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Rev Esp Patol 2017;50:82-8 - DOI: 10.1016/j.patol.2016.10.001
Original
Carcinogénesis experimental con 7,12-dimetilbenzantraceno (DMBA) y su inhibición con aceite de oliva virgen extra y dieta con aceitunas maduras (variedad Picual)
Experimental carcinogenesis with 7,12-dimethylbenz(a)anthrazene (DMBA) and its inhibition with extra virgin olive oil and a diet of mature olives (Picual variety)
Juan J. Soto-Castillo, Isicio Ortega-Medina,
Departamento de Citología e Histología Normal y Patológica, Facultad de Medicina, Universidad de Sevilla, Sevilla, España
Recibido 04 julio 2016, Aceptado 16 octubre 2016
Resumen

El DMBA es un carcinógeno químico que induce carcinomas a las pocas semanas de su aplicación. En 44 hámsteres machos distribuidos en 4 grupos —DMBA disuelto en aceite de parafina (DMBA-Ap), DMBA disuelto en aceite de oliva (DMBA-Ao), aceite de parafina y aceite de oliva— se aplicó diariamente, en las bolsas bucales, aceite de parafina o aceite de oliva virgen extra en las 2 primeras semanas, alternativamente, durante la aplicación bisemanal de DMBA al 0,5% disuelto en aceite de parafina o de oliva durante 5semanas, y diariamente, hasta la vigésima semana. Los animales de los grupos DMBA-Ao y aceite de oliva, recibieron una dieta adicional con aceitunas maduras variedad Picual. El efecto carcinógeno DMBA-Ap (35carcinomas) es el 100%, y el efecto inhibidor, 0. La combinación de aceite de oliva como disolvente del DMBA y la dieta ad líbitum con aceituna Picual tiene un efecto inhibidor del 80% —solo 3 carcinomas intraepiteliales y 4 carcinomas verrugosos—, y no se desarrollaron carcinomas invasores.

Abstract

DMBA is a carcinogen that induces carcinomas within a few weeks of application. Forty-four male hamsters were divided into four groups: DMBA dissolved in paraffin oil (DMBA-Po), DMBA dissolved in olive oil (DMBA-Oo), paraffin oil and olive oil. Their mouths were swabbed daily with paraffin oil or extra virgin olive oil alternatively for the first two weeks, during the biweekly application of DMBA at 0.5% diluted in paraffin oil or olive oil for five weeks and daily until the twentieth week. The animals in the DMBA-Oo and olive oil groups received an additional diet of mature Picual olives. The DMBA-Po carcinogen effect (35 carcinomas) is 100% and the inhibitory effect 0. The combination of olive oil as DMBA solvent and the ad libitum diet with Picual olive has an inhibitory effect of 80%, with only three intraepithelial carcinomas and four verrucous carcinomas occurring and no invasive carcinomas.

Palabras clave
Carcinogénesis, Aceite de oliva, Quimioprevención
Keywords
Carcinogenesis, Olive oil, Chemoprevention
Introducción

Uno de los primeros modelos de carcinogénesis experimental en animales fue realizado por Salley en 19541. Tras aplicar varios carcinógenos, entre ellos, el 9,10-dimetil-1,2 benzantraceno, o DMBA, sobre el epitelio oral del hámster sirio durante 3meses, pudo comprobar la existencia de carcinomas de células escamosas y metástasis linfáticas. Posteriormente, varios autores han estandarizado este modelo y lo han repetido con el objeto de alcanzar nuevos conocimientos sobre el DMBA y el proceso de carcinogénesis inducida experimentalmente2-6.

El 7,12-dimetilbenzantraceno (DMBA) es un hidrocarburo aromático policíclico capaz, por sí solo, de producir lesiones precancerosas y carcinomas a las pocas semanas de su administración tópica7. Además, se ha utilizado combinado con un promotor, el etanol8. Se libera tras la combustión del tabaco (especialmente de cigarrillos) o a partir de la grasa animal cuando se asa carne a la parrilla, encontrándose asimismo en carnes y pescados ahumados. Esta sustancia está, por tanto, firmemente implicada en la carcinogénesis del cáncer oral, bronquiopulmonar y del tubo digestivo9-11,16,27.

En este sentido, décadas más tarde Solt y sus colaboradores identificaron los distintos tipos de tumores que es capaz de producir dicho carcinógeno y perfeccionaron la técnica histoquímica de marcaje con γ-glutamil transpeptidasa (GGT-asa) para detectar las lesiones inducidas experimentalmente en sus estadios más incipientes14-16. Esta tinción fue desarrollada por Rutenburg et al.17 en 1968 con objeto de demostrar, tanto a nivel óptico como ultraestructural, la actividad enzimática GGT-asa en ratas.

La tinción GGT-asa tiñe el citoplasma de las células que han iniciado el proceso de carcinogénesis, es decir, que han adquirido alteraciones moleculares que las introducen en la fase de iniciación de la carcinogénesis. El patrón de tinción en forma de parejas de células o grupos minúsculos apoya la hipótesis de que dichos islotes celulares tienen un origen clonal; sin embargo, las modificaciones reveladas a nivel histoquímico no suponen obligatoriamente un cambio definitivo en el fenotipo celular, y por tanto son reversibles, tal y como demostraron Solt y Shklar14, al comprobar que la mayoría de poblaciones celulares GGT-asa positivas desaparecieron semanas después de cesar el tratamiento tópico con DMBA.

Con objeto de utilizar nuevas sustancias con efecto quimiopreventivo sobre el cáncer, algunos autores han obtenido resultados prometedores a nivel de experimentación animal con sustancias como el ácido salvinólicoB18, derivado de Salvia miltiorrhiza, utilizado en fluorescencia; los isotiocianatos19, derivados sintéticos de coles, calabaza, nabos y grelos; la infusión de hojas de Buddleja incana, árbol que crece en Perú y Bolivia, y el efecto quimiopreventivo de extractos de hojas Toona sinensis23 o del aceite de oliva21,22,24-27. En relación con este último, son bien conocidas sus propiedades protectoras cardiovasculares y antioxidantes, especialmente de los compuestos fenólicos. En este sentido, existen datos a favor de que el aceite de oliva podría actuar como quimiopreventivo o inhibidor de la carcinogénesis, e incluso sería capaz de modificar la naturaleza de lesiones pre-neoplásicas ya surgidas, confiriéndoles un comportamiento más benigno e indolente22,26.

Material y métodos

Cuarenta y cuatro hámsteres machos (Syriam Golden hamster), de 4-6 semanas de vida y de 60-80g de peso, se dividieron en 4 grupos (2 de intervención y 2 de control).

  • Grupo DMBA-Ap (7,12-dimetilbenz(a)antraceno de Sigma Chemical Co., DMBA al 0,5% disuelto en aceite de parafina). En 12 animales se pincelaron las bolsas bucales, diariamente con aceite de parafina en las 2 primeras semanas. A continuación se aplicó DMBA al 0,5% en aceite de parafina, los lunes y viernes, y aceite de parafina (Ap) los martes, miércoles y jueves, durante 5semanas. También se pincelaron diariamente con aceite de parafina hasta la vigésima semana. Estos animales se alimentaron con pienso estándar y agua ad líbitum.

  • Grupo DMBA-Ao (7,12-dimetilbenz(a)antraceno de Sigma Chemical Co., DMBA al 0,5% disuelto en aceite de oliva virgen extra). En 12 animales se aplicó diariamente en las bolsas bucales aceite de oliva en las 2primeras semanas. A continuación, aplicación de DMBA al 0,5% en aceite de oliva bisemanal y días alternos, durante 5semanas. Posteriormente, aplicación de aceite de oliva hasta la vigésima semana. Estos animales se alimentaron con pienso estándar y aceitunas maduras variedad Picual extraídas de la recolección anual del árbol, y agua ad líbitum.

Los 2 grupos control constaban de 10 animales cada uno:

  • En 10 hámsteres se pincelaron diariamente las bolsas bucales con aceite de parafina durante 20 semanas, pienso estándar y agua ad líbitum.

