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Rev Esp Patol 2017;50:89-99 - DOI: 10.1016/j.patol.2016.12.004
REVISIÓN
Tumores del estroma gastrointestinal: breve actualización y consenso de la SEAP-SEOM sobre diagnóstico patológico y molecular
A brief up-date and consensus about the pathological and molecular diagnosis of gastrointestinal stromal tumours from the SEAP-SEOM
Ricardo González-Cámporaa,, , Rafael Ramos Asensiob, Ana Vallejo-Beníteza, David Marcilla-Plazac, Michele Biscuolac, Virginia Martínez-Marínd, César Serranoe, Nadia Hindif, José-Antonio López-Guerrerog, Javier Martin-Brotof
a Departamento de Anatomía Patológica, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla, España
b Departamento de Anatomía Patológica, Hospital Universitari Son Espases, Palma de Mallorca, Islas Baleares, España
c Departamento de Anatomía Patológica, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, España
d Oncología Médica, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España
e Sarcoma Translational Research Laboratory, Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona, España
f Instituto de Biomedicina de Sevilla, IBIS, Oncología Médica, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, España
g Laboratorio de Biología Molecular, Fundación Instituto Valenciano de Oncología, Valencia, España
Recibido 10 octubre 2016, Aceptado 13 diciembre 2016
Resumen

Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son las neoplasias mesenquimales más frecuentes del tubo digestivo con una incidencia de 1,1 casos/100.000 habitantes/año. Un grupo de expertos de la Sociedad Española de Anatomía Patológica y la Sociedad Española de Oncología se reunieron para realizar una breve actualización de los GIST y consensuar los aspectos relacionados con su diagnóstico patológico y molecular. Los GIST generalmente son lesiones solitarias, bien circunscritas, de dimensiones variables (< 10 mm-35cm), que pueden presentar crecimiento parietal intra o extraluminal o mixto (en reloj de arena). Histológicamente, son neoplasias no encapsuladas, con crecimiento expansivo y celularidad fusiforme (70%), epitelioide (20%) o mixta (10%). La actividad mitótica generalmente es moderada o baja y debe evaluarse exclusivamente en los territorios con mayor celularidad o con mayor número de mitosis. La gran mayoría de los GIST presentan mutaciones activadoras, mutuamente excluyentes, en los genes que codifican para los receptores tirosina quinasa de tipo iii KIT y PDGFRA; con mucha menor frecuencia también se han descrito mutaciones en otros genes, tales como BRAF, NF1, y genes del complejo SDH. El método de detección de mutaciones de KIT y PDGFRA más ampliamente utilizado es la amplificación mediante reacción en cadena de la polimerasa de los exones de interés y la secuenciación directa (método Sanger) de estos productos de amplificación. Los informes moleculares siempre deben especificar el tipo de análisis llevado a cabo y la región o mutaciones que se han evaluado, así como indicar la sensibilidad del método de detección empleado.

Abstract

Gastrointestinal stromal tumors (GISTs) are the most common mesenchymal neoplasms of the digestive tract, with an incidence of 1.1 cases/100,000 inhabitants/year. A group of experts from the Spanish Societies of Pathology and Oncology met to discuss a brief update on GISTs and agree on aspects relating to the pathological and molecular diagnosis of these tumors. GISTs are generally solitary, well-circumscribed lesions of variable size (<10 mm-35cm) that may present with intra- or extra-luminal parietal growth or a mixed-type (hourglass) growth pattern. Histologically, they are unencapsulated neoplasms displaying expansive growth and spindle-shaped (70%), epithelioid (20%) or mixed cellularity (10%). Mitotic activity is generally moderate or low and should be evaluated only in areas with high cellularity or higher mitotic frequency. The great majority of GISTs harbour mutually-exclusive activating mutations in genes coding for the type iii receptor tyrosine kinases KIT and PDGFRA; less commonly, GISTs have also been reported to display mutations elsewhere, including BRAF and NF1 and SDH-complex genes. The method most widely used to detect KIT and PDGFRA mutations is amplification of the exons involved by polymerase chain reaction followed by direct sequencing (Sanger method) of these amplification products. Molecular analyses should always specify the type of analysis performed, the region or mutations evaluated and the sensitivity of the detection method employed.

Palabras clave
Tumores del estroma gastrointestinal, GIST, Diagnóstico patológico, Diagnóstico molecular, Consenso
Keywords
Gastrointestinal stromal tumor, GIST, Pathologic diagnosis, Molecular diagnosis, Consensus
IntroducciónEvolución conceptual y estado actual

Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son las neoplasias mesenquimales más frecuentes del tubo digestivo1. Aunque inicialmente se consideraron como tumores de músculo liso (leiomioma, leiomioblastoma y leiomiosarcoma)2, los estudios ultraestructurales e inmunohistoquímicos pusieron en evidencia una gran heterogeneidad morfológica y la existencia de lesiones con fenotipo nulo. El término «tumor del estroma» fue introducido por Mazur y Clark (1983) para expresar esta variabilidad en los tumores del estómago y pronto se hizo extensivo a lesiones semejantes en otras localizaciones digestivas, denominándose a partir de entonces tumores del estroma gastrointestinal o GIST3.

El concepto actual de GIST comenzó a vislumbrarse de la mano de 2 grupos de investigadores independientes. Hirota et al. demostraron que la mayoría de los GIST presentaban mutaciones activadoras en el gen KIT y que tanto las células intersticiales de Cajal (CIC) de la pared del tubo digestivo como los GIST presentaban inmunotinción positiva a la proteína KIT (CD117)4. Por otro lado, Kindblom et al., mediante el uso combinado del microscopio electrónico y la inmunohistoquímica, concluyeron que los GIST presentaban diferenciación hacia las CIC y propusieron, aunque con escaso éxito, que el término más apropiado para designarlos era el de «tumor gastrointestinal de células marcapasos (GI-PACT)»5.

Una vez establecido que los GIST constituyen una entidad clinicopatológica bien definida, caracterizada por la expresión de CD117 y mutaciones en la mayoría de los casos en el gen KIT, se comenzaron a describir mutaciones en otros genes en el subgrupo de tumores sin mutaciones en KIT (KIT wild type [WT]). Heinrich et al. describieron mutaciones activadoras en el gen PDGFRA en el 35% de los tumores KIT WT)6, Agaram et al. en el gen BRAF en el 5% de pacientes con KIT/PDGFRA WT y también en el 2% de GIST con mutaciones en KIT/PDGFRA que habían adquirido resistencia al imatinib7, y McWhinney et al. en diversos genes del complejo enzimático SDH (SDHB, SDHC, SDHD)8. En las últimas décadas, se ha prestado especial atención al estudio molecular de los GIST KIT/PDGFRA WT y a los GIST múltiples y familiares.

Un hito importante en la redefinición de los GIST fue la integración del conocimiento molecular y el tratamiento con imatinib que realizó Heikki Joensuu. En 2001 comunicaron por vez primera vez un caso de GIST metastásico con una impresionante respuesta a imatinib, un fármaco aprobado para la leucemia mieloide crónica9. Este hallazgo clínico supuso un cambio de paradigma en el diagnóstico, definición de riesgo, evaluación radiológica y tratamiento de los GIST.

Un grupo de expertos de la Sociedad Española de Anatomía Patológica y la Sociedad Española de Oncología se reunieron en Sevilla para realizar una breve actualización de los GIST y consensuar los aspectos relacionados con su diagnóstico patológico y molecular.

Epidemiología y etiología

La incidencia en la población española de GIST clínicamente relevantes es de 1,1 casos/100.000 habitantes/año10 pero podría ser mucho mayor, dado que el 20-30% de la población mayor de 50 años podría tener focos microscópicos de GIST gástrico11. Aunque puede presentarse en niños y adolescentes, la mediana de edad al diagnóstico está en torno a los 60 años y no hay diferencias entre sexos.

La supervivencia global a 5 años de los tumores localizados tratados con cirugía, antes de la incorporación del tratamiento adyuvante, era de un 70%12. Antes de la administración de los inhibidores de tirosina quinasa (ITK), la mediana de supervivencia global en pacientes con enfermedad metastásica era aproximadamente 20 meses13. La introducción de los ITK ha modificado notablemente la historia natural de esta enfermedad, siendo en la actualidad la mediana de supervivencia global en pacientes con GIST metastásico mayor de 5 años14.

Presentación clínica y métodos diagnósticos

Los GIST se presentan habitualmente en la pared del tubo digestivo, más concretamente en estómago (50-60%), yeyuno e íleon (20-30%), duodeno (3-5%), recto-ano (2-4,4%), colon (1,2%), esófago (< 1%) y apéndice cecal (< 1%). En ocasiones, aparecen sin conexión alguna con la pared —los denominados GIST extragastrointestinales (EGIST)—, localizándose en omento, mesenterio y retroperitoneo. Más raramente, se han descrito casos en otras localizaciones, como páncreas, hígado, vesícula biliar, aparato genital femenino, próstata, mesoapéndice, pared abdominal y cavidad torácica (pericardio y pleura)1.

Aunque la sintomatología dependerá de su localización, la mayoría suele asociarse a síntomas inespecíficos, como plenitud posprandial y distensión abdominal; si están ulcerados, ocasionan con frecuencia sangrados activos, visibles u ocultos, con anemia asociada. Aquellos de gran tamaño pueden provocar dolor abdominal e incluso obstrucción intestinal (25-40%), si bien la perforación intestinal no es habitual10,13. Aunque infrecuentes, también se han descrito síndromes paraneoplásicos, como la hipoglucemia secundaria a la producción de IGF-II15. La multicentricidad y la afectación ganglionar regional son raras, siendo el hígado y el peritoneo los lugares casi exclusivos de diseminación metastásica.

