La nefritis lúpica es una complicación frecuente en los pacientes con lupus eritematoso sistémico. La ciclofosfamida en el tratamiento de inducción tiene un buen perfil de eficacia, pero mayor toxicidad.
ObjetivoLlevar a cabo una revisión sistemática y un metaanálisis, actualizando la literatura que compare la eficacia y la seguridad de la ciclofosfamida a altas y bajas dosis.
Materiales y métodosMetodología PRISMA-P, registro en PROSPERO: número CRD42023485477. Se incluyeron solamente ensayos clínicos aleatorizados desde el año 2010 hasta octubre de 2023, en pacientes mayores de 16años con nefritis lúpica clasesIII, IV, V o V+III, V+IV. Se midieron la respuesta completa, la respuesta parcial, las recaídas, las infecciones, la leucopenia y la amenorrea; se estimó el RR para un IC95% a partir del método de Mantel-Haenszel y la heterogeneidad por I2 y prueba Q.
ResultadosSe encontraron 415 artículos, incluyéndose únicamente tres con 406 pacientes: 217 para el grupo de altas dosis y 189 para bajas dosis. No hubo diferencias estadísticamente significativas con respecto a la respuesta completa (RR=0,77; IC95%: 0,60-1,01; p=0,06), parcial (RR=0,88; IC95%: 0,67-1,16; p=0,35), las recaídas (RR=2,16; IC95%: 0,18-24,7; p=0,52) y las infecciones (RR=0,68; IC95%: 0,45-1,04; p=0,08), mientras que la leucopenia y la amenorrea fueron significativamente más infrecuentes en el grupo de bajas dosis (RR=0,41; IC95%: 0,22-0,77; p=0,01, y RR=0,40; IC95%: 0,25-0,64; p=0,002).
ConclusionesEl uso de ciclofosfamida a bajas dosis es tan efectivo como el esquema de altas dosis, con menor probabilidad de leucopenia y amenorrea.
Lupus nephritis is a common complication in patients with systemic lupus erythematosus. Cyclophosphamide in induction treatment has a good efficacy profile, but greater toxicity.
ObjectiveTo perform a systematic review and meta-analysis, updating the literature that compares the efficacy and safety of cyclophosphamide at high and low doses.
Materials and methodsPRISMA-P methodology, PROSPERO register number CRD42023485477, only randomized clinical trials were included from 2010 to October 2023, in patients over 16years of age with lupus nephritis classIII, IV, V, or V+III, V+IV. Complete response, partial response, relapses, infections, leukopenia, and amenorrhoea were measured; the RR was estimated for a 95%CI, based on the Mantel-Haenszel method, and heterogeneity by I2 and Q test.
Results415 articles were found, only three were included with 406 patients, 217 for the high dose group and 189 low doses. There were no statistically significant differences with respect to complete response (RR=.77; 95%CI: .60-1.01; P=.06), partial response (RR=.88; 95%CI: .67-1.16; p=.35), relapses (RR=2.16; 95%CI: .18-24.7; P=.52) and infections (RR=.68; 95%CI .45-1.04; P=.08), while leukopenia and amenorrhoea were significantly uncommon in the low dose group (RR=.41; 95%CI: .22-.77; p=.01, and RR=.40; 95%CI: .25-.64; P=.002).
ConclusionsThe use of low-dose cyclophosphamide is as effective as the high-dose regimen and the probability of leukopenia and amenorrhoea is lower.
La nefritis lúpica es un tipo de glomerulonefritis que afecta a alrededor del 50% de los pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES), y se define como la evidencia de proteinuria (>2+ de proteínas en tira reactiva a cualquier nivel de gravedad específica, >1+ de gravedad leve, ratio proteinuria/creatininuria [RPC] >500mg/g) o sedimento anormal (acantocitos >5% y cilindros celulares de glóbulos rojos y blancos en el uroanálisis)1. El estudio histopatológico es necesario para su caracterización, de acuerdo con la clasificación de la Sociedad Internacional de Nefrología/Sociedad de Patología Renal (ISN/RPS 2003), la cual categoriza la nefritis lúpica en seis clases: mesangial mínima, mesangial proliferativa, proliferativa focal, proliferativa difusa, membrano-proliferativa y esclerosante; en el año 2018 se modificaron algunos aspectos relacionados con la inclusión de necrosis fibrinoide como parámetro de actividad y se eliminó de la subclasificación global y segmentaria de la nefritis proliferativa difusa2.
Existe una alta toxicidad relacionada con la ciclofosfamida (CYC) en el tratamiento de inducción derivado de la dosis acumulada y su asociación con toxicidad vesical en el contexto de cistitis hemorrágica e insuficiencia ovárica. La alternativa es el micofenolato; sin embargo, se encuentran resultados divergentes, y se ha descrito que no es superior a la ciclofosfamida en términos de eficacia medida por estabilización o mejoría de la creatinina sérica y descenso de la ratio proteinuria/creatininuria3, pero en otros estudios ha mostrado ser más efectivo que la ciclofosfamida en alcanzar remisión a 6, 12 y 24meses4. En otros no ha mostrado diferencias significativas en respuestas clínicas a los 6meses5,6, lo que podría ser el resultado de estudios heterogéneos, por lo cual no se puede hacer una recomendación con alto nivel de evidencia.
Por lo anterior, la recomendación como manejo inicial es la ciclofosfamida; sin embargo, la evaluación riesgo-beneficio con base en la dosis ha generado tal incertidumbre que ha llevado a la realización de una revisión sistemática y un metaanálisis referente al tratamiento de nefritis lúpica en el año 2016. Estos evidenciaron, en efecto, que la ciclofosfamida tuvo un adecuado perfil de eficacia con respecto a la progresión a enfermedad renal terminal frente a las dosis estándar de esteroides (CYC; OR=0,49; IC95%: 0,25-0,92) o CYC +azatioprina (AZA; OR=0,18; IC95%: 0,05-0,57), esteroides (OR=3,59; IC95%: 1,30-9,86)7.
En otra revisión sistemática se exploró la eficacia y la toxicidad de los diferentes regímenes de tratamiento de inducción, y se halló que las bajas dosis de ciclofosfamida tuvieron una menor tasa de recaídas en comparación con las altas dosis del mismo tratamiento (RR=0,465; IC95%: 0,261-0,830; p=0,010), que se asoció con más bajo riesgo de infección (RR=0,688; IC95%: 0,523-0,905; p=0,008)8.
Tian et al.9 llevaron a cabo una revisión sistemática y un metaanálisis para evaluar las diferencias en eficacia y en seguridad de las bajas dosis de ciclofosfamida en comparación con las dosis altas en el manejo de nefritis lúpica, en 7 ensayos clínicos que incluyeron 665 pacientes, y no hallaron diferencias en cuanto a eficacia, pero sí un efecto favorable del régimen de bajas dosis frente al riesgo de infección (RR=0,74; IC95%: 0,56-0,98; p=0,03).
Las revisiones sistemáticas previas incluyeron estudios hasta el año 2017, sin restricción de edad. Posteriormente a ello, hubo una publicación en el año 2018 en la cual Mehra et al.10 informan que la respuesta favorece el esquema de altas dosis frente al manejo con bajas dosis de ciclofosfamida, lo que invita a hacer una nueva revisión de la literatura para actualizar la evidencia, incluyendo estudios desde el año 2010 hasta el 2023.
En consecuencia, dado el bajo número de ensayos clínicos que exploren específicamente el efecto de esta diferencia de dosis, se decide hacer esta revisión, con el objetivo de actualizar la evidencia disponible con respecto a la eficacia y la seguridad del régimen de bajas dosis de ciclofosfamida versus el régimen de altas dosis en el tratamiento de inducción de pacientes con nefritis lúpica. Este estudio solo incluye una parte de la evidencia disponible, puesto que no incluye los estudios que están por fuera de las fechas establecidas. Por tanto, no se puede hacer una estimación del efecto comparador con estudios relevantes previamente publicados y, en consecuencia, los datos analizados no necesariamente reflejan la evidencia completa en el cuerpo de la literatura.
