No hay duda de que la lipoproteína(a) [Lp(a)] es una molécula estructuralmente compleja con funciones biológicas únicas. Desempeña un papel importante en el proceso inflamatorio a través de múltiples mecanismos, contribuye a la disfunción endotelial, a la activación de monocitos, macrófagos y a la proliferación de células musculares lisas, y favorece el desarrollo de la enfermedad cardiovascular ateroesclerótica (ECVA). Es importante señalar la compleja relación bidireccional entre la Lp(a) y la inflamación, influyendo la una sobre la otra e, incluso, ejerciendo la Lp(a) efectos antiinflamatorios en determinadas situaciones. De igual manera, la Lp(a) puede favorecer el desarrollo de valvulopatías cardiacas, especialmente de la válvula aórtica.
Numerosas publicaciones inciden en la necesidad de determinar los niveles de Lp(a) en la población, al menos una vez en la vida, y establecer las posibles estrategias para mitigar el riesgo de ECVA que generan los niveles altos de Lp(a). Sin embargo, persisten las dudas, o el desconocimiento, sobre la necesidad de medir este parámetro, sea por la incertidumbre de cómo manejar a los pacientes con niveles elevados de Lp(a), por el insuficiente conocimiento sobre su función fisiológica o porque sus niveles persisten invariables, en gran medida, durante toda la vida al primar el carácter genético de esta molécula. Por otro lado, aún no existen terapias específicas aprobadas que reduzcan sus niveles y despierten el suficiente interés para su manejo. No obstante, muchas sociedades, como la Sociedad Europea de Cardiología (SEC) o la Sociedad Española de Arteriosclerosis (SEA), plantean la necesidad de determinar la Lp(a) y el manejo intensivo de los factores de riesgo cardiovascular en los pacientes con niveles elevados de Lp(a) junto a terapias que mitiguen el riesgo de ECVA asociado. Asimismo, la identificación de niveles elevados de Lp(a) ofrece la oportunidad de realizar el cribado en los familiares, el mejor control del riesgo cardiovascular y la posibilidad de desarrollar ensayos clínicos que perfilen el riesgo individual y poblacional y que, además, permitan asumir acciones más personalizadas.
There is no doubt that lipoprotein(a) [Lp(a)] is a structurally complex molecule with unique biological functions. It plays an important role in the inflammatory process through multiple mechanisms, contributes to endothelial dysfunction, activation of monocytes, macrophages and proliferation of smooth muscle cells, and promotes the development of atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD). It is important to point out the complex bidirectional relationship between Lp(a) and inflammation, influencing one another and even exerting anti-inflammatory effects in certain situations. Likewise, Lp(a) can favor the development of heart valve disease, especially of the aortic valve.
Numerous publications emphasize the need to determine Lp(a) levels in the population at least once in life and possible strategies to mitigate the risk of ASCVD generated by high Lp(a) levels. However, doubts or lack of knowledge persist about the need to measure this parameter, either due to the uncertainty of how to manage patients with high levels of Lp(a), due to insufficient knowledge about its physiological function or because its levels persist unchanged, to a large extent, throughout life as the genetic character of this molecule takes precedence. On the other hand, there are still no specific approved therapies that reduce its levels and arouse sufficient interest for its management. However, many societies, such as the European Society of Cardiology (SEC) or the Spanish Society of Atherosclerosis (SEA), raise the need to determine Lp(a) and intensive management of cardiovascular risk factors in patients with high Lp(a) levels along with therapies that mitigate the associated ASCVD risk. Likewise, the identification of high levels of Lp(a) offers the opportunity to screen family members, better control of cardiovascular risk and the possibility of developing clinical trials that profile individual and population risk that allow for more personalized actions.
La enfermedad cardiovascular isquémica sigue siendo la principal causa de muerte a nivel mundial, a pesar de los esfuerzos preventivos y terapéuticos acometidos en las últimas décadas. Los datos del Instituto Nacional de Estadística muestran que la principal causa de defunción en España, durante el año 2022, fue la enfermedad isquémica del corazón (28.687casos), seguida de las enfermedades cerebrovasculares (14.558 casos), una vez descontados los fallecidos por COVID-191. Durante ese mismo año, las enfermedades del aparato circulatorio se responsabilizaron del 26% del total de defunciones1, mientras que durante el primer semestre del año 2023 lo hicieron del 27,1%, a pesar de que, en números absolutos, las defunciones derivadas de la enfermedad isquémica cardiaca y de las enfermedades cerebrovasculares habían disminuido respecto al mismo periodo del año 20222.
La aterosclerosis, como base fisiopatológica de las enfermedades isquémicas arteriales, constituye un proceso crónico, progresivo y de carácter multifactorial que puede iniciar sus alteraciones desde las primeras etapas de la vida en función de condicionantes familiares y ambientales, pudiéndose manifestar desde la segunda década de la vida en las arterias coronarias y durante la tercera en las arterias cerebrales3. Algunos de los factores de riesgo, asociados con la enfermedad cardiovascular ateroesclerótica (ECVA), están bien establecidos (tabaco, hiperlipemia, relación apoB/apoA1, presión arterial elevada/hipertensión arterial, diabetes mellitus, obesidad abdominal, inactividad física, bajo consumo de frutas y verduras, factores psicosociales)4, potenciándose entre ellos cuando se agrupan en un mismo sujeto, mientras que otros considerados no tradicionales (hiperuricemia, alteraciones del sueño, alteraciones de la microbiota, contaminación ambiental, deficiencia de vitaminaD) también pueden jugar un papel importante en perpetuar o modular el riesgo cardiovascular5, aunque todavía no está claro ni cómo ni de qué manera.
Las placas de ateroma se ven sometidas continuamente a cambios bidireccionales en función de los factores incidentes, pudiendo evolucionar desde sus estadios iniciales (células espumosas aisladas) hasta las placas más vulnerables (gran núcleo lipídico, capa fibrosa estrecha, hemorragia intraplaca y erosión o rotura) que pueden desembocar en trombosis y en el consiguiente evento cardiovascular y, al mismo tiempo, en la capacidad de regresar cuando se corrigen los factores de riesgo y se reduce el contenido en lípidos, macrófagos y la inflamación en la placa.
El papel que juegan el colesterol transportado por lipoproteínas de baja densidad (cLDL), el colesterol transportado por lipoproteínas de alta densidad (cHDL) o el colesterol no-HDL (colesterol total −cHDL) en la ECVA quedó bien establecido y recogido en las guías de práctica clínica6. Sin embargo, aun con un perfil lipídico considerado de bajo riesgo, la simple existencia de procesos inflamatorios también puede desencadenar aterosclerosis en ausencia de los factores de riesgo considerados tradicionales7. Esta teoría inflamatoria se apoya en que niveles de proteínaC reactiva ultrasensible elevados (PCRus ≥2mg/l) predicen mejor el riesgo de eventos cardiovasculares que el propio cLDL8,9; o el mayor beneficio cardiovascular logrado tras conseguir mayores descensos de PCR con el tratamiento hipolipemiante10; la reducción de eventos cardiovasculares (IM, ictus o muerte cardiovascular) alcanzados por canakinumab, anticuerpo monoclonal dirigido a la IL-1β (interleucina1β), en sujetos con IM previo11; o el efecto antiinflamatorio de colchicina en la reducción de eventos cardiovasculares, especialmente en aquellos pacientes con niveles de Lp(a) o de fosfolípidos oxidados acoplados a la apoB elevados12.
La lipoproteína(a) es capaz de acumularse en las placas de ateroma, con mayor preferencia a la manifestada por las lipopartículas de LDL, y menor facilidad de extracción que la apoB, asociándose la concentración de apo(a) en la placa a sus niveles plasmáticos13. Niveles de lipoproteína(a) por encima de 125nmol/l (>50mg/dl) se asocian con aumento de la progresión de la carga de placa coronaria, de la presencia de placa no calcificada de baja densidad y del tejido adiposo pericoronario, todo ello facilitando la vulnerabilidad de la placa14, convirtiéndose en potente predictor del infarto de miocardio fatal y no fatal15.
Lipoproteína (a)La lipoproteína (a), lipoproteína (a) pequeña o Lp(a) constituye un factor de riesgo de ECVA independiente, causal y hereditario, siendo la forma más frecuente de dislipemia genética16,17. A pesar de ello, el análisis de Lp(a) raramente se realiza en práctica clínica habitual, incluso en pacientes con antecedentes personales o familiares de ECVA, sea porque los laboratorios de referencia no disponen de esta prueba (solo el 60% de los laboratorios de atención primaria [AP] disponen de ella)18, por el insuficiente conocimiento que se tiene sobre la importancia de su análisis o, lo que es más determinante, por la incertidumbre sobre cómo manejar a los pacientes que presentan niveles elevados de Lp(a).
El interés por la Lp(a) radica en su fuerte asociación con la aparición y desarrollo de la ECVA, con el riesgo residual persistente tras alcanzar los objetivos lipídicos establecidos con el tratamiento hipolipemiante17 y, en gran medida, con la dificultad de alcanzar los objetivos establecidos de control del cLDL a pesar del tratamiento adecuado19. Todo ello sin olvidar que el componente genético es responsable de hasta el 90% o más de los niveles plasmáticos de Lp(a) presentes en los individuos, lo que implica que la exposición a ese factor de riesgo se extiende a lo largo de toda la vida.
Estructura, metabolismo y funciones de la Lp(a)La Lp(a) está constituida por la unión de la apolipoproteina(a) pequeña [apo(a)] unida de forma covalente por un puente disulfuro a una lipoproteína que contiene apoB-100, fundamentalmente a la lipopartícula LDL. La apo(a) marca las diferencias genéticas de la Lp(a) y la variabilidad de su tamaño (polimorfismo) dependiendo del número de repeticiones del Kringle IV-2 (KIV2), oscilando entre 1 y más de 50 repeticiones.
El Kringle IV (KIV) de 5,6 kilobases, constituido por diferentes módulos de aminoácidos repetidos en tándem, se subdivide en 10 tipos (KIV1 a KIV10) según la secuencia de aminoácidos, todas ellas con una sola copia a excepción del KIV2, que, con un número variable de copias, se responsabiliza del tamaño de la apo(a). El tamaño de la apo(a) se correlaciona inversamente con los niveles plasmáticos de Lp(a), debido a que la codificación de isoformas de apo(a) de mayor tamaño provoca la acumulación intracelular de sus precursores que, al permanecer expuestos durante mayor tiempo a los mecanismos de eliminación, tendrán menor eficacia en la secreción de sus formas maduras, algo que no ocurre con las isoformas de apo(a) de menor tamaño20.