Excepciones a estas características clínicas generales son:

  • Micro-GIST: lesiones <1cm, asintomáticas. El diagnóstico se hace de forma incidental durante un estudio radiológico o endoscópico o bien durante una intervención quirúrgica por otra causa16.

  • GIST tipo pediátrico: la mayoría se presentan en mujeres, durante la infancia o juventud. Se localizan en estómago, con frecuente multifocalidad, son KIT/PDGFRA WT y metastatizan en ganglios linfáticos (29%) e hígado (25%). Su curso clínico suele ser indolente y, a pesar de la diseminación, alcanzan largas supervivencias17.

  • GIST asociados a la triada de Carney: este cuadro no hereditario presenta las mismas características que los GIST de tipo pediátrico, pero debe añadirse al menos uno de los siguientes componentes: paraganglioma extraadrenal, condroma pulmonar, leiomioma de esófago o adenoma cortical adrenal17.

  • GIST asociados al síndrome Carney-Stratakis: es superponible en características clínicas y morfológicas a la tríada de Carney, sin el condroma pulmonar y el predominio de género, pero, a diferencia de ella, se trata de un trastorno familiar autosómico dominante con penetrancia incompleta17.

  • GIST asociados a neurofibromatosis tipo 1: se presentan en adultos (mediana de 46 años) y cursa con hiperplasia de CIC y múltiples y pequeños GIST en intestino delgado18.

  • GIST familiares: se han descrito familias portadoras de mutaciones hereditarias en línea germinal en KIT y menos frecuentemente en PDGFRA. La penetrancia es alta, presentándose en pacientes de mediana edad con uno o más GIST. La mayoría de estos tumores tiene un comportamiento indolente. Además de los GIST, los individuos con mutaciones en el exón 11 de KIT pueden desarrollar hiperpigmentación en la piel y mastocitosis18.

El diagnóstico clínico de GIST exige evaluar la localización y la extensión del tumor. La endoscopia y la ecoendoscopia son especialmente útiles en las localizaciones más proximales (esófago, estómago y duodeno) y distales (colon y recto). La técnica de imagen de elección es la tomografía computarizada (TC) bifásica con contraste. La resonancia magnética nuclear (RM) es útil en los tumores de localización pélvica (sobre todo en recto), en la definición anatómica de metástasis hepáticas y la extensión mesentérica y peritoneal19,20.

La tomografía por emisión de positrones (PET) no presenta ventajas respecto a TC o RMN pero es útil en la evaluación precoz de la respuesta a la neoadyuvancia19,20.

La técnica de elección para el diagnóstico histológico es la biopsia con aguja gruesa guiada por ecoendoscopia y, de no ser posible esta, la biopsia percutánea guiada por TC20,21. En determinadas circunstancias, la punción aspiración con aguja fina, guiada por TC o ecoendoscopia, tiene gran utilidad diagnóstica22.

En tumores pequeños, la biopsia prequirúrgica no es necesaria si la lesión es altamente sospechosa y la localización permite la exéresis sin riesgos. Sin embargo, la biopsia es necesaria en enfermedad diseminada o en tumores localmente avanzados donde se plantee una terapia neoadyuvante.

Diagnóstico histopatológicoMacroscopia y microscopia

Los GIST son lesiones solitarias, bien circunscritas, de dimensiones variables (< 10 mm-35cm), que se desarrollan en la pared del tubo digestivo con crecimiento intra, extraluminal o mixto —en reloj de arena. Al corte tienen consistencia firme, color blanco-grisáceo y pueden mostrar focos de hemorragia, cambio quístico o necrosis1,18,23-25. En la inspección externa debe ponerse especial atención en el estado de la integridad de la superficie tumoral y de los márgenes quirúrgicos. En raras ocasiones, se presentan lesiones múltiples que suelen circunscribirse al estómago (GIST pediátricos y micro-GIST) o al intestino delgado (GIST familiares y GIST asociados a neurofibromatosis).

Histológicamente, son neoplasias no encapsuladas, con crecimiento expansivo, que pueden mostrar celularidad fusiforme (70%), epitelioide (20%) o mixta (10%).

Los GIST fusocelulares (70%) están constituidos por células elongadas con escaso citoplasma y núcleo oval que se disponen formando fascículos cortos entrelazados o en remolinos. La cantidad de células, al igual que las características del estroma, varían notablemente de unos casos a otros. Algunos detalles histológicos son especialmente relevantes en determinadas localizaciones; así, las empalizadas nucleares y la vacuolización perinuclear citoplásmica se observan preferentemente en las lesiones gástricas, mientras que las fibras esquenoides y el patrón «tipo paraganglioma» son más propios de las intestinales1 (fig. 1A).

Figura 1.

A) GIST fusocelular. Las células fusiformes tienen escaso citoplasma eosinófilo y núcleo elongado con frecuentes extremos afilados. HE 200×. B) GIST epitelioide. Las células son poligonales con abundante citoplasma eosinófilo y núcleo redondo u oval. Algunas células contienen vacuolas citoplásmicas. HE 200×.

Los GIST epitelioides (20%) están compuestos por células poligonales o redondas con citoplasma eosinófilo o claro y tienden a disponerse en nidos o sábanas con escaso estroma interpuesto. Los núcleos son redondos u ovales pero, a veces, muestran pleomorfismo focal o multinucleación. Aproximadamente, un tercio de las lesiones gástricas son epitelioides. En otras localizaciones, las células epitelioides casi siempre se asocian a un curso clínico agresivo1,23 (fig. 1B).

Los GIST mixtos (10%) están formados por células fusiformes y epitelioides formando una transición abrupta o por células con morfología intermedia23.

En raras ocasiones, se descubren formas atípicas con marcado pleomorfismo y bizarrismo celular (2%), o formas indiferenciadas, con pérdida focal o total de los marcadores inmunohistoquímicos1.

La actividad mitótica generalmente es moderada o baja y debe evaluarse exclusivamente en los territorios con mayor celularidad o con mayor número de mitosis. Aunque tradicionalmente se expresa en número de mitosis por 50 campos de gran aumento (CGA), es aconsejable contabilizarlas en un área de 5mm2,1,26,27, que equivale a 25 CGA con ocular 20X y 21 CGA con un ocular de 22X.

Los tumores de pacientes sometidos a tratamiento con imatinib presentan marcada reducción del número de células, cambios estromales (esclerosis, fibrohialinosis, mixoide y seudocondroide) y/o necrosis. Las células son similares a las de la lesión primaria, aunque con menores dimensiones por su depleción citoplásmica. Las lesiones con resistencia secundaria al imatinib presentan progresión tumoral con cambio fenotípico (mixto o epitelioide), formación de seudopapilas y, más esporádicamente, diferenciación heteróloga de tipo rabdomiosarcoma. En los informes sobre la eficacia del tratamiento con imatinib se debe señalar el porcentaje de células tumorales viables25-28.

Existen algunas peculiaridades histológicas relacionadas con determinadas formas específicas de GIST. Los GIST asociados a neurofibromatosis tipo 1 presentan celularidad fusiforme, baja actividad mitótica, frecuentes fibras esquenoides y rara vez tienen un curso agresivo18,25. Los GIST de tipo pediátrico (formas esporádicas, síndrome de Carney-Stratakis y triada de Carney) tienen arquitectura multinodular, patrón de crecimiento plexiforme, celularidad epitelioide o mixta y, en ocasiones, presentan pleomorfismo nuclear o focos de necrosis; con relativa frecuencia, además, se identifica invasión linfovascular y metástasis en ganglios linfáticos regionales e hígado18,25. Los micro-GIST están constituidos exclusivamente por células fusiformes con muy baja actividad mitótica y variable grado de esclerosis y calcificación16.

Inmunohistoquímica

El CD117 (c-kit) es el marcador inmunohistoquímico más utilizado para el diagnóstico de GIST, siendo la inmunorreacción positiva en>95% de los casos. Por lo general, el patrón de tinción es citoplásmico (75%) y, más ocasionalmente, de tipo Golgi (dot-like) o de membrana (fig. 2A). Teniendo en cuenta su transcendencia diagnóstica, es crucial el seguimiento de ciertas pautas en la realización de la inmunotinción y su valoración, tales como la utilización de anticuerpos policlonales, evitar el desenmascaramiento antigénico y valorar la idoneidad de la tinción en controles internos (mastocitos). El CD117 es un marcador bastante sensible pero con relativa especificidad, ya que frecuentemente se expresa en otros tumores, especialmente melanomas1,29,30.

Figura 2.

A) CD117. La inmunorreacción se advierte particularmente en la membrana citoplásmica en la región paranuclear en forma de punto (patrón Golgi). IPX 200×. B) DOG1. La inmunotinción se observa preferentemente en la membrana y, en menor medida, en el citoplasma. IPX 200×.

El DOG1 (anoctamin 1 [ANO1]) es un anticuerpo con mayor sensibilidad que el CD117 pero también con relativa especificidad (se ha descrito positividad en diversos tipos de carcinomas y más ocasionalmente en algunos sarcomas). El patrón de tinción puede ser citoplásmico o de membrana (fig. 2B). En la actualidad, se considera el mejor marcador de GIST, ya que identifica el 36% de casos CD117-negativos31. La negatividad conjunta a DOG1 y CD117 es excepcional y se presenta en < 1% de los GIST32,33.

Además de estos marcadores, en el diagnóstico de los GIST se utilizan otros que son de ayuda para el establecimiento del diagnóstico diferencial. En este sentido, existe expresión de CD34 en el 70-90% de los casos, de actina de músculo liso en el 20-30%, de S-100 en el 8-10% y de desmina en el 5-10%1,29.