Materiales y métodosProtocolo y registroEsta revisión sistemática se llevó a cabo a partir de la metodología PRISMA-P (Prefered Reporting Items for Systematic Review and Meta Analisis Protocol)2015 Checklist11 y fue registrada en la plataforma PROSPERO con el número CRD42023485477.
Estrategia de búsquedaLa búsqueda de los artículos fue realizada por un investigador (PQ) en los registros de las bases de datos de MEDLINE y Cochrane (Central Register of Controlled Trials), SCIELO, desde el año 2010 hasta octubre de 2023. Se seleccionaron solo ensayos clínicos aleatorizados publicados en inglés y en español; se incluyó literatura gris. Para la estrategia de búsqueda se utilizó la siguiente formula por términos MeSH como palabras clave: ((((lupus nephritis) AND (cyclophosphamide)) AND (treatment outcome). Posteriormente, se elaboró una lista con los autores, el año de publicación y los títulos/abstracts, que fueron revisados de manera independiente por dos autores (PQ, PP) para su aprobación de acuerdo con los criterios de elegibilidad. En caso de desacuerdo, fue evaluado por un tercer autor (AA).
Criterios de elegibilidadSe incluyeron ensayos clínicos aleatorizados que involucraron pacientes mayores de 16años con diagnóstico de nefritis lúpica clasesIII, IV, V o V +III, V+IV, probada por biopsia renal, en los cuales se compararon los dos regímenes de tratamiento de inducción con ciclofosfamida: esquema a bajas dosis y esquema a altas dosis según la definición adjudicada para cada estudio. Se incluyeron a su vez aquellos estudios con un periodo de seguimiento de por lo menos 6meses posteriores a la terapia de inducción, para evaluar recaídas y eventos adversos relacionados con el medicamento. Excluimos aquellos estudios que incluyeron pacientes con nefritis lúpica clasesI, II y VI, dado que no requieren el tratamiento inmunosupresor en estudio. Dada la alta variabilidad existente entre la definición de esquemas de altas y bajas dosis como consecuencia de una definición no estandarizada en los estudios, se consideró adoptar la definición adjudicada para cada uno de forma individual. En las limitaciones del estudio se declara esta dificultad. Se toma como referencia un valor objetivo de baja dosis establecido en el esquema Euro lupus de 3g de dosis acumulada en 3meses.
DesenlacesDesenlace primarioEficacia medida por proporción de pacientes que alcanzan respuesta completa (RC), definida de acuerdo con los criterios vigentes al momento de la elaboración del ensayo clínico. Se estimó el riesgo relativo (RR) y el IC95%, respectivamente.
Desenlaces secundariosProporción de pacientes que alcanzan respuesta parcial (RP), definida como la reducción de al menos el 50% de la proteinuria en 6meses de seguimiento; proporción de eventos adversos relacionados con el medicamento: infecciones, leucopenia, recaídas durante el periodo de seguimiento y amenorrea.
Evaluación de la calidadDos investigadores (AA, JM) hicieron la evaluación de sesgos mediante la herramienta Cochrane para riesgo de sesgos, teniendo en cuenta los cinco dominios: sesgos en el proceso de aleatorización, secuencia de aleatorización, datos incompletos, medición de los resultados y selección de los resultados reportados; se clasificaron en «alto riesgo», «alguna preocupación» y «bajo riesgo», de manera independiente por cada uno de los revisores, a través del RoB2 Assesment Form12,13.
Extracción y síntesis de datosDe los estudios seleccionados se extrajo la información correspondiente al año, el autor, la media de la edad, los grupos de tratamiento (esquema de bajas y altas dosis), la proporción de pacientes que alcanzaron la respuesta completa, la respuesta parcial, las recaídas y los eventos adversos relacionados con infecciones, leucopenia y amenorrea. Se estimaron los riesgos relativos (RR) para IC95%.
Análisis estadísticoSe estimaron los valores ponderados de la medida de efecto para el grupo de variables cuantitativas dicotómicas través del método de Mantel-Haenszel. Se evaluó la heterogeneidad, inicialmente mediante inspección visual de los Forest Plot, y estadísticamente se emplearon los estadísticos de prueba Qtest o chi-cuadrado (χ2), considerando el rechazo de la hipótesis de homogeneidad con valor p≤0,10. Así mismo, se aplicó el I2test para evaluar el porcentaje de heterogeneidad (<40% bajo, 30-60% moderado, 50-90% sustancial, 75-100% considerable). Se evaluó la medida global del efecto de acuerdo con el nivel de heterogeneidad: si esta tuvo un I2>50% se interpretó el modelo de efectos fijos, y si I2≤50%, se interpretó el modelo de efectos aleatorios. Se aplicó análisis de sensibilidad, análisis por subgrupos de acuerdo con el subtipo de nefritis incluidos en los estudios. Para el análisis estadístico se empleó el programa estadístico R Studio versión 4.3.2.
ResultadosSe encontraron en total 415 artículos como resultado de la búsqueda, de los cuales solo 3 publicaciones cumplieron con los criterios de elegibilidad (fig. 1). Se incluyeron en total 406 pacientes, de los cuales 217 fueron aleatorizados al grupo de altas dosis y 189 al de bajas dosis. Todos los estudios tenían criterios de RC diferentes, pero mantuvieron niveles de proteinuria 24horas <700mg/dl (tabla 1). Se aclara que el tiempo de RC fue de 6meses para los estudios de Zhang et al.14 y Mitwalli et al.15, mientras que para Mehra et al.10 fue de 12 meses.
Resumen de los estudios seleccionados
| Autor, añon | Remisión completa | Definición de altas dosis ciclofosfamidan | Definición de bajas dosis de ciclofosfamidan | Respuesta completa altas dosis ciclofosfamidan | Respuesta completa bajas dosis de ciclofosfamidan |
|---|---|---|---|---|---|
| Zhang et al., 201414n=225 | Proteinuria <0,3g/24h | Total: 8 pulsos distribuidos así: 6 pulsos de ciclofosfamida: pulsos mensuales de 500mg/m2, seguidos de 2 pulsos cada 4 meses de 250mg/m2n=112 | 12 pulsos quincenales a dosis fijas de ciclofosfamida 400mg y posteriormente 6 pulsos mensuales de 400mgn=112 | n=35 (32,7%) | n=30 (28%) |
| Mitwalli et al., 201115n=117 | Proteinuria <0,3g/24h o mejoría de los niveles de creatinina de >50% del basal | Ciclofosfamida 10mg/kg peso mensual ×6meses, luego cada 2 meses por 12 mesesn=73 | 5mg/kg/mensual por 6 meses, luego cada 2 meses ×36 mesesn=44 | n=25 (34,2%) | n=11 (25%) |
| Mehra et al., 201810n=75 | Ratio proteinuria creatininuria UPCR <0,5, GFR >90ml/min, creatinina estable (<10% deterioro respecto a la basal) | Ciclofosfamida 750mg/m2 EV mensual por 6 mesesn=38 | Ciclofosfamida 500mg cada 15días por 6 dosisn=37 | n=24 (65%) | n=17 (44%) |
Se empleó la herramienta RoB2 Assesment Form para los diferentes dominios: sesgos en el proceso de aleatorización, secuencia de aleatorización, datos incompletos, medición de los resultados, selección de los resultados reportados, realizados de manera independiente por dos evaluadores (JM, AA), considerando un «bajo riesgo» en el estudio Mehra et al.10, «algo de preocupación» para el estudio de Zhang et al.14, por la falta de datos referentes al proceso de aleatorización y no datos sobre el ciego, algunos datos incompletos o no disponibles, y un «alto riesgo» para el estudio Mitwalli et al.15 (fig. 2).