  • En 10 hámsteres se pincelaron diariamente las bolsas bucales con aceite de oliva virgen extra y dieta con pienso estándar, y aceitunas maduras (variedad Picual) de la recolección anual del árbol, y agua ad líbitum, durante 20 semanas.

Cinco animales de cada grupo fueron sacrificados a las 7 semanas de tratamiento para la determinación de la actividad GGT-asa en el montaje íntegro del epitelio bucal de las bolsas bucales, con solución preparada en el momento conteniendo como sustrato γ–L-glutamyl-4-methoxy-2-napthylamide (Vega Biotechnologies Inc.), Fast Blue BB Salt como reactivo diazoico y glicylglycine como aceptor del grupo gamma glutamyl, según la técnica de Rutenburg et al.17. Seguidamente se determinó el número de lesiones GGT-asa positivas y se midieron la superficie y el diámetro máximo de cada una de ellas mediante un analizador de imagen Kontron (Kontron Imaging System, Carl Zeiss). Además, se usaron cortes por congelación de riñón de hámster, con un grosor de 5μm, como control positivo para la técnica GGT-asa, ya que los túbulos renales presentan per se la actividad enzimática.

El resto de los animales de cada grupo fueron sacrificados a las 20 semanas, se realizó estudio histológico de los tumores y se determinó el número de tumores en las bolsas bucofaríngeas, esófago y estómago y el tipo neoplásico (figs. 1–3).

Figura 1.

Comparación macroscópica de 2 animales pertenecientes al grupo DMBA-Ap y DMBA-Ao. Las bolsas bucales, el esófago y el estómago presentan numerosos tumores visibles a simple vista en el animal tratado con DMBA al 0,5% disuelto en aceite de parafina. Las bolsas bucales, el esófago y el estómago muestran escasas lesiones de pequeño tamaño en el animal del grupo DMBA-Ao.

Figura 2.

Papilomas escamosos (HE, 150×) y carcinoma verrugoso (HE, 200 ×).

Figura 3.

Carcinoma de células escamosas invasivo (HE, 100 × y 400×).

Para calcular el efecto carcinógeno/inhibidor, el efecto carcinógeno en los animales del grupo DMBA-Ap se consideró 100% y el efecto inhibidor 0. El efecto inhibidor en el grupo DMBA-Ao se estableció por la diferencia porcentual sobre 100, considerándose efecto inhibidor el superior al 50%.

El trabajo experimental fue examinado y aprobado por el Comité Ético de Experimentación Animal de la Universidad de Sevilla (07-11-2005), cumplía los requisitos exigidos para la experimentación con animales y se ajustaba a las normativas vigentes en España y en la Unión Europea.

Resultados

En el grupo DMBA-Ap, el número total de lesiones inducidas por el carcinógeno DMBA a las 7 semanas de tratamiento es 219 lesiones GGT-asa, que corresponden a 4,69 lesiones/cm2, con un diámetro máximo de 10,5mm. En el grupo DMBA-Ao, el número total de lesiones inducidas es 206, 2,20 lesiones/cm2 y un diámetro máximo de 6,5mm. No se observaron lesiones GGT-asa en los grupos control. El efecto inhibidor en el grupo de animales tratados con DMBA al 0,5% disuelto en aceite de oliva virgen extra y suplemento dietético con aceitunas maduras variedad Picual fue del 53% (tabla 1).

Tabla 1.

Comparación de la actividad GGT-asa en el epitelio bucal en todos los grupos a las 7 semanas

Grupo  Área (cm2Número de lesiones GGT-asa  Número lesiones/cm2  Diámetro máximo (mm)  Efecto carcinógeno (%)  Efecto inhibidor (%) 
DMBA-Ap  46,7  219  4,69  10,5  100 
DMBA-Ao  93,7  206  2,20  6,5  46,886  53,114 
Ap   
Ao   

El tamaño de los tumores en el grupo DMBA-Ap osciló entre 0,2 y 5,25mm de diámetro, y en el grupo DMBA-Ao, un tamaño menor entre 0,1 y 4mm de diámetro (tabla 2).

Tabla 2.

Tamaño, número y tipo de los tumores en la carcinogénesis DMBA a las 20 semanas de tratamiento

Localización  DMBA-Ap  DMBA-Ao 
Papilomas escamosos
Epitelio bucal  1 (1mm)  11 (0,1-0,2); 0,14mm 
Esófago  9 (0,2-1,2); 0,6mm  19 (0,2-1); 0,34mm 
Estómago  14 (0,3-1,2); 0,7mm  21 (0,2-1); 0,5mm 
Carcinomas intraepiteliales
Epitelio bucal  20 (0,1-0,4); 0,2mm  2 (0,3 y 0,3); 0,3mm) 
Esófago  1 (0,3mm) 
Estómago  1 (0,6mm) 
Carcinomas verrugosos
Epitelio bucal  1 (1,7mm)  2 (1 y 7); 4mm 
Esófago  3 (0,8-1); 1,3mm 
Estómago  5 (0,8-2); 1,5mm  2 (1,2 y 1,8); 1,5mm 
Carcinomas invasivos
Epitelio bucal  1 (0,5mm) 
Esófago  2 (2 y 4); 3mm 
Estómago  2 (1,5 y 9); 5,25mm 

No se observaron tumores en los animales controles, tratados solamente con aceite de parafina o de oliva y alimentados con dieta supletoria con aceitunas maduras variedad Picual.

Como puede observarse en la tabla 3, el número total de tumores benignos tipo papiloma escamoso fue en el grupo DMBA-Ap de 24, mientras que en el grupo DMBA-Ao fue superior: 51 papilomas. En el grupo DMBA-Ap se desarrollaron 21 carcinomas intraepiteliales y solo 3 en el grupo BMBA-Ao; 9 carcinomas verrugosos en el grupo DMBA-Ap y menos de la mitad (4) en el grupo DMBA-Ao, y 5 carcinomas invasores en el grupo DMBA-Ap frente a ningún carcinoma invasor en el grupo DMBA-Ao.

Tabla 3.

Efecto carcinógeno DMBA-Ap/inhibición DMBA-Ao en relación con el número de carcinomas

  DMBA-Ap  DMBA-Ao 
Papilomas  24  51 
Carcinomas intraepiteliales
Efecto carcinógeno  21 (100%)  3 (14,28%) 
Efecto inhibidor  85,72% 
Carcinomas verrugosos
Efecto carcinógeno  9 (100%)  4 (44,44) 
Efecto inhibidor  55,56% 
Carcinomas invasores
Efecto carcinógeno  5 (100%)  0% 
Efecto inhibidor  100% 

El efecto carcinógeno en los animales del grupo DMBA-Ap (35 carcinomas) corresponde al 100%, mientras que en el grupo DMBA-Ao (7 carcinomas), al 20%. Convencionalmente, el efecto inhibidor en los animales del grupo DMBA-Ao es del 80%.

Discusión

El presente trabajo de investigación sobre carcinogénesis se basa en un modelo experimental de inducción de carcinomas de células escamosas a partir de la administración del DMBA al 0,5% disuelto en aceite mineral, aplicado sobre las bolsas bucales del hámster1. Pensamos, al igual que Nagini y Kowshik6, que el modelo de carcinogénesis DMBA en las bolsas bucales del hámster es un modelo de tumores animales característico, previo a la investigación sobre carcinogénesis oral y eficaz en la quimio-intervención. Además, es ventajoso en la inducción de tumores, facilita la investigación, el seguimiento y la reproductibilidad de las lesiones, y puede ser utilizado como test de agentes quimiopreventivos y quimioterápicos. También, en este trabajo, se ha estudiado el efecto inhibidor de la carcinogénesis DMBA mediante la combinación de aceite de oliva como disolvente del DMBA, el aceite de oliva virgen extra aplicado antes, durante y después del DMBA, y la dieta ad líbitum con aceitunas maduras variedad Picual, de la recolección del olivo.

Los carcinomas producidos en la carcinogénesis DMBA en el tubo digestivo superior fueron carcinomas de células escamosas, similares a los carcinomas de células escamosas de la mucosa oral en humanos. Estos resultados coinciden con los obtenidos en otros trabajos experimentales5,6,12.