En los últimos años han aparecido nuevos marcadores inmunohistoquímicos de GIST (PKCθ, anhidrasa carbónica, nestina, PDGFRA, SDHB, receptor 1 del factor de crecimiento tipo insulina, etc.), aunque con escaso éxito, ya que la mayoría no aporta información adicional relevante34-38. Mención especial merece el SDHB, puesto que es capaz de identificar el subtipo de GIST pediátrico39. En la tabla 1 se recogen de modo comparativo las diferencias clinicopatológicas de los GIST SDH-negativos (GIST pediátricos) y SDH-positivos. La pérdida de inmunorreactividad al SDHB denota un mal funcionamiento del complejo SDH y, aunque con algunas excepciones (p. ej., GIST asociados a la triada de Carney), suele estar en relación con mutaciones en una de las 4 subunidades (SDHA, SDHB, SDHC y SDHD)39.

Tabla 1.

Hallazgos diferenciales entre GIST SDHB positivo y SDHB negativo

  SDH positivo tipo 1  SDH negativo tipo 2 
Localización  Todo el tubo digestivo  Estómago 
Mutaciones somáticas KIT/PDGFR  Sí (85-90%)  No 
Mutación germinal SDH  No  A veces (30-50%) 
Sexo  Mujeres=hombres  Mujeres más frecuentes 
Edad  Adulto mayor  Adulto joven, a veces niños 
Estratificación pronóstica  Sí  No 
Multifocalidad  Rara  Frecuente 
Multinodularidad  Rara  Frecuente 
Tipo celular predominante  Fusiforme (casos gástricos epitelioides PDGFR mutados)  Epitelioides 
Metástasis ganglios linfáticos  Raras o nunca  Comunes 
Comportamiento metástasis  Agresivo  Indolente 
Respuesta a imatinib  Habitual  Nunca 
Presentación sindrómicaa  Muy rara  Más común, aunque minoritaria 
a

Síndromes asociados: tipo 1: neurofibromatosis tipo 1 (mutaciones en NF1; KIT/PDGFRA WT), GIST familiares asociados a mutaciones germinales en KIT y PDGFR (menos frecuentes); tipo 2: tríada de Carney (metilación promotor SDHC), síndrome de Carney-Stratakis (mutaciones germinales SDHB, C, D).

Diagnóstico diferencial

En las tablas 2 y 3 se recogen las lesiones más importantes en el diagnóstico diferencial de los GIST y las tinciones inmunohistoquímicas utilizadas para su reconocimiento. Dada la especial apetencia del melanoma diseminado por el tubo digestivo, es importante tener en mente, especialmente cuando se manejan biopsias pequeñas, que muchos de estos tumores pueden ser CD117-positivos.

Tabla 2.

Diagnóstico diferencial de los tumores del estroma gastrointestinal

Tumores de musculo liso verdaderos 
Leiomiomas 
Intramural 
De muscularis mucosae 
Leiomiomas de tipo uterino (mujeres) 
Tumor glómico 
Leiomiosarcoma 
 
Tumores vaina neural y melanocíticos 
Schwannoma GI 
Melanoma metastásico 
Sarcoma de células claras/tumor neuroectodérmico GI 
 
Tumores fibroblásticos 
Desmoide 
Tumor miofibroblástico inflamatorio 
Pólipo fibroide inflamatorio 
Sarcoma indiferenciado 
Tabla 3.

Diagnóstico diferencial IHQ de los tumores GIST

Diagnóstico  KIT  Actina ML  Desmina  S-100  CD34  Queratina 
GIST  +++  + (40)  –  –  +++  – 
Leiomioma  –  +++  +++  –  –  – 
Leiomiosarcoma  –  +++  + a +++ (80)  –  + (10)  + (25) 
Schwannoma  –  –  –  +++  –  – 
Fibromatosis  –  ++  –  + (ocasional)  –  – 
Carcinoma  –  + a +++  –  –  –  + a +++ 
Melanoma  + (50)  –  –  +++  – 
 

Entre paréntesis se presenta el porcentaje aproximado de casos.

–: no células positivas;+: <25% de células positivas; ++: 25-50% células positivas; +++:>50% de células positivas.

Diagnóstico molecular

Los GIST se caracterizan por mutaciones activadoras excluyentes en los genes que codifican para los receptores tirosina quinasa de tipo iiiKIT y PDGFRA24.

Espectro de mutaciones en GIST

Las mutaciones (deleciones, mutaciones puntuales, duplicaciones, inserciones y mutaciones complejas) se encuentran en exones que codifican para los dominios funcionales de los receptores KIT y PDGFRA40. Aquellas que aparecen antes del tratamiento con imatinib se conocen como mutaciones primarias y afectan a los exones 9, 11, 13 y 17 de KIT y a los exones 12, 18 y, más raramente, 14 de PDGFRA. Cuando las mutaciones aparecen tras el tratamiento se denominan mutaciones secundarias y, en gran medida, son responsables de la resistencia a imatinib. Las mutaciones secundarias vienen generalmente acompañadas por una mutación primaria en el mismo gen y se concentran en los exones 13, 14 y 17 de KIT y 18 de PDGFRA40.

Mutaciones en KIT

Las mutaciones en el exón 11 (dominio yuxtamembrana) son las más comunes y suponen el 70-75% de todos los casos mutados18,41. La mayoría consiste en deleciones intersticiales que se localizan entre los codones 550 y 579, siendo los más afectados los codones 557 a 559. Las mutaciones puntuales se encuentran confinadas principalmente a los codones 557, 559, 560 y 576, o bien formando parte de mutaciones complejas asociadas con deleciones intersticiales o duplicaciones en tándem. Entre los codones 571 y 591 se pueden identificar duplicaciones en tándem que generalmente se asocian a GIST de localización gástrica de morfología epitelial o mixta40-42.

En el exón 9 (dominio extracelular) solo se encuentra la duplicación de los codones 502-503, que representan del 9 al 20% de las mutaciones de GIST y se asocian a tumores de intestino delgado y de mayor potencial maligno40,42.

En los exones 13 y 17 (dominios con actividad tirosina cinasa) solo se encuentran mutaciones puntuales con una frecuencia del 0,8 al 4,1% (exón 13) y < 1% (exón 17), respectivamente40-42.

Mutaciones en PDGFRA

La frecuencia de mutaciones en PDGFRA se sitúa entre el 5 y el 10%41,43, y se asocian a GIST de localización gástrica y morfología epitelioide18,41,43. Afectan al exón 12 (dominio yuxtamembrana) en un 0,7%, y al exón 18 (dominio tirosina quinasa) en un 6%. La mutación D842V es la más frecuente de las encontradas en PDGFRA (56%-75%); raramente se encuentran mutaciones en el exón 14 (0,1%)18,41,43.

GIST WT

El 12%-15% de los GIST en adultos y el 90% de los GIST pediátricos carecen de mutaciones de KIT y PDGFRA40. En estos tumores se ven implicadas otras vías de señalización intracelular como la controlada por BRAF, que se encuentra mutado en un 7%44.

Al menos un tercio de los GIST WT presentan deficiencias en los genes que codifican para las subunidades del complejo enzimático SDH45,46. Estos tumores representan un grupo único en el que el defecto del metabolismo energético constituye el mecanismo oncogénico clave. En el 50% de los casos la causa de la deficiencia consiste en mutaciones que afectan principalmente a la subunidad A (30%), mientras que el 20% restante se distribuye entre las subunidades B, C o D. Muchas de estas mutaciones, especialmente las de las subunidades B, C o D, están presentes también en línea germinal con las consiguientes implicaciones que esto tiene para el consejo genético8. En el otro 50% de los casos la deficiencia del complejo SDH puede asociarse a un silenciamiento epigenético (inactivación del promotor del gen SDHC)47. La pérdida de SDH origina la acumulación de succinato y la activación de proteínas inductoras de hipoxia.

GIST CD117 negativos

Aunque aproximadamente el 5% de los GIST no muestran inmunorreacción positiva al CD117, el 30-50% de los casos presentan mutaciones en KIT o PDGFRA18,48, lo que puede conllevar implicaciones terapéuticas importantes. La noción de que un GIST CD117 negativo puede ser además WT no está bien definida, especialmente teniendo en cuenta que el diagnóstico actual se hace por exclusión18,21.

Técnicas para analizar las mutaciones de KIT y PDGFRA

El método de detección de mutaciones de KIT y PDGFRA más ampliamente utilizado es la amplificación mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de los exones de interés y la secuenciación directa (método Sanger) de estos productos de amplificación. En la realización de esta técnica se han de tener en cuenta algunos aspectos que pueden comprometer los resultados del estudio genético. En primer lugar, debido al límite de detección de la técnica, la secuenciación directa solo se debería realizar en aquellas muestras que contengan al menos un 50% de células tumorales seleccionadas por el anatomopatólogo. En aquellos casos en los que no se alcance esta celularidad, se recomienda una macrodisección para enriquecer la muestra de partida con un mayor contenido tumoral. En segundo lugar, a partir de material fijado e incluido en parafina, en el que el ADN suele estar fragmentado, los cebadores que se van a emplear en las reacciones de PCR tiene que proporcionar unos tamaños adecuados para garantizar la sensibilidad del procedimiento (< 200 pares de bases) y deben estar situados en regiones intrónicas para cubrir la totalidad de la región codificante. Por último, la secuenciación debe confirmarse en los sentidos forward y reverse.

Dado el rápido avance de la tecnología en el campo del diagnóstico genético, se están introduciendo otros procedimientos que ofrecen mayor sensibilidad como, por ejemplo, la secuenciación de nueva generación. Existen en el mercado paneles diseñados específicamente para GIST (MASTR Multiplicom [Multiplicom N.V., Niel, Bélgica]) y paneles más amplios que contienen, entre otros, KIT y PDGFRA (p. ej., TruSight Tumor [Illumina, San Diego, California, EE. UU.]; Ion AmpliSeq™ Cancer Hotspot Panel [Thermo Fisher Scientific Inc., Waltham, Massachusetts, EE. UU.]).