La media de la edad fue de 31,2±5,36años versus 30,1±1,55 en el grupo de bajas y altas dosis; al evaluar el desenlace primario «RC», el grupo experimental «bajas dosis CYC» presentó menos probabilidad de alcanzar la remisión completa frente al grupo de altas dosis, sin diferencia estadística (RR=0,77; IC95%: 0,60-1,01; p=0,06) en el modelo de efectos fijos, dada la homogeneidad de los estudios (I2=0%; Qtest=0,55; p=0,75). El análisis de sensibilidad para RC no evidenció diferencias significativas (RR=0,77; IC95%: 0,59-1,01; p=0,62) (fig. 3).
Con respecto a la respuesta parcial (RP), esta se alcanzó en 228 sujetos, siendo más frecuente en aquellos que recibieron altas dosis, sin diferencias significativas entre los estudios en el modelo de efectos aleatorios (RR=0,88; IC95%: 0,67-1,16; p=0,35) debido a la alta heterogeneidad de los estudios (I2=58,4%; Q=4,81; p=0,09) (fig. 4a).
a)Forest Plot para respuesta parcial (RP), análisis de sensibilidad. b)Forest Plot para respuesta parcial (RP), análisis de sensibilidad excluyendo el estudio de Zhang et al.14.
Dada la alta heterogeneidad en el desenlace anterior, se exploró un análisis de sensibilidad, excluyendo al estudio de Zhang et al.14 para la RP, y se evidenció que continuó presentándose en menor proporción en el grupo de bajas dosis, pero con una diferencia significativa (RR=0,77; IC95%: 0,61-0,97; p=0,026) (fig. 4b). Al evaluar los desenlaces secundarios, la proporción de infecciones fue menor en el grupo de bajas dosis, de forma no significativa en el modelo de efectos fijos (RR=0,68; IC95%: 0,45-1,04; p=0,08) por la homogeneidad de los estudios (I2=12,5%; Qtest=2,27; p=0,32). En el análisis de sensibilidad para infecciones tampoco se encontraron diferencias entre los estudios (RR=0,69; IC95%: 0,43-1,13; p=0,08) (fig. 5). Para evaluar las recaídas renales, solo dos estudios (Mehra et al.10, Zhang et al.14) incluyeron este desenlace, con menores recaídas en el grupo de altas dosis y sin significancia estadística en el modelo de efectos aleatorios (RR=2,16; IC95%: 0,18-24,7; p=0,52) (I2=78%; Qtest=4,55; p=0,03) (fig. 6).
La leucopenia fue significativamente menor en el grupo de bajas dosis en el modelo de efectos fijos (RR=0,41; IC95%: 0,22-0,77; p=0,01) (I2=0%; Qtest=1,38; p=0,50). La amenorrea también se presentó más infrecuentemente en el esquema de bajas dosis, de forma significativa (RR=0,40; IC95%: 0,25-0,64; p=0,002) (I2=0%; Qtest=0,02; p=0,98) (fig. 7).
Posteriormente, se llevó a cabo el análisis por subtipos de nefritis incluidos en los ensayos clínicos, se evaluó la RC según subtipo de nefritis (III-IV, versus IV), y no se encontró diferencia significativa (RR=0,79; IC95%: 0,60-1,03; p=0,77) (I2=0%; p=0,84) (fig. 8).
Puesto que la definición temporal de la RC en los tres ensayos presentó diferencias, como se expuso anteriormente, se realizó un análisis por subgrupos de RC a 6 y 12meses, respectivamente, y se encontró que en el grupo de 6meses el efecto ponderado fue RR=0,81 (IC95%: 0,57-1,13; I2=0%; p=0,67), sin diferencias significativas en el test de diferencias entre subgrupos (p=0,55) (fig. 9).
Al llevar a cabo el análisis según la heterogeneidad, no se observaron diferencias significativas según el tipo de análisis usado.