Tanto la apo(a) como la Lp(a) se sintetizan en el hígado, pero existían dudas sobre si el ensamblaje entre ambas ocurría en el espacio intra o extracelular. Los últimos datos apoyan la idea de que una primera unión no covalente dependiente de lisina (a nivel KIV7 y KIV8) se produce en el espacio intracelular y precede a la unión covalente mediante puentes disulfuros en el espacio extracelular19. Además de lo ya expuesto, las diferencias en las concentraciones de Lp(a) se deben principalmente a las diferentes tasas de producción en función de la variante del gen LPA del que sea portador, influenciado por la interrelación con variantes de APOE y CETP, entre otras21, y no tanto a su catabolismo20. El lugar donde se produce el catabolismo de la Lp(a) no está bien determinado, siendo controvertidos el papel del receptor de LDL, la PCSK9 o el efecto del riñón en su eliminación.
La función fisiológica de la Lp(a) tampoco está totalmente dilucidada. Se encarga de transportar colesterol, triglicéridos, fosfolípidos (algunos oxidados), ésteres de colesterol y otras apoproteínas, al igual que hacen el resto de lipoproteínas. Sin embargo, no se ha observado ninguna deficiencia, ni afectación de la morbilidad o la mortalidad, en los sujetos en los que su expresión es nula o con pérdida de función. Esto apuntaría, para algunos autores, a que la Lp(a) no es funcionalmente importante o, al menos, no lo sería en la actualidad para ciertas poblaciones. Por ello, la hipótesis sobre las posibles funciones fisiológicas en tiempos pasados son variadas, incluyendo la conexión entre el transporte del colesterol y el sistema fibrinolítico, modulando la coagulación y los procesos fibrinolíticos; como transportador preferente de los fosfolípidos oxidados, comportándose como el sumidero de los mismos; actuar como proteína de fase aguda; implicarse en la curación de heridas y en la reparación de los tejidos; o, debido a su homología estructural con los factores de crecimiento, disponer de propiedades similares a los mismos22.
El efecto diferenciador y más reconocido de la Lp(a) se debe a la gran homología existente entre la apo(a) y el plasminógeno que le otorga la capacidad para inhibir el paso de plasminógeno a plasmina mediante la inhibición de sus activadores. Sin embargo, la complejidad de la apo(a) le confiere un doble efecto al conservar, bajo ciertas circunstancias, una acción proteolítica en su unión a la fibronectina23,24.
Junto a ello, la Lp(a) es responsable del transporte del 90% de los fosfolípidos oxidados transportados por lipoproteínas, la mayoría de ellos captados a nivel plasmático. Por esta vía fomentan la inflamación en la pared arterial y la respuesta inmunógena que activa las células endoteliales, los monocitos y las célulasT favoreciendo, todo ello, a la obstrucción de las arterias coronarias17,25,26. Recientemente se ha postulado que la Lp(a) tendría acciones antiinflamatorias al ayudar en la captación de fosfolípidos oxidados ante situaciones de stress oxidativo, disminuyendo los niveles de fosfolípidos oxidados en la pared arterial27 e incrementando la tolerancia de las células endoteliales al stress, incluso a los citostáticos28.
La vía de señalización de la IL-1β, la IL-6 y la PCR (marcadores significativos del riesgo de enfermedad cardiovascular) tiene un papel fundamental en los procesos inflamatorios relacionados con la aterosclerosis, habiéndose detectado una posible relación entre la Lp(a) y la IL-6, puesto que la estructura del gen de Lp(a) incluye elementos de respuesta a la IL-627. Sin embargo, el tratamiento con tocilizumab, un anticuerpo monoclonal con acción antiinflamatoria por bloqueo del receptor de la IL-6, en pacientes con infarto de miocardio sin elevación del segmento ST mostró reducciones de IL-6 y de PCR, pero no de los niveles de Lp(a)26, mientras que su uso en pacientes con artritis reumatoide disminuye un 50% la Lp(a) y la concentración de fosfolípidos oxidados29, reflejando el carácter polifacético de la Lp(a). La conexión entre IL-1β y las enfermedades cardiovasculares también existe, habiéndose observado un fuerte vínculo entre el genotipo IL-1(+) y niveles aún más altos de Lp(a) (+9,2mg/dl) en sujetos que de base ya tienen niveles elevados, lo que sugiere la necesidad de tratamientos específicos frente a la Lp(a) y los genotipos de IL-1 en el abordaje del riesgo cardiovascular, en determinadas poblaciones.