En cualquiera de los casos, la técnica empleada debe estar conveniente validada y debe realizarse por personal específicamente entrenado para ello. De hecho, los informes moleculares siempre deben especificar el tipo de análisis llevado a cabo y la región o mutaciones que se han evaluado, así como indicar la sensibilidad del método de detección empleado.

Factores pronósticos y predictivos en GIST

Todos los GIST con diámetro superior a 2cm tienen riesgo de recaída, pero su comportamiento clínico es muy variable. Por ello, es frecuente en la práctica clínica diaria el uso de factores pronósticos y predictivos que ayudan a estimar el riesgo de recaída tras la cirugía y/o predecir el beneficio potencial del tratamiento adyuvante con imatinib.

Los 3 principales factores pronósticos en los GIST son el tamaño tumoral, el recuento mitótico y la localización tumoral. Varios estudios llevados a cabo en pacientes con GIST localizado sin tratamiento adyuvante con imatinib han demostrado de manera consistente que las localizaciones extragástricas y el incremento en el tamaño tumoral y en la actividad mitótica se asocian significativamente a una peor supervivencia libre de recaída23. La rotura del tumor en la cavidad abdominal, ya sea espontánea o por manipulación durante la cirugía, conlleva también un riesgo de recaída alto (80-100%)12, independientemente de la presencia de otros factores pronósticos. Estos 4 factores señalados configuran los 3 esquemas de estratificación del riesgo de recaída tras la exéresis quirúrgica de GIST localizados1,23,49, que se encuentran resumidos en la tabla 4. Los criterios de consenso de los National Institutes of Health (NIH)23 —los más antiguos— estratifican el riesgo sobre la base de 2 factores: el tamaño tumoral y el recuento mitótico. Los criterios de riesgo del Armed Forces Institute of Pathology (AFIP)1 incorporan la localización tumoral como factor pronóstico, mejorando la diferenciación de pacientes con riesgo moderado e intermedio. Finalmente, la revisión de los criterios de consenso de los NIH incorpora, además de la localización tumoral, la rotura tumoral49. La capacidad de predicción pronóstica de estos 3 sistemas es similar, con un área bajo la curva de 0,79, 0,82 y 0,78 para los criterios de consenso de los NIH, los criterios de riesgo del AFIP y los criterios del consenso revisados de los NIH, respectivamente49. Tanto las guías clínicas americanas (National Comprehensive Cancer Network)50 como las europeas (European Society for Medical Oncology)27 tienden a favorecer el uso de los criterios de riesgo del AFIP. En la casuística del Grupo Español de Investigación en Sarcomas (GEIS) se ha observado que los criterios de riesgo del AFIP son los que mejor diferencian entre GIST con riesgo bajo, moderado y alto de recaída51. Estas valoraciones de riesgo están validadas únicamente para GIST en adultos con mutación primaria en KIT, dado que otros genotipos se encuentran infrarrepresentados. Varios estudios han demostrado que la presencia de deleciones en el exón 11 de KIT confiere un mayor riesgo de recaída; concretamente, aquellos pacientes con deleciones en los codones 557 y/o 558 tienen un comportamiento particularmente agresivo, que conllevaría reclasificar los GIST gástricos de pronóstico intermedio en alto riesgo de recaída51-53. Estas series también coinciden en que los GIST con mutaciones primarias en el exón 18 de PDGFRA D842V se asocian a un pronóstico favorable.

Tabla 4.

Sistemas de estratificación del riesgo utilizados en el GIST

Grupo de riesgo  Características GISTLocalización tumoral  SLR a 10 años (%)b 
  Tamaño del tumor (cm)  Recuento de mitosis (50 CGA)     
Criterios de consenso de los NIH 
Muy bajo  < 2  < 5    98,3 
Bajo  2-5  < 5    88,2 
Intermedio  < 5  6-10    79,8 
  5-10  < 5     
Alto  > 10  Cualquiera>10    30,4 
  Cualquiera  > 5     
  > 5       
Criterios AFIPa 
Grupo 1  < 2,0  ≤ 5    95,0 
Grupo 2  2,1-5,0  ≤ 5    89,6 
Grupo 3a  5,1-10,0  ≤ 5    79,7 
Grupo 3b  > 10,0  ≤ 5    61,9 
Grupo 4  < 2,0  > 5    45,7 
Grupo 5  2,1-5,0  > 5    48,9 
Grupo 6a  5,1-10,0  > 5    25,1 
Grupo 6b  > 10,0  > 5    9,4 
Criterios de consenso revisados de los NIH 
Muy bajo  < 2  ≤ 5  Cualquiera gástrico  94,9 
Bajo  2,1-5,0  ≤ 5  Gástrico  89,7 
Intermedio  ≤ 5,0  6-10  Cualquiera no gástrico  86,9 
  5,1-10,0  ≤ 5     
Alto  > 10,0  Cualquiera  No gástrico  36,2 
  Cualquiera  > 10     
  > 5,0  > 5     
  ≤ 5,0  > 5     
  5,1-10,0  ≤ 5     
  Cualquiera  Cualquiera  Rotura tumoral   

AFIP: Armed Forces Institute of Pathology; CGA: campos de gran aumento; NIH; National Institutes of Health; SLR: supervivencia libre de recaída.