En carcinogénesis oral, con la utilización de DMBA en hámsteres, algunos autores han descrito el desarrollo de lesiones precancerosas y, posteriormente, su progresión hacia carcinoma intraepitelial y carcinoma invasivo a medida que avanzaban las semanas de experimentación13. A las 8 semanas suelen aparecer lesiones precancerosas; a las 12 semanas evolucionan a carcinoma intraepitelial, y a las 18 semanas se desarrollan carcinomas invasores, fenómeno también presente en el ser humano, aunque lógicamente de desarrollo mucho más lento. Los resultados obtenidos en nuestro trabajo se ajustan al modelo de progresión neoplásica del cáncer oral descrito en la bibliografía; así lo confirma el hecho de que las lesiones GGT-asa positivas, lesiones inducidas DMBA, halladas a las 7 semanas desarrollan carcinomas intraepiteliales e invasivos a las 20 semanas.

El empleo de la técnica GGT-asa fue de gran utilidad para la detección de lesiones iniciadas en la carcinogénesis, aun cuando estos cambios no podían visualizarse a simple vista7. En el experimento de Solt y Shklar14 esta tinción identificó células mutadas apenas 3días después de la primera aplicación tópica de DMBA al 0,5% en aceite mineral. Tal y como demostraron dichos autores, la positividad a GGT-asa no debe hacerse sinónima al término de neoplasia maligna, sino la iniciación de la carcinogénesis con posibilidades de reversión. A esta conclusión se llegó cuando, tras 12semanas desde el cese de la administración del carcinógeno, muy pocas poblaciones celulares mutadas pudieron ser detectadas, en comparación con las múltiples presentes tras el tratamiento en las 3 primeras semanas14. Ante este fenómeno, se piensa que mientras el carcinógeno era administrado, las células acumulaban daños a nivel genético que las convertían en estirpes clonales con potencial maligno, pero en el momento en que cesaba el estímulo carcinogénico muchas de ellas dejaban de expresar la actividad enzimática GGT y, por tanto, revertían al fenotipo metabólico desarrollado.

Al igual que el campo de la carcinogénesis experimental, la investigación sobre la quimioprevención del cáncer no ha dejado de potenciarse en las últimas décadas18-20,23. Uno de los agentes propuestos para tal fin, aunque con escasos resultados aún, es la dieta con aceite de oliva virgen extra en el cáncer experimental de mama22,24-26 y de colon27. En el presente trabajo se ha utilizado la combinación del aceite de oliva como disovente, aceite de oliva virgen extra aplicado antes, durante y después de la aplicación DMBA y dieta ad líbitum con aceitunas maduras variedad Picual como agente quimiopreventivo sobre la carcinogénesis DMBA. Menéndez et al.22 han demostrado que los polifenoles del aceite de virgen extra inhiben la transformación maligna erbB-2 de las células epiteliales del cáncer de mama humano. Owen et al.26 expresan la importancia de los compuestos fenólicos aislados del aceite de oliva como antioxidantes y su potencial anticancerígeno.

En este sentido, la composición del aceite de oliva es un 99% de diferentes ácidos grasos, el más importante el ácido oleico, ácido graso monoinsaturado, con una riqueza del 60-80%, y otros ácidos grasos (palmítico, esteárico, palmitoleico, linoleico y linolénico). El 1% restante está formado por vitaminaE y antioxidantes naturales. Los antioxidantes más importantes son los compuestos fenólicos, presentes en el mesocarpio de la aceituna y en el aceite de oliva virgen extra, principales responsables de las propiedades antioxidantes y que no están presentes en ningún otro aceite vegetal. Por este motivo, la dieta añadida al pienso estándar que recibieron los hámsteres fue aceitunas maduras del árbol, de reciente recolección y no atrojadas.

