Inteligencia artificial para el abordaje integral de las enfermedades huérfanas/raras: revisión sistemática exploratoria

Resumen

Introducción

Las enfermedades huérfanas (EH) son raras, pero colectivamente comunes, presentan desafíos como diagnósticos tardíos, progresión de la enfermedad y escasa oferta terapéutica. Recientemente, la inteligencia artificial (IA) ha ganado interés en la investigación de estas enfermedades.

Objetivo

Sintetizar la evidencia disponible sobre el uso de la IA en el abordaje integral de las enfermedades huérfanas.

Métodos

Se realizó una revisión sistemática exploratoria tipo «Scoping Review» en PubMed, Bireme, Scopus entre 2019 al 2024.

Resultados

Se identificaron 56 artículos con un 21,4% de estudios experimentales; 28 documentos no especifican una EH, 8 documentos tenían como grupo más estudiado enfermedades genéticas; el 53,57% se enfocaban en diagnóstico y se encuentran 36 algoritmos diferentes.

Conclusiