Los antipsicóticos atípicos constituyen en la actualidad uno de los grupos farmacológicos más utilizados en el tratamiento de la esquizofrenia, y desplazan a los antipsicóticos clásicos debido a su mayor eficacia y, principalmente, a que presentan menor incidencia de efectos extrapiramidales y un menor efecto sobre la prolactina.
La olanzapina (una tienobenzodiacepina) y la clozapina (una dibenzodiacepina) son antipsicóticos atípicos de segunda generación. Se han comunicado casos de hepatotoxicidad en relación con el uso de una u otra molécula1–9. Aportamos el caso de un paciente diagnosticado de hepatitis crónica por VHC y esquizofrenia paranoide, que desarrolló lesión hepatocelular aguda, primero tras la administración de clozapina y posteriormente tras la toma de olanzapina.
Caso clínicoVarón de 35 años diagnosticado en 1996 de hepatitis C crónica, sin respuesta al tratamiento con interferón y ribavirina. Posteriormente, se lo diagnosticó de esquizofrenia paranoide, que se trató con clozapina en dosis de 25mg/día (agosto de 2007). A los 2 meses de iniciar el tratamiento con clozapina desarrolló una hepatitis aguda asintomática (tabla 1), que se fue resolviendo paulatinamente tras la suspensión del fármaco hasta alcanzar valores basales de aminotransferasas al mes y medio de la retirada. A los pocos días de estos últimos resultados, el paciente tuvo otro brote psicótico y se lo trató con otro antipsicótico atípico, olanzapina, en dosis de 2,5mg/día (diciembre de 2007), y aproximadamente al mes se apreció de nuevo un aumento asintomático de niveles de aminotransferasas (tabla 1), que obligó nuevamente a la suspensión del fármaco (enero de 2008). No hubo eosinofilia. A las 4 semanas, se empezó a apreciar mejoría analítica (tabla 1), por lo que se retornó a las cifras previas a la administración del antipsicótico a los 4 meses.
| Clozapina | Olanzapina | ||||||
| Abr-07 | Oct-07 | Nov-07 | Dic-07 | Ene-08 | Feb-08 | May-08 | |
| GOT (8–30U/l) | 78 | 418 | 542 | 139 | 500 | 411 | 52 |
| GPT (10–40−U/l) | 188 | 655 | 723 | 266 | 714 | 446 | 92 |
| GGT (2–30U/l) | 134 | 648 | 586 | 340 | 290 | 410 | 269 |
GGT: Gamma Glutamiltranspeptidasa; GOT: Aspartato Aminotranferasa; GPT: Alanino Aminotransferasa.
Esta reacción adversa se ha comunicado al Sistema Español de Farmacovigilancia mediante el Sistema de “Tarjeta Amarilla”.
El aumento asintomático y transitorio de las enzimas hepáticas debido a los antipsicóticos atípicos es relativamente frecuente. De acuerdo con la ficha técnica, la estrategia que se debe adoptar es la de reducir la dosis del fármaco en la medida de lo posible e incluso suspenderlo, principalmente si aparecen síntomas como dolor abdominal, mialgias, fatiga o eosinofilia.
La relación causal entre antipsicóticos atípicos y hepatotoxicidad es bien conocida1,4,5. Existen distintos estudios comparativos entre olanzapina y clozapina con otros fármacos antipsicóticos e incluso frente a placebo, en los que se pone de manifiesto la reacción medicamentosa adversa que exponemos6,7. La expresión clínica es variable, y comprende desde elevaciones transitorias de aminotransferasas hasta hepatitis ictérica que se ha notificado para olanzapina1, e incluso fallo hepático fulminante y muerte con clozapina8,9.
El presente caso supone el primero en la literatura médica de hepatotoxicidad cruzada a clozapina y olanzapina; si aplicamos la escala CIOMS (Council For International Organizations Of Medical Sciences) obtenemos una puntuación de 7 puntos (diagnóstico probable). El período de latencia de la hepatotoxicidad por clozapina varía de unos casos a otros, entre una y 13 semanas. En nuestro paciente fue de 8 semanas. En cuanto a la olanzapina, el período de latencia de la reacción en el presente caso comenzó al mes de iniciar el tratamiento, probablemente porque se había expuesto previamente al paciente a clozapina. Se han descrito casos de desarrollo de hepatotoxicidad tras administración de olanzapina desde pocos días después del inicio de tratamiento hasta 3 años después de su introducción. El tiempo hasta la resolución es más uniforme; en la mayor parte de los casos, incluido el caso aquí descrito, es de entre 2 y 4 semanas2–4,7,8.
Existen evidencias en la literatura médica de reexposición positiva a estos fármacos. Así, se describe un caso de un paciente que desarrolló hepatotoxicidad por olanzapina y que 25 días tras una segunda exposición, un año después del primer episodio, presentó un aumento de aminotransferasas que retornaron a sus valores iniciales a las 3 semanas de la suspensión1. En este caso, al igual que ocurrió en el caso aquí presentado, el período de latencia tras la reexposición fue más corto que el del episodio inicial, aunque sin evidencia de alergia farmacológica o respuesta inmunitaria.
El mecanismo por el que se produce hepatotoxicidad debido a estos antipsicóticos es desconocido. Olanzapina y clozapina se usan en dosis muy variables, por lo que parece que el mecanismo de hepatotoxicidad no es dependiente de la dosis. Algunos autores se inclinan a afirmar que el aumento de enzimas hepáticas no es más que un fenómeno adaptativo al fármaco4 y otros lo relacionan con la actividad del citocromo p-4508. En todo caso, parece tratarse de un fenómeno de idiosincrasia metabólica.
En conclusión, será especialmente importante monitorizar la función hepática en pacientes con hepatopatía de base que requieran tratamiento con estos fármacos, y suspender inmediatamente la medicación ante la sospecha de toxicidad hepática. Y sobre la base de lo descrito en éste y en otros casos clínicos, cuando se haya tenido un episodio de hepatotoxicidad debido a fármacos antipsicóticos atípicos debe evitarse la reexposición con fármacos del mismo grupo por el riesgo de reacción cruzada.