Tras la obtención de los resultados podemos afirmar que la combinación de aceite de oliva como disolvente del DMBA, aceite de oliva virgen extra aplicado antes, durante y después del DMBA y la dieta ad líbitum con aceituna Picual ha demostrado capacidad para reducir la progresión carcinogénica de lesiones ya iniciadas y modificar el fenotipo maligno de algunas neoplasias, tornándolo menos agresivo. A las 7semanas, el estudio de las bolsas bucales con la técnica GGT-asa reveló una relación «número de lesiones/superficie estudiada» mayor del 200% para el grupo DMBA-Ap, concluyendo que la densidad de lesiones iniciadas en la carcinogénesis fue muy superior en el grupo que no recibió la combinación de aceite de oliva. Esta diferencia se debe fundamentalmente a la menor área estudiada en el grupo que recibió aceite de parafina (46,7 cm2), posiblemente por la retracción y la fibrosis, en comparación con el grupo DMBA-Ao (93,7 cm2), ya que el número total de lesiones identificadas fue prácticamente el mismo en los 2 grupos: 219 en DMBA-Ap frente a 206 en DMBA-Ao. El efecto inhibidor en los animales del grupo DMBA-Ao para la densidad de lesiones iniciadas en la carcinogénesis es relevante, superior al 50% (53%).

Es posible que en el grupo DMBA al 0,5% disuelto en aceite de oliva se haya generado algún tipo de reacción/absorción del carcinógeno por los grupos-COOH y los enlaces insaturados de los aceites vegetales con disminución de la concentración efectiva del carcinógeno. No obstante, como puede observarse en la tabla 1, el número total de lesiones inducidas en el grupo DMBA al 0,5% en aceite de oliva es de 206 lesiones, frente a 219 lesiones en el grupo DMBA al 0,5% disuelto en aceite mineral. Además, 2,20 lesiones inducidas/cm2 indican un efecto carcinógeno en este grupo del 47%, y no se puede olvidar el efecto antioxidante y potencial anticancerígeno del aceite de oliva virgen extra expresada por algunos autores22,26, especialmente de los compuestos fenólicos.

El estudio de las lesiones a las 20 semanas evidenció un total de 59 neoplasias en el grupo DMBA-Ap y 58 en el grupo DMBA-Ao, por lo que, de nuevo, la combinación de aceite de oliva como disolvente del DMBA, aceite de oliva virgen extra aplicado antes, durante y después del DMBA y la dieta ad líbitum con aceituna Picual no impidió el desarrollo de lesiones ni hizo desaparecer ninguna de las preexistentes. Donde se apreciaron claras diferencias fue en el tipo de las neoplasias según su grado de malignidad. El 88% de los tumores desarrollados en el grupo DMBA-Ao correspondieron a tumores benignos tipo papilomas escamosos, frente al 41% que se desarrollaron en el grupo DMBA-Ap; el resto fueron carcinomas. Además, en los hámsteres que no comieron aceitunas maduras y no se les aplicó aceite de oliva se desarrollaron 21 carcinomas intraepiteliales, 9 carcinomas verrugosos y 5 carcinomas invasivos, mientras que los animales a los que se aplicó la combinación de aceite de oliva como disolvente del DMBA, aceite de oliva virgen extra aplicado antes, durante y después del DMBA y la dieta ad líbitum con aceituna Picual desarrollaron solo 3 carcinomas intraepiteliales, 4 carcinomas verrugosos y ningún carcinoma escamoso invasivo.

Conclusiones

El efecto inhibidor en la carcinogénesis química experimental del aceite de oliva virgen extra, en animales con dieta rica en aceitunas maduras variedad Picual, es del 53% de lesiones iniciadas y del 80% de carcinomas, para el carcinoma intraepitelial (86%), carcinoma escamoso muy bien diferenciado tipo verrugoso (56%) y carcinoma escamoso invasor (100%).

Además, en los animales del grupo DMBA-Ao la mayoría de los tumores que se originan son benignos, del tipo papilomas escamosos.

Conclusión final

Se sugiere que el aceite de oliva virgen extra y la dieta con aceitunas maduras extraídas de la recolección del árbol modulan la carcinogénesis experimental DMBA, desarrollándose tumores muy bien diferenciados y poco agresivos.

Responsabilidades éticasProtección de personas y animales

Los autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki.

Confidencialidad de los datos

Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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Autor para correspondencia.
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