Importancia de los niveles de Lp(a)Los niveles de Lp(a) plasmático tienen una variación interindividual entre 0,1 y >300mg/dl, estando inversamente asociados con el número de repeticiones del KIV2 de la apo(a)30. El riesgo de ECVA se incrementa de forma lineal y consistente con el aumento de los niveles de Lp(a), independientemente del grupo racial o del género al que pertenezca el individuo. Como toda variable continua, la Lp(a) incrementa el riesgo cardiovascular desde sus niveles más bajos, especialmente cuando varios factores de riesgo coinciden en el mismo paciente. Los niveles deseables de Lp(a) se han establecido por debajo de 30mg/dl (<75nmol/l), siendo a partir de 50mg/dl (≥125nmol/l) considerada de muy alto riesgo, mientras que entre ambos valores se etiquetaría como de alto riesgo (tabla 1)16. Ese dintel de 50mg/dl coincide con el percentil 80 del estudio de la población danesa31. Sin embargo, diferentes estudios muestran que el riesgo de evento aterosclerótico se manifiesta claramente a partir de 20mg/dl32, o de 28mg/dl en pacientes portadores de hipercolesterolemia familiar33, por lo que futuras guías deberán reconsiderar nuevas recomendaciones para establecer objetivos personalizados en función de las características y del riesgo del paciente. Por otro lado, las Guías Europeas para el manejo de la dislipemia del año 2019 reconocen que niveles de Lp(a) superiores a 180mg/dl aportan, por sí mismos, un riesgo cardiovascular de desarrollar ECVA equivalente al aportado por la hipercolesterolemia familiar heterocigota, en lo que podríamos denominar «Lp(a) elevada familiar»6.
Riesgo según nivel de Lp(a) e indicaciones para su análisis
| Niveles de Lp(a) | ||
|---|---|---|
| nmol/l | mg/dl | |
| Puntos de corte de los niveles de Lp(a) y el riesgo cardiovascular asociado | ||
| Nivel de riesgo | ||
| Deseable | <75 | <30 |
| Riesgo elevado | 75-124 | 39-49 |
| Riesgo muy alto | ≥ 125 | ≥ 50 |
| Indicaciones para el análisis de los niveles de Lp(a) | ||
| Fuertemente recomendado | ||
| Historia familiar o personal de enfermedad cardiovascular aterotrombótica prematura | ||
| • Riesgo moderado o alto de enfermedad cardiovascular aterotrombótica | ||
| • Elevación refractaria de cLDL a pesar del tratamiento adecuado | ||
| • Pacientes con estenosis aórtica calcificada | ||
| • Pacientes con hipercolesterolemia familiar | ||
| Aconsejable | ||
| Primera valoración del riesgo cardiovascular, sea en prevención primaria o secundaria | ||
| • Aparición o evolución de enfermedad renal crónica | ||
| Sugerencia (probablemente perentoria) | ||
| • Al menos una vez en la vida, al alcanzar la edad adulta (18 años) o antes, si nos encontramos ante Lp(a) familiarmente elevada | ||
Aunque con algunas variaciones, la mayoría de las recomendaciones reconocen la importancia de medir la Lp(a) y la sugerencia de que, al menos, se realice una vez en la vida34,35. Es patente la infrautilización de los niveles de Lp(a) en la práctica clínica, alcanzando solo al 13,9% de aquellos pacientes que han superado un evento aterosclerótico previo36. Ignorar los niveles de Lp(a) puede infraestimar el riesgo cardiovascular individual de los pacientes, por lo que su análisis puede mejorar la calificación del riesgo, especialmente en los casos de conflicto. Además, su determinación identifica a los individuos con niveles de Lp(a) muy altos, reclasifica el riesgo cardiovascular individual especialmente a partir de riesgo cardiovascular moderado, y optimiza el manejo y el tratamiento de otros factores de riesgo (tabla 1).
Además, va cobrando importancia el «cribado en cascada», que consiste en evaluar a los familiares de los pacientes con niveles elevados de Lp(a) para identificar a otros miembros de la familia en riesgo37.
Factores modificadores de los niveles de Lp(a)Los niveles de Lp(a) suelen permanecer estables a lo largo de la vida al primar el origen genético de sus niveles (entre el 70-90%), de forma que los niveles alcanzados a la edad de 2años permanecerán de forma estable a lo largo de la vida38, y están relacionados con la incidencia de enfermedades isquémicas prematuras en la edad adulta y con el riesgo de ECVA al menos en uno de los progenitores, justificando el cribado en cascada inversa. Sin embargo, algunas circunstancias pueden modificar esos niveles, sea aumentándolos o disminuyéndolos (tabla 2)15,39,40, por lo que tenerlos en cuenta mejorará la toma de decisiones terapéuticas.
Circunstancias que pueden modificar los niveles de Lp(a)
| Aumentan | Disminuyen |
|---|---|
| Embarazo | Tratamiento hormonal tras menopausiaa |
| Menopausia | Altas dosis de andrógenosb |
| Deprivación terapéutica de andrógenosc | Bloqueo de IL-6 (tocilizumab) disminuye la síntesis de apo(a) y de Lp(a) |
| Tratamiento con hormona del crecimiento ante su deficiencia en adultos | |
| Incremento post hemodiálisis, intermediado por la liberación de citocinas | |
| Paso de la adolescencia a la edad adultad | |
| Hipotiroidismo | Hipertiroidismo |
| Enfermedades renales | Enfermedades hepáticas |
El tratamiento hormonal sustitutivo tras la menopausia no debe considerarse en el tratamiento para disminuir los niveles de Lp(a).
El tratamiento sustitutivo con testosterona provoca un efecto modesto sobre las lipoproteínas y, por ende, sobre el perfil lipídico, pero las altas dosis de andrógenos utilizadas por los atletas disminuyen el colesterol HDL y la Lp(a), pero no sería una indicación clínica para disminuir los niveles de Lp(a).
La prevalencia de niveles altos de Lp(a) varía entre países debido a las diferencias genéticas existentes, incluso dentro del mismo país. Muchos de los estudios que analizan los niveles de Lp(a) fueron realizados en pacientes que habían sufrido previamente un evento aterosclerótico36, en pacientes con hipercolesterolemia familiar41 o posiblemente en pacientes con alto riesgo cardiovascular17, mientras que otros han utilizado datos poblacionales sin diferenciar las circunstancias específicas de la población (tabla 3)18,31,32,36,41-45.
Prevalencia o/y distribución de los niveles de Lp(a) en diferentes estudios
| Autoría | Estudio | Lp(a) | Comentario |
|---|---|---|---|
| Nissen et al., 202236 | 48.135 pacientes, a nivel mundial, con eventos CV ateroscleróticos previos | <30 mg/dl: 61,6%30-<50 mg/dl: 10,5%≥ 50 mg/dl: 27,9% | Valores de Lp(a) más elevados en las mujeres y en personas de raza negra |
| Alonso et al., 201441 | Estudio SAFEHEART.Pacientes con FH | > 50 mg/dl: 29,3% | Prevalencia del 22,2% en familiares no portadores de FH. Los niveles de Lp(a) dependen del tipo de mutación de la HF |
| Konieczyńska et al., 202342 | Población entre 40-65 años de edad | <50 mg/dl: 82%50-100 mg/dl: 12,6%> 100 mg/dl: 5,4% | |
| Raitakari et al., 202243 | Finlandia, Cardiovascular Risk in Young Finns Study. Análisis periódico durante 25 años. Edad de 3-18 años en la cohorte inicial (9-49 en análisis final) | <5 mg/dl: 32,3%5-30 mg/dl: 51,8%≥ 30-50 mg/dl: 9,9%≥ 50 mg/dl: 6% | Gran estabilidad en los niveles de Lp(a) a lo largo de los años.Los descendientes del este de Finlandia tenían niveles de Lp(a) un 20% más altos que los oriundos del oeste |
| Arrobas-Velilla et al., 202218 | Resultados de 20.930 determinaciones de Lp(a) realizadas en 20 hospitales en Andalucía y 3 en Extremadura | > 50 mg/dl: 29,58%> 180 mg/dl: 1,52% | No se especifican las características de los pacientes |
| Wong et al., 202444 | 27.756 sujetos sin ECVA incluidos en el estudio MULTI-ETHNIC | P.1: 49,85% [Me: 3,6 mg/dl]P.2: 25,07% [Me13,5 mg/dl]P.3: 15,05% [Me 25,9 mg/dl]P.4: 10,03% [Me 52,6 mg/dl] | Se clasifican según el Percentil [P.1: <50%, P.2:50 a <75%, P.3: 75 a <90%, P.4: ≥90%], expresando la mediana de cada uno de ellos en mg/dl |
| Waldeyer et al., 201745 | 52.131 sujetos en 5 cohortes seguidas en 5 países europeos | P.33: 5,3 mg/dl →30,22%P.66: 14,1 mg/dl → 34,18%P.80: 24,5 mg/dl → 24,97%P.90: 43,5 mg/dl → 10,63% | Se observaron niveles más bajos de Lp(a) en el norte de Europa (mediana de 4,9mg/dl) en comparación con el sur de Europa (mediana 10,9mg/dl) |
| Varvel et al., 201632 | Análisis de Lp(a) en 532.359 sujetos, realizado en EE.UU. | > 30 mg/dl: 35%> 50 mg/dl: 24% | La prevalencia era mayor en los analizados en un hospital terciario (39,5% vs 29,2%, respectivamente), quizá por el diferente perfil de paciente atendido |
| Nordestgaard et al., 201031 | Análisis de 6.000 participantes (50% mujeres) en el Copenhagen General Population Study | > 50 mg/dl: 20% | La prevalencia de Lp(a) elevada era similar en hombres y mujeres. Lp(a)=50 mg/dl correspondía con el P.80 |
El estudio de Raitakari et al. (2022) realizado en Finlandia mostró diferentes niveles de Lp(a) entre los originarios del este y el oeste del país (20% más altos en el este del país), y Waldeyer et al. (2017) mostraron las diferencias existentes entre los países del norte y el sur de Europa (mediana de Lp(a) de 4,9mg/dl en el norte y de 10,9mg/dl en el sur). El estudio INTERHEART incluyó 15.152 casos y 14.820 controles de 52 países para determinar los factores de riesgo asociados a la aparición del infarto de miocardio46. Entre sus hallazgos encontró que el porcentaje de participantes con niveles de Lp(a) >50mg/dl variaba según la raza (en el caso de los controles 27% en africanos, 12% en árabes, 3% en chinos, 14% en europeos, 14% en latinoamericanos, 9% en asiáticos del sur y 7% en el Sureste asiático vs 26%, 15%, 6%, 18%, 21%,18% y 13%, respectivamente, en los casos) y, en consonancia, con la importancia de la herencia en los niveles de Lp(a).
Todo ello hace pensar que, en un futuro, además de considerar las características y el riesgo cardiovascular individual, habrá que establecer diferentes puntos de corte en función de los niveles de Lp(a) de la población, como indicador del tiempo que el sujeto ha estado expuesto al factor de riesgo, puesto que no hay que olvidar que las consecuencias del factor de riesgo vienen determinadas tanto por la intensidad del mismo como por el tiempo al que se ha estado expuesto.