Tomado de Joensuu et al.12.

a

Los criterios AFIP están disponibles para las localizaciones gástrica, duodenal, ileal, yeyunal y rectal.

b

La SLR a 10 años está basada en los datos agrupados de 10 series de GIST.

La importancia de identificar a pacientes con riesgo alto de recaída, mediante los sistemas de estratificación de riesgo, también radica en la correcta selección de pacientes que pueden beneficiarse del tratamiento adyuvante con imatinib, ya que aproximadamente un 60% de los pacientes con GIST nunca recaen y se los considera curados únicamente con la cirugía12.

Orientación terapéuticaTratamiento quirúrgico

La cirugía es la piedra angular del tratamiento de la enfermedad localizada. La existencia de criterios de irresecabilidad y/o de inoperabilidad deberá debatirse en un comité multidisciplinar. Entre los criterios de irresecabilidad están la infiltración del tronco celíaco, de la arteria mesentérica superior o del confluente mesentérico-portal. La presencia de metástasis no contraindica la cirugía del tumor primario si esta conlleva beneficio clínico. En casos concretos se discutirá la conveniencia de un tratamiento neoadyuvante que posibilite la resección R0 o una cirugía con menor morbilidad (p. ej., recto, esófago o páncreas).

La cirugía laparoscópica estaría aceptada en casos de tamaño tumoral menor de 5cm. No se requiere una gastrectomía total si con la parcial se asegura un R0. No se requiere linfadenectomía electiva. Los datos esenciales que debe aportar el cirujano incluyen: la técnica quirúrgica, la presencia de diseminación hepática o en cavidad abdominal, la afectación de márgenes macroscópicos, el tamaño tumoral, si ha habido rotura tumoral en la cavidad abdominal y la presencia de multicentricidad. La reintervención quirúrgica en casos de R1 puede ser aceptable si la morbilidad asociada no es relevante.

Tratamiento sistémicoEnfermedad localizada

En GIST de alto riesgo el tratamiento estándar es la administración adyuvante durante 3 años de mesilato de imatinib 400mg/día (STI571, Gleevec [Novartis Pharmaceuticals Corporation, Basel, Suiza])54-56. En casos de riesgo intermedio o bajo, no se ha podido demostrar ventajas en supervivencia. Debe realizarse genotipificado al menos en los grupos de riesgo intermedio y alto, y siempre que se plantee neoadyuvancia. En casos de riesgo intermedio y localización gástrica, si existe mutación que involucra los codones 557 y/o 558, la expectativa de supervivencia libre de recaída es menor al 30%, por lo que en este contexto se debería plantear la administración de imatinib durante 3 años51,57. En casos de mutación D842V no se recomienda imatinib adyuvante y no hay consenso en los casos KIT/PDGFRa WT.

Enfermedad avanzada

Imatinib mesilato (STI571, Gleevec™, Novartis Pharmaceuticals) 400mg/día es el tratamiento de primera línea sistémico en enfermedad metastásica con una mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) de 22 meses58,59. En 2 estudios comparativos se demostró que, salvo en el contexto de exón 9 mutado, la dosis de 800mg/día no supone ventajas respecto a la de 400mg/día58,59; la opción de escalar a 800mg/día tras progresión a 400mg/día beneficia a un tercio de los pacientes. El genotipo con mayor SLP con imatinib es el mutado en exón 11 del gen KIT60.

Sunitinib malato (Sutent™, Pfizer Inc [Nueva York, Nueva York, EE. UU.]) a dosis de 50mg/día durante 4 semanas seguido de 2 semanas de descanso representa el estándar de tratamiento tras la progresión a imatinib. Así, en el estudio pivotal con este fármaco la mediana de SLP fue de 6,3 meses y los genotipos más sensibles fueron exón 9 mutado y KIT/PDGFRa WT61.

Regorafenib (Stirvarga [Bayer AG 51368 Leverkusen, Alemania]) es el fármaco estándar de 3.ª línea a dosis de 160mg/día durante 3 semanas seguido de una semana de descanso. La mediana de SLP en el estudio pivotal con regorafenib fue de 4,8 meses62. Al igual que se observó con sunitinib, la mayor parte del beneficio clínico fue debido a estabilizaciones.

Responsabilidades éticasProtección de personas y animales

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Financiación

La SEOM y la SEAP agradecen el apoyo financiero de este proyecto mediante becas sin restricción de Bayer y Pfizer.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que, en el momento de la redacción y revisión del texto, desconocían el nombre de los laboratorios que han apoyado económicamente este proyecto, por lo que este apoyo no ha influido en el contenido de este artículo.

Agradecimientos

Los autores agradecen a Fernando Rico-Villademoros (COCIENTE SL, Madrid, Spain) su ayuda editorial en la preparación de este manuscrito.

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Autor para correspondencia.
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