INTRODUCCIÓN
El sirolimus es un potente inmunosupresor que se ha mostrado altamente eficaz, tanto en terapias de inducción como de mantenimiento, en receptores de trasplante renal, para lo cual se aprobó inicialmente su uso en 1999. En los últimos años se ha empleado cada vez más en el trasplante de otros órganos sólidos, como el corazón, el pulmón y el hígado, así como en terapias de rescate y para reducir los efectos secundarios de los inhibidores de la calcineurina (ICN), al carecer de efectos neurotóxicos, nefrotóxicos o diabetógenos de estos últimos1,2. Sin embargo, se ha asociado con una infrecuente pero grave toxicidad pulmonar, y en la literatura médica se han descrito casos de neumonitis intersticial, bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa y proteinosis al veolar3-7.
Presentamos un caso de neumonitis intersticial asociado al uso de sirolimus en un paciente de 62 años de edad, trasplantado hepático, al mismo tiempo que revisamos todos los casos publicados de toxicidad pulmonar asociado a sirolimus en receptores de trasplante de órganos sólidos.
OBSERVACIÓN CLÍNICA
Varón, de 62 años de edad, sometido a trasplante hepático en septiembre de 2004 por cirrosis hepática enólica; recibió inicialmente inmunosupresión con ciclosporina, microemulsión y esteroides. En los primeros meses tras el trasplante se produjo una disfunción progresiva del injerto hepático con notable hiperbilirrubinemia y ascitis, por lo que se realizó en marzo de 2005 una biopsia hepática, cuyos resultados, junto con el estudio analítico, serológico y microbiológico, orientan hacia un probable origen tóxico por ciclosporina sin poder descartar el rechazo. Por tanto, se realizó un cambio en el tratamiento inmunosupresor, sustituyéndose ciclosporina por tacrolimus e introduciendo mofetil micofenolato.
Asimismo, y de forma concomitante, el paciente presentó un deterioro progresivo de la función renal asociado a la disfunción del injerto, por lo que se decidió suspender tacrolimus e introducir sirolimus, manteniendo el mofetil micofenolato. A partir de este momento se produjo una significativa mejoría clínica y bioquímica.
El uso del sirolimus se inició unos 7 meses después del trasplante en dosis de 3 mg/día con el objetivo de alcanzar valores plasmáticos de 4-12 ng/ml. Sin embargo, y pese a la reducción progresiva de la dosis a 1 mg cada 48 h, las dosis del fármaco se mantuvieron elevados (en torno a 20 ng/ml).
Tras 3 meses de la introducción del sirolimus el paciente refería un cuadro de fatiga, tos seca, escalofríos, febrícula y disnea de esfuerzo progresivo. La radiografia de tórax y la tomografía computarizada (TC) torácica inicial revelaron la presencia de un patrón infiltrativo intersticio-alveolar bilateral de predominio central. Ante la sospecha diagnóstica inicial de neumonía extrahospitalaria en un paciente inmunodeprimido, se inició antibioterapia empírica según el protocolo de nuestro hospital, además de cubrir citomegalovirus (CMV) y Pneumocystis carinii. La evolución clínica inmediata del paciente fue discretamente favorable, pero empeoró a la semana con la reaparición y la exacerbación de la clínica neumológica (disnea, tos intensa y descenso de la saturación de oxígeno basal), por lo que precisó oxigenoterapia. La gasometría arterial basal mostró hipoxia. Se realizó una broncoscopia con lavado broncoalveolar. El cultivo de broncoaspirado descartó la presencia de infección bacteriana, micobacterias, hongos, virus o parásitos, y el lavado bron coalveolar mostró un 64% de linfocitos, un 4% de eosinofilos y un 32% de macrófagos. La antigenemia y la proteína C reactiva (PCR) para CMV fueron negativas. Los marcadores de los virus de la hepatitis B y C, así como los autoanticuerpos ANA, AMA, ASMA y anti-KLM, fueron negativos.
El paciente tomaba como medicación concomitante pantoprazol, espironolactona, lactulosa y mofetil micofenolato, que no se había modificado en los meses previos.