DiscusiónEl régimen de tratamiento con ciclofosfamida para la nefritis lúpica continúa siendo eficaz para diferentes criterios de respuesta, como tasa de recaídas, respuesta completa, respuesta parcial y mejor perfil de seguridad. Han sido pocas las revisiones meta-analíticas que comparen el efecto de las bajas dosis frente a las altas dosis de este fármaco, pero coinciden en su similar perfil de eficacia y mayor seguridad con el uso de bajas dosis. Li et al.16 hallaron en su revisión sistemática que el esquema de bajas dosis se asocia con descenso de proteinuria de 24horas (MD: −0,45; IC95%: 0,62-0,27) y menor incidencia de infecciones mayores (OR=0,62; IC95%: 0,40-0,95), mientras que las altas dosis se asociaron a menor probabilidad de duplicar los valores de creatinina. Nuestra investigación hizo hallazgos similares, aunque al actualizar los datos hasta el año 2023 solo se incluyó un ensayo adicional (Mehra et al.10), en el cual no se evidenciaron cambios con respecto a los niveles de creatinina y el esquema de dosis.
En la evaluación de los artículos incluidos, el estudio de Zhang et al.14 tuvo un diseño prospectivo, con intervención activa (ciclofosfamida bajas dosis) y grupo comparador (ciclofosfamida altas dosis), para evaluar resultados en términos de eficacia y de seguridad, aunque tiene muchas limitaciones desde el punto de vista del diseño, que disminuyen la confiabilidad y la potencia, como la no aleatorización y la falta de descripción del proceso de cegamiento, además de la falta de descripción del proceso de cálculo de tamaño de la muestra y el análisis por protocolo. Se incluyó en el metaanálisis por cumplir criterios de elegibilidad, pero se describe el riesgo de sesgos respectivo, por lo cual se extrajo al hacer el análisis de sensibilidad.
La leucopenia y la amenorrea se han presentado con menor frecuencia en pacientes expuestos a bajas dosis de ciclofosfamida y micofenolato mofetilo (MMF), como también en las terapias multi target, que combinan otros inmunosupresores como tacrolimus +micofenolato +esteroides, versus CYC +esteroides, con menor probabilidad de presentarse estos eventos adversos. Zhou et al.17 demostraron en un revisión sistemática un riesgo de leucopenia menor en aquellos con terapias multi target versus la CYC (OR=0,38; IC95%: 0,22-0,67; p=0,0009), similar a nuestros hallazgos, además de la menor proporción de irregularidades menstruales, aunque este grupo tuvo mayor riesgo de hipertensión arterial.
Aunque es poca la literatura disponible con respecto a ensayos aleatorizados que comparen los dos esquemas de dosis de ciclofosfamida, se puede demostrar objetivamente que las medidas de efecto favorecen el uso de bajas dosis sobre los esquemas de altas dosis, en términos de eficacia, sin diferencias significativas, y así mismo en el tiempo se ha demostrado que a 10años no hay variación en el riesgo de mortalidad, deterioro de la creatinina sérica, ni progresión a enfermedad renal en estadio final entre los dos esquemas18.
Bajas dosis de ciclofosfamida se continúan empleando como primera medida en las diferentes guías de práctica clínica, pero, por su eficacia, el MMF en la terapia de inducción ha demostrado ser una opción equivalente con mejor perfil de seguridad. En un metaanálisis en red llevado a cabo por Bae et al.19 se compararon bajas y altas dosis de ciclofosfamida con MMF, y se evidenció que la respuesta total fue similar en el grupo de bajas dosis y MMF. Este último tuvo una mayor probabilidad de alcanzar la respuesta total (SUCRA=0,74) seguido por las bajas dosis de ciclofosfamida (SUCRA=0,69). En términos de seguridad, también se favorecieron los esquemas de bajas dosis de ciclofosfamida y el MMF.
La eficacia demostrada a corto plazo en la respuesta renal completa ha sido evaluada en estudios de seguimiento. Houssiau et al.20 demostraron que el 16% de los pacientes en el esquema a bajas dosis presentaban falla al tratamiento versus el 20% en el grupo de altas dosis; no obstante, aunque no hubo diferencias en la probabilidad de progresión a enfermedad renal crónica y duplicación de los niveles de creatinina entre los dos grupos, se ha planteado que la respuesta temprana a los 6meses (reducción del 75% de la proteinuria) fue el mejor predictor de buenos resultados a largo plazo21.