Niveles elevados de Lp(a) y enfermedad cardiovascularEl riesgo de ECVA relacionado con niveles elevados de Lp(a) se puede atribuir a su efecto proaterogénico, proinflamatorio, protrombótico y antifibrinolítico. La apo(a) se deposita en las placas de ateroma y, tras normalizar su concentración por los niveles plasmáticos, su acumulación intraplaca duplica con creces a la apoB-100, incluso en forma de Lp(a) íntegra47. Esta fuerte correlación positiva, entre los niveles plasmáticos de Lp(a) y su acumulación en las placas ateroscleróticas, incrementa la asociación entre la hipertensión arterial y la incidencia de eventos cardiovasculares, especialmente en la raza negra, e incrementa el riesgo de eventos cardiovasculares y, mínimamente, de fibrilación auricular (fig. 1)48,49.
Los niveles altos de Lp(a) incrementan el riesgo de ECVA incluso en pacientes tratados con estatinas que alcanzan niveles de cLDL por debajo de 77,34mg/dl, incluso por debajo de 55mg/dl, mostrando que niveles crecientes de Lp(a) provocan incrementos lineales logarítmicos en el riesgo de ECVA (HR: 1,08; IC95%: 1,04-1,11 por cada incremento de una desviación estándar a partir de los 5mg/dl de Lp(a))50.
Además, datos del estudio Atherosclerosis Risk in Communities Study (ARIC) muestran que niveles elevados de Lp(a) (>50mg/dl) en la edad media de la vida se asocian con calcificación vascular y valvular (mitral y aórtica) a edades avanzadas51 y con el riesgo de estenosis de la válvula aórtica (HRajust.: 2,9; IC95%: 1,8-4,9 para niveles de Lp(a) >90mg/dl o 1,6; IC95%: 1,1-2,4 para niveles entre 20-64mg/dl en comparación con niveles de Lp(a) <5mg/dl), lo que justifica analizar la Lp(a) en pacientes con estenosis de la válvula aórtica calcificada52. Es preciso recordar que los niveles de Lp(a) se pueden duplicar durante el embarazo, especialmente durante el tercer trimestre del mismo, incrementando la incidencia de complicaciones (preeclampsia, diabetes gestacional, parto prematuro o bajo peso al nacer)38.
Relación entre la Lp(a) y el riñónRequiere especial mención la relación entre la Lp(a) y la función renal al existir cierta reciprocidad entre ambas. Es conocida la presencia de fragmentos de apo(a) en la orina, equivalentes al 1-3% de los niveles plasmáticos de la misma, como prueba de su eliminación parcial a través del riñón53, por lo que no es de extrañar el aumento de los niveles de Lp(a) en las enfermedades renales. La enfermedad renal crónica (ERC) y la disminución del filtrado glomerular (eGFR) incrementan con rapidez los niveles plasmáticos de Lp(a). Este incremento se observa preferentemente en los pacientes con isoformas apo(a) de gran tamaño y no tanto en aquellos con isoformas de pequeño tamaño. Sin embargo, el incremento de la Lp(a) es independiente de la isoforma de la apo(a) en los diagnosticados de síndrome nefrótico y/o en las fases finales de la enfermedad renal en diálisis peritoneal. Además, los niveles de Lp(a) están menos elevados en los pacientes sometidos a hemodiálisis que en aquellos sometidos a diálisis continua peritoneal, disminuyen tras el trasplante renal cuando la isoforma apo(a) es de gran tamaño, y en la diálisis continua peritoneal, independientemente de la isoforma (fig. 2)54,55.
Incremento de la Lp(a) en las enfermedades renales. En los sujetos analizados según el GFR, los valores de la Lp(a) se expresan agrupados en función del fenotipo de apo(a) según su peso molecular (LWM: bajo peso molecular por bajo número de repeticiones del Kringler IV-2, HMW: alto peso molecular por alto número de repeticiones del Kringler IV) y en el total de sujetos independientemente de la isoforma de apo(a). Los valores de Lp(a) con el tratamiento sustitutivo se expresan para el total de los sujetos.
Fuente: adaptado de Kronenberg et al.54 y Kronenberg y Utermann55.
La alta concentración de Lp(a), especialmente ante isoformas apo(a) más pequeñas, incrementa el riesgo cardiovascular en los pacientes con ERC. Sin embargo, el estudio CRIC (1.439 adultos de 21-74años de edad con ERC y enfermedad cardiovascular aterosclerótica, seguidos durante 6,6años) no encontró asociación entre los niveles de Lp(a) y la recurrencia de eventos cardiovasculares, salvo en el subgrupo no diabético [HRajust.: 1,23 (IC95%: 1,02-1,48) por cada incremento de 1 desviación estándar del log-Lp(a)], pero sí para el fracaso renal [HRajust.: 1,16 (IC95%: 1,04-1,28)56.
El efecto de los niveles elevados de Lp(a) en la aparición y la progresión de la ERC ha sido más discutido. Datos recientes del Copenhagen General Population Study muestran una asociación entre los niveles elevados de Lp(a) y la aparición de ERC (diagnosticada por eGFR) con OR: 1,74 (IC95%: 1,55-1,96) para niveles Lp(a) >95mg/dl (>203nmol/l) en comparación con niveles <10mg/dl (<18nmol/l), lo que se traduce en OR: 1,30 (IC95%: 1,12-1,51) para una diferencia de 50mg/dl en los niveles de Lp(a) adquiridos por la combinación del número de repeticiones del KIV2 y el genotipo rs1045587257. Sin embargo, un estudio reciente que incorporó 329.415 participantes del UK Biobank sin ERC basal (ERC: eGFR <60ml/min/1,73m2, o cociente albúmina-creatinina (UACR) ≥30mg/g) no encontró una asociación significativa entre los niveles elevados de Lp(a) (≥75nmol/l) y el riesgo de ERC, pero sí encontró un efecto sinérgico entre la Lp(a) y la UACR en el riesgo de ERC, especialmente cuando los valores de UACR exceden los 10mg/g, por lo que es plausible que la UACR pueda facilitar la acción de la Lp(a) hacia la ERC58.