Ante la falta de respuesta a la antibioterapia de amplio espectro y descartada razonablemente la infección, se sospechó una toxicidad pulmonar por sirolimus en forma de neumonitis intersticial, por lo que se retiró el fármaco, constatándose una rápida mejoría clínica y una progresiva resolución de los hallazgos radiológicos. En la TC de tórax de control a las 12 semanas del alta hospitalaria se puso de manifiesto una resolución completa de los hallazgos radiológicos previos. En la actualidad, el paciente permanece asintomático desde el punto de vista respiratorio.
DISCUSIÓN
Tras una revisión de la literatura médica desde 1999 a 2005, hemos encontrado un total de 66 casos publicados de toxicidad pulmonar asociada a sirolimus (incluido el que nos ocupa), 53 casos en trasplante de riñón, 4 en pulmón, 4 en hígado, 3 en corazón, uno en corazón-pulmón y uno en islotes de células pancreáticas3-19.
Aunque los factores de riesgo asociados a la toxicidad pulmonar no se han establecido claramente, se han implicado el sexo masculino, las dosis elevadas o la exposición tardía al fármaco. En la mayoría de los casos, el sirolimus se añadió tarde al régimen inmunosupresor inicial, generalmente en un intento por reducir los efectos nefrotóxicos de los ICN.
Actualmente, se discute si el proceso se debe a una toxicidad dependiente de la dosis o a una respuesta mediada inmune. Casi todos los casos publicados se relacionan con valores plasmáticos elevados (> 15 ng/ml) y con una clara mejoría con la suspensión del fármaco o reducción de la dosis para mantener valores inferiores a 10 ng/ml, lo cual apoyaría la teoría de la toxicidad dependiente de la dosis3. Nuestro paciente mantuvo siempre valaores por encima de 20 ng/ml pese a los ajustes progresivos de la dosis, reduciendo la administración a 1 mg cada 48 h. No se realizaron más reducciones de la dosis porque inicialmente el paciente se encontraba bien clínica y analíticamente, y se esperaba que tras cada reducción de dosis se produjera una paulatina disminución de los valores, que se reflejaría a los 4-5 días tras la modificación, hecho que efectivamente ocurrió, pero no con la suficiente rapidez e intensidad como para reducir los valores a rangos terapéuticos antes de la aparición de los efectos adversos. Asimismo, se temía un descenso brusco de los valores hasta un rango subterapéutico que pudiera propiciar la aparición de un rechazo, pese a seguir el paciente un tratamiento concomitante con mofetil micofenolato, puesto que llevaba relativamente poco tiempo trasplantado y había un antecedente de rechazo en el postrasplante inmediato, factores que elevarían el riesgo de rechazo en monoterapia con mofetil micofenolato20.
Por otro lado, los hallazgos en el lavado broncoalveolar de un infiltrado de predominio linfocitario, así como la descripción de algunos casos de toxicidad pulmonar asociados a bajas dosis de sirolimus, sugerirían una posible respuesta mediada inmune3,16.
La aparición de clínica pulmonar junto con signos radiológicos pulmonares durante el tratamiento con sirolimus, así como el fallo de la terapia estándar frente a las neumonías habituales adquiridas en la comunidad, la exclusión de infección u otras posibles enfermedades pulmonares y la resolución de los síntomas y signos radiológicos únicamente después de suspender el tratamiento con sirolimus, nos ha llevado a la conclusión en este caso al igual que en la mayoría de los casos publicados de que el sirolimus era el agente causal. También apoyaría esta relación causal en nuestro paciente la presencia de un predominio de infiltrado linfocitario en el lavado broncoalveolar, lo que puede indicar una posible hipersensibilidad inducida por fármacos, en este caso el sirolimus.
Todos los casos publicados se resolvieron tras la suspensión o la reducción de la dosis, a excepción de los 3 pacientes con trasplante cardíaco que fallecieron7,15,17. Las dosis altas de esteroides intravenosos también se han empleado para acelerar la resolución del cuadro7,16.
En conclusión, la toxicidad pulmonar inducida por sirolimus es una entidad infrecuente pero potencialmente grave, que debemos tener siempre presente ante todo paciente trasplantado con una afección respiratoria. La simple reducción de la dosis y, más frecuentemente, la suspensión del fármaco son las medidas determinantes para la resolución del cuadro y, en muchos casos, salvar la vida al paciente.