En el seguimiento a 10años de una cohorte de pacientes expuestos a los dos regímenes, la pobre respuesta renal (creatinina sérica >1,4mg/dl) no tuvo diferencias entre los grupos (bajas dosis 22% y altas dosis 23%), pero sí un incremento en las dosis acumuladas de ciclofosfamida18.
Aunque el esquema de altas dosis de ciclofosfamida se ha relacionado con dosis acumuladas mayores, no hay un punto de corte específico que determine el incremento de riesgo. Bellomio et al.22 describieron el riesgo de infecciones en relación con las dosis de ciclofosfamida, y demostraron que a mayor dosis acumulada existe un mayor riesgo de eventos adversos, donde las infecciones correspondieron al 45%, con una dosis acumulada presente al momento del evento adverso de 2.600mg. Así mismo, el riesgo de falla ovárica se estima en 8g/m2, neoplasia hematológica 36g/m2 y mielofibrosis 80g/m223.
Existen otros estudios con metodologías diferentes y muestras representativas, como el realizado por Houssiau et al.20, que también muestran una mayor frecuencia de infecciones con dosis altas de ciclofosfamida, especialmente en pacientes con leucopenia, hipertensión pulmonar y uso mayor de 15mg día de esteroide. Houssiau et al.21 describieron que las dosis altas y bajas son comparables en fases tempranas de tratamiento, pero a 48meses el esquema de altas dosis tenía mejores índices de remisión; sin embargo, en los grupos evaluados había diferencias en el índice de actividad, presencia de microangiopatía trombótica y no se describía la dosis acumulada de esteroide, lo cual pudo afectar los resultados.
El micofenolato versus la ciclofosfamida ha demostrado a su vez un mejor control de la actividad inmunológica. En otra revisión sistemática, Jiang et al.24 demostraron que el MMF tuvo una mayor eficacia que la ciclofosfamida en incrementar los niveles de C3 (SMD=0,47; IC95%: 0,23-0,71) y mayor probabilidad de RC (RR=1,23; IC95%: 1,0-1,43), además de menor riesgo de infección y leucopenia (RR=0,19; IC95%: 0,07-0,45). En nuestra revisión sistemática se evidenció de manera significativa que las bajas dosis de ciclofosfamida se asociaron a menor leucopenia, lo que así mismo predispone al menor riesgo de infecciones oportunistas.
Aunque la eficacia del micofenolato ha sido mayor, la terapia multi target (MMF +tacrolimus) también tiene mejor respuesta frente a ciclofosfamida. Deng et al.25 evidenciaron una RC (RR=1,94; IC95%: 1,61-2,33; p<0,01) superior de la terapia multi target frente a la ciclofosfamida, así como menor proporción de infecciones y leucopenia. Sin embargo, estos datos tienen limitaciones al momento de hacer la validación externa, en especial porque se desarrollaron en poblaciones asiáticas.
Similares hallazgos acerca de la efectividad del micofenolato fueron demostrados por Chen et al.26, quienes hicieron una evaluación de diferentes revisiones sistémicas que confirman la mayor probabilidad de respuesta completa (RR=4,33; IC95%: 1,45-12,91) para este grupo de pacientes, mejorando la calidad de la evidencia respecto al uso de bajas dosis de la ciclofosfamida y el MMF como una excelente elección para la inducción segura de pacientes con nefritis lúpica.
Entre otras terapias disponibles para el manejo de inducción de la nefritis lúpica, el rituximab (RTX) ha presentado resultados favorables comparado con el standard of care CYC +esteroides. Li et al.27 evaluaron a partir de un metaanálisis en red la eficacia y la seguridad de los cuatro fármacos: RTX, CYC, MMF y tacrolimus, y evidenciaron que si bien no hubo diferencias en alcanzar la RP, el RTX tuvo una mayor probabilidad de alcanzar RC que el MMF (OR=2,6; IC95%: 1,0-7,1), más alta que la CYC (OR=4,2; IC95%: 1,7-14) de forma significativa, como también el ranking más alto con respecto a la selección de la mejor terapia para el RTX (SUCRA=96,9%), pero también el más alto para las infecciones (SUCRA=74,9%).
