, EE. UU.).

En las secciones teñidas con hematoxilina-eosina se identificó una neoformación constituida por estructuras glandulares acompañadas de un denso infiltrado linfoide de elementos pequeños y maduros. Dichas estructuras glandulares se organizaban en pequeños grupos tumorales con una distribución intratumoral de la población linfoide acompañante. Dicha lesión infiltraba de manera amplia la muscular propia del estómago, sin afectar a los ganglios linfáticos perigástricos.

El estudio inmunohistoquímico reveló marcada positividad para pancitoqueratina y antígeno de membrana epitelial en todas las células tumorales, mientras que se observó pérdida de expresión para citoqueratinas 20, 7 y 5/6. El índice de proliferación (Ki67) fue del 80% (fig. 2). Se determinó también el HER-2, que resultó negativo (0).

Figura 2.
(0.68MB).

Adenocarcinoma gástrico. A) Pequeños grupos de células tumorales con un gran infiltrado inflamatorio (HE, 40x). B) A mayor aumento se aprecian pequeñas estructuras glandulares acompañadas de un denso infiltrado linfoide de elementos pequeños y maduros (HE, 100x). C) Intensa inmunotinción para PANCK en todas las células epiteliales que componen la lesión, que resaltan de entre el denso infiltrado linfoide (PANCK, 100x). D) Intensa inmunotinción para Ki67 de al menos un 80% (Ki67, 40x).

Dada la sospecha de carcinoma tipo linfoepitelioma que señalaba la histología, se solicitó el VEB por hibridación in situ (EBER), que resultó muy positivo. Además, para descartar la posibilidad de que se tratara de un carcinoma medular, se solicitaron las proteínas reparadoras del ADN (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2), que resultaron todas positivas; es decir, no existía inestabilidad de microsatélites. En uno de los cortes fue posible identificar la expresión del VEB en el epitelio no tumoral gástrico.

Por último, se solicitó, con el fin de estudiar y caracterizar las poblaciones linfoides presentes en el tumor, CD3, CD4, CD8 y CD20. Con ello, se pudo constatar que esa población linfoide era una población polifenotípica con un claro predominio de linfocitos T CD3+ (con una proporción similar de linfocitos CD4 y CD8), pero con un significativo número de linfocitos B CD20+. Este estudio de la población linfoide ponía de manifiesto la distinta distribución de las poblaciones linfoides. Los linfocitos T tendían a acompañar el tumor y a infiltrarlo, mientras que los linfocitos B tendían a disponerse en agregados linfoides (fig. 3).

Figura 3.
(0.6MB).

Adenocarcinoma gástrico. A) Intensa inmunotinción para CD4 de la población linfoide que acompaña al tumor (CD4, 200x). B) Intensa inmunotinción para CD8 de la población linfoide que acompaña al tumor (CD8, 40x). C) Tinción positiva para linfocitos B. Destaca su disposición en agregado linfoides (CD20, 40x). D) Hibridación in situ para virus de Epstein-Barr eminentemente positivo en las células tumorales (EBER, 40x). E) Zona de transición entre el epitelio no tumoral y tumoral con inmunotinción positiva para EBER (EBER, 40x). F) Detección de virus de Epstein-Barr en el epitelio gástrico no tumoral (EBER, 100x).

Discusión

El término «linfoepitelioma» fue acuñado en 1921 por Regaud y Reverchon6 y Schminke7 para describir un tumor en nasofaringe con llamativo estroma plasmolinfocitario. Posteriormente, Burke et al.8 fueron los primeros en describir un «carcinoma linfoepitelioma» del estómago asociado al VEB.

El carcinoma gástrico de tipo linfoepitelioma es una entidad muy poco frecuente, que representa aproximadamente del 1,6 al 3,1% del total de las neoplasias malignas gástricas1. La edad promedio de presentación es de 58 años1, es de localización proximal y se da preferentemente en hombres2,4. La predominancia masculina hace pensar en una relación con el estilo de vida y el tipo de trabajo4.

Históricamente el carcinoma gástrico de tipo linfoepitelioma no se ha considerado una entidad como tal y en muchas ocasiones se ha utilizado como sinónimo del carcinoma gástrico medular; la mayoría de los tumores con estroma linfoides son así llamados5. Pocos autores lo consideran una entidad clínico-patológica distinta, quizás debido a su baja incidencia y a que, aún hoy, los criterios histopatológicos para su diagnóstico no son claros.

La mayoría de los casos publicados en la literatura defienden el uso de criterios morfológicos y moleculares para su diagnóstico. Chetty5 describe el carcinoma tipo linfoepitelioma como una neoplasia que se distribuye en pequeños grupos de células tumorales con una distribución intratumoral de la población linfoide, a diferencia del carcinoma medular, que presenta un patrón histológico sincitial con distribución periférica de la población linfoide acompañante5,9,10 y del carcinoma gástrico convencional con estroma linfoide, que presenta patrón histológico glandular con una distribución periférica de la población linfoide.

En cuanto al perfil inmunohistoquímico, lo más destacable en este tipo de tumores es la expresión del VEB. Chetty5 considera una asociación muy estrecha del carcinoma de tipo linfoepitelioma con el VEB y Cheng et al.2 aportan una serie de 10 casos en la que el 80% de los casos presentan VEB, y proponen clasificar este tumor como un subtipo especial de carcinoma gástrico. Otros autores han demostrado que en los carcinomas gástricos asociados al VEB las células infectadas (infección latente) expresan las proteínas EBNA-1 y EBER 1 y 2, y proponen incluirlo dentro del grupo de «latencia tipo 1»4. En este mismo grupo estarían el linfoma Burkitt y gran parte de los carcinomas nasofaríngeos.

Existen varias hipótesis sobre el papel oncogénico del VEB. Una de las más aceptadas sería la siguiente: tras la primoinfección, el virus permanece inactivo de modo latente y la inflamación del epitelio gástrico reclutaría linfocitos B infectados que llevarían el virus al epitelio. Una vez ahí induciría la inhibición de la apoptosis y de la proliferación celular, así como de translocaciones cromosómicas, que evitarían la respuesta inmune. Apoya esta hipótesis el hecho, comprobado en nuestro caso, de la presencia del VEB en el epitelio normal y en los linfocitos11.

A diferencia del carcinoma medular gástrico, este tipo tumoral no está asociado a la inestabilidad de microsatélites5. Existen, por tanto, 2 mecanismos patogénicos distintos y mutuamente excluyentes, que permiten la separación y diagnóstico diferencial entre el carcinoma medular gástrico y el carcinoma de tipo linfoepitelioma, aunque ambos se caractericen histológicamente por una población linfoide acompañante5.

Los tumores con estroma linfoide suelen presentar una distribución característica de las poblaciones linfocitarias, mayoritariamente de estirpe T. Esta última está íntimamente relacionada con las células tumorales, mientras que la población B se dispone en agregados linfoides (reacción de «tipo Crohn»)3,10. Huang et al.3 señalan que, a mayor número de linfocitos CD20, peor es la diferenciación del tumor, más avanzado es el estadio de Borrmann y mayor es el índice de metástasis ganglionares. No se han descrito diferencias significativas en la distribución de las poblaciones linfoides entre los distintos carcinomas con estroma linfocitario.

En cuanto al pronóstico, Cheng et al.2 destacan una supervivencia de 43 meses para el tipo linfoepitelioma frente a 18 meses del adenocarcinoma convencional. Huang et al.3 en su serie de 1.959 casos comunican una supervivencia a 5 años del 44,5% en los tumores con estroma linfoide frente al 20,5% en los que no lo presentan. Observan, además, que los tumores con estroma linfoide son de menor tamaño, invaden menos en profundidad y presentan menor índice de metástasis ganglionares.

En nuestro caso, tanto las características clínicas, morfológicas, inmunofenotípicas como moleculares son concordantes con lo revisado en la literatura. El carcinoma gástrico tipo linfoepitelioma es una neoplasia con un patrón histológico característico (pequeños nidos de células neoplásicas con abundantes linfocitos intratumorales) y expresa de manera intensa y generalizada el VEB5,6,11,12. Además, la expresión de las proteínas reparadoras del ADN (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2) demuestra que no hay inestabilidad de microsatélites.

Conclusión

Consideramos que el carcinoma gástrico de tipo linfoepitelioma es una entidad clínico-patológica con un patrón histológico característico, que está asociada al VEB. Es necesario distinguir las distintas entidades con estroma linfoide: el carcinoma medular se asocia a inestabilidad de microsatélites y el linfoepitelioma, al VEB. El diagnóstico diferencial de estas 2 neoplasias es relevante y abre expectativas para el desarrollo de nuevas dianas terapéuticas.

Responsabilidades éticasProtección de personas y animales

Los autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki.

Confidencialidad de los datos

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos

Agradecemos al Dr. Carlos Gutiérrez González su incondicional apoyo e inconmesurable esfuerzo y capacidad de trabajo.

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Autor para correspondencia. (Álvaro Gutiérrez-Domingo agutierrezdomingo@gmail.com)
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