Abordaje de los niveles altos de Lp(a)No se dispone, en la actualidad de terapias farmacológicas aprobadas específicamente para la reducción de Lp(a). Por lo tanto, el manejo se centra en la gestión intensiva de los factores de riesgo cardiovascular modificables16.
Terapias de reducción de lípidosLa reducción de la Lp(a) varía según el tratamiento hipolipemiante administrado. La niacina de liberación sostenida reduce el 23% los niveles de Lp(a)59, hasta el 63% según respuesta individualizada en función de la isoforma de la apo(a) y de la variante genética de LPA de la que sea portador60. Los inhibidores de PCSK9 incluyen dos vías de actuación (anticuerpos monoclonales frente a la PCSK9 en el caso del alirocumab y evolocumab, o pequeña molécula de interferencia del ARN bicatenario en el caso del inclisirán), mostrando reducciones de la Lp(a) del 26,9% (IQR: 6,2%-46,7%) en el caso del evolocumab61, del 23% (IQR: 47%-0%) en el caso del alirocumab62, o entre 17,2%-26% en el caso del inclisirán63. En el estudio ODISSEY OUTCOMES en pacientes con un evento coronario reciente, la reducción de la Lp(a) con alirocumab contribuyó a la reducción de nuevos eventos mayores, especialmente en aquellos con niveles basales de Lp(a) más elevados (≥59,6mg/dl)64.
La aféresis de lipoproteínas sigue siendo la única terapia aprobada por la U.S Food and Drug Administration (FDA) para la reducción de Lp(a) en individuos con enfermedad coronaria o enfermedad arterial periférica. Este tratamiento invasivo reduce significativamente los niveles de Lp(a) entre el 60-75% en una primera sesión, con reducciones añadidas entre el 25-40% cuando se mantienen aféresis periódicas semanales o bisemanales65. Las indicaciones de aféresis de Lp(a) se circunscriben a pacientes con enfermedad cardiovascular o coronaria progresiva, con Lp(a) >60mg/dl y un control óptimo de los factores de riesgo cardiovascular o del resto de factores de riesgo controlados, o con LDL elevada a pesar del adecuado tratamiento.
Hay datos contradictorios sobre el uso de ezetimiba y la reducción de los niveles de Lp(a), pero utilizada en monoterapia en pacientes con hipercolesterolemia primaria consigue reducciones del 7,06%, reducción que pudiera ser insuficiente para alcanzar beneficio cardiovascular66.
Las estatinas, independientemente del tipo o de la intensidad de las mismas, no han demostrado reducciones estadísticamente significativas en el descenso de Lp(a) (diferencia media respecto a placebo de 0,1% (−3,6% a 4,0%, p=0,95), independientemente del tipo de estatina o de la intensidad de la misma, según los datos publicados de un reciente metaanálisis67. Se ha sugerido que las estatinas aumentan la expresión de ARNm de LPA y apo(a). A pesar de estos resultados, las estatinas siguen siendo los fármacos hipolipemiantes de primera línea para la reducción del cLDL y la prevención de ECVA.
Nuevos fármacos para el tratamiento de la Lp(a)Nuevos fármacos dirigidos específicamente a la reducción de los niveles de Lp(a) han ido emergiendo. Algunos de ellos actúan sobre la transcripción del ARNm del gen LPA, inhibiendo la producción de Lp(a) (pelacarsen, olpasiran, zerlasiran, lepodisiran), mientras que otra de las moléculas en estudio (muvalaplin) interrumpe la interacción entre apo(a) y apoB. Los descensos de Lp(a) que pueden llegar a conseguir oscilan entre el 65 y el 98%16.
Anacetrapib, un inhibidor de la CETP con un perfil de seguridad similar al placebo, mejora el perfil lipídico a una dosis de 100mg/día, disminuyendo el 43,1% los niveles de Lp(a)68 y reduciendo los eventos coronarios mayores69, al reducir la tasa de producción de la apo(a) en un 41%70. Obicetrapib, inhibidor selectivo de la CETP, a la dosis de 10mg/día, mejora el perfil lipídico reduciendo un 51% el cLDL y un 57,1% los niveles de Lp(a) e incrementando el 165% los niveles de cHDL con un perfil de seguridad aceptable71.
Uso de aspirina en la prevención primariaLa aspirina puede ser beneficiosa en la prevención primaria de ECVA en pacientes con niveles elevados de Lp(a), particularmente en aquellos con genotipos de alto riesgo que predisponen a un mayor riesgo cardiovascular. El uso de aspirina en sujetos con Lp(a) >50mg/dl se asocia con la reducción de la enfermedad coronaria (HR: 2,54; IC95%: 0,32-0,94)72, aunque la decisión de utilizarla debe ser personalizada, considerando los riesgos y los beneficios individuales.