Un factor que puede influir en la tasa de respuesta a las terapéuticas existentes en el manejo de la nefritis lúpica es el grupo racial. En este sentido, Mejía et al.28 compararon la eficacia de los diferentes esquemas de tratamiento (micofenolato, ciclofosfamida, azatioprina) en población mexicana, con resultados superiores en el grupo de micofenolato comparado con la ciclofosfamida (HR=2,0; IC95%: 1,23-3,25; p=0,005) en relación con la respuesta renal completa.
Otros factores se relacionan con un mal pronóstico renal, como los hallazgos histopatológicos dados por proliferación extracapilar (HR=2,70; IC95%: 1,02-6,67; p=0,0469), esclerosis glomerular (HR=1,69; IC95%: 1,34-2,21; p<0,0001) y crescents fibrosos (HR=9,98; IC95%: 1,12-79,4; p=0,04)29. Las recomendaciones favorecen el uso de un esquema a altas dosis de ciclofosfamida versus bajas dosis30, aunque no hay diferencia con respecto al uso de micofenolato, el cual favorece una respuesta más rápida31.
Con referencia al tratamiento de mantenimiento, el micofenolato también favorece la respuesta en población hispánica y afroamericana. Contreras et al.32 demuestran que el micofenolato y la azatioprina tienen una mayor probabilidad de sobrevida libre de eventos compuestos: muerte o enfermedad renal crónica versus la ciclofosfamida como mantenimiento (MMF=89%, AZA=80%, CYC=45%).
Las debilidades de esta revisión sistemática y metaanálisis radican en la escasa cantidad de estudios incluidos, dada la variabilidad hallada en la medición de los desenlaces. Por otro lado, la poca disponibilidad de información con relación al proceso de aleatorización en dos de tres de los ensayos les confiere un alto riesgo de sesgos e incertidumbre. Solo un estudio (Mehra et al.10) tuvo un bajo riesgo de sesgo en la evaluación realizada por dominios, lo que incentiva la actualización periódica de la evidencia que permita guiar apropiadamente la toma de decisiones clínicas.
Otra importante limitación de nuestra investigación radica en la falta de homogeneidad en la definición de los esquemas de dosis de ciclofosfamida, dado que en los grupos de bajas dosis se usaron protocolos que tenían dosis acumuladas mayores de 3g, lo que podría sesgar la estimación del efecto. Así mismo, al haber diferencias en la estimación temporal del tiempo de RC entre los ensayos, el efecto podría estar modificado por las dosis de mantenimiento en aquellos pacientes en quienes se evaluó la respuesta a 12meses, lo que podría sesgar la interpretación de los resultados. Sin embargo, al hacer el análisis del efecto ponderado por subgrupos de acuerdo con el tiempo de respuesta, no encontramos diferencias significativas.
Es fundamental realizar estudios posteriores que incluyan todos los ensayos publicados, debido a que este artículo solo incluye una actualización de la evidencia.
ConclusiónEl uso de ciclofosfamida a bajas dosis como terapia de inducción en la nefritis lúpica es tan efectivo como el esquema de altas dosis en alcanzar los desenlaces de repuesta completa y respuesta parcial. Además, la proporción de recaídas renales en el periodo de seguimiento de hasta 6meses confiere un mejor perfil de seguridad en el contexto de menor probabilidad de leucopenia y amenorrea de forma significativa.
Contribución de los autoresPAQM: escritura del protocolo, realización de la búsqueda bibliográfica, selección de los artículos, análisis estadístico, escritura del documento.
JMMM: selección de artículos, evaluación de sesgos, escritura de documento.
PAPB: selección de artículos.
AAA: evaluador de los artículos seleccionados, revisión de desacuerdos y evaluador de sesgos.
LMEM contribución en la elaboración de tablas, escritura de la discusión.
DIMR: docente supervisora del proyecto, correcciones del manuscrito, contribución en la discusión.
FinanciaciónLos autores declaran que no han recibido financiación alguna para la ejecución de esta investigación.
Conflicto de interesesLos autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.