Terapia antiplaquetaria dual en la prevención secundariaEn la prevención secundaria, especialmente después de la revascularización coronaria, la terapia antiplaquetaria dual prolongada (>1año) se asoció con menos eventos coronarios en los pacientes con Lp(a) >30mg/dl, pero no en aquellos con Lp(a) ≤30mg/dl73.
Dieta y ejercicio físico40El ejercicio físico no ha demostrado reducciones en los niveles de Lp(a), o estas son mínimas. Por el contrario, algunas modificaciones en la dieta pueden modificar los niveles de Lp(a): los niveles de Lp(a) se incrementan al sustituir las grasas saturadas por hidratos de carbono o grasas insaturadas (≈8-20%); puede disminuir con dietas con bajo aporte de hidratos de carbono y alto aporte de grasa saturada (≈15%), así como cuando se incrementa el aporte de nueces en la dieta (6-15%); mientras que el consumo de alcohol no los modifica o los disminuye mínimamente. La dieta mediterránea solo ha demostrado reducciones de los niveles de Lp(a) en los sujetos portadores de >14,7 copias de KIV274.
Abordaje de los niveles de Lp(a) en atención primariaEl incremento del riesgo cardiovascular aportado por los niveles altos de Lp(a) obliga a que, tras el control estricto de los factores de riesgo cardiovascular más tradicionales (presión arterial, dislipemia, hiperglucemia), busquemos la presencia de otros factores que modifiquen el riesgo por encima del calculado por las diferentes ecuaciones, o que incrementen aún mucho más el riesgo en aquellos pacientes con eventos cardiovasculares previos. La imposibilidad o dificultad de acceder a la prueba desde atención primaria (AP) dificulta el análisis correcto del riesgo de ECVA, tanto individual como poblacional.
Podríamos decir que ante niveles muy elevados de Lp(a) (≥100mg/dl) habría que sospechar la existencia de Lp(a) elevada familiar, y realizar cribado en los familiares directos. Los sujetos identificados como portadores de la afección deberían ser evaluados de forma integral, intensificado las medidas de control de los factores de riesgo desde la infancia. Aún no se dispone de objetivos específicos de Lp(a) que fuera preciso alcanzar para minimizar el riesgo.
Se propone, ante niveles elevados de Lp(a) en la clínica diaria y la falta de medidas precisas para la reducción de los niveles de Lp(a), controlar el resto de factores que facilitan los eventos aterotrombóticos de la siguiente manera:
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Modificaciones de los estilos de vida (dieta saludable; actividad física; evitar la nicotina; sueño reparador; peso saludable; niveles de lípidos, glucemia y presión arterial adecuados).
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Calcular el riesgo cardiovascular mediante SCORE2 y aplicar el factor corrector según los niveles de Lp(a). Aunque de forma general, por cada incremento de los niveles de Lp(a) en 50nmol/l se corresponde con un incremento del riesgo cardiovascular a 10años del 11%, el Consenso sobre Lp(a) de la SEA incorpora coeficientes aproximados de corrección para reevaluar el riesgo obtenido por SCORE2 en función de los niveles de Lp(a) [×1,16 para 25mg/dl de Lp(a), ×1,34 para 50mg/dl de Lp(a), ×1,78 para 100mg/dl de Lp(a) y por más de 3 cuando los niveles de Lp(a) superan los 200mg/dl)35. Actualmente disponemos de calculadoras online que incluyen el valor de la Lp(a) para el cálculo del riesgo de padecer un evento cardiaco o ictus hasta la edad de 80años (https://www.lpaclinicalguidance.com/).
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Utilizar técnicas de imagen para diagnosticar la aterosclerosis subclínica, habitualmente no al alcance de la AP.
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Posibilidad de evaluar marcadores de inflamación (PCRus), aunque los datos de su utilidad parecen contradictorios y en la actualidad no está apoyado por las guías.
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Uso de fármacos hipolipemiantes de forma individualizada, tras ser reevaluado el riesgo del paciente según sus niveles de Lp(a) y aplicando las directrices terapéuticas indicadas por las Guías en función del riesgo del paciente.
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Sospechar niveles elevados de Lp(a). Ante antecedentes familiares de Lp(a) elevada o de eventos cardiovasculares tempranos (familiares o personales), progresión de la aterosclerosis o eventos aterotrombóticos recurrentes a pesar del buen control de los factores de riesgo, o dificultad de alcanzar los objetivos de cLDL a pesar del tratamiento hipolipemiante adecuado.
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Cuando derivar al paciente a unidades especializadas
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Dificultad para alcanzar el control de cLDL o del no-HDL con los tratamientos accesibles desde AP.
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Eventos cardiovasculares recurrentes a pesar de haber alcanzado los objetivos de cLDL con los tratamientos accesibles desde AP, y precisar tratamiento hipolipemiante más agresivo.
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Sospecha de niveles altos de Lp(a) cuando no se disponga de la prueba desde AP.
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Ante niveles altos de Lp(a) que necesiten ser abordados y no se disponga de la medicación precisa desde AP.
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Consensuar, con unidades especializadas el envío de sujetos con niveles de Lp(a) elevados (p.ej.: Lp(a) >100mg/dl) para profundizar en su diagnóstico e iniciar tratamiento indicado cuando este no sea accesible desde AP.
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Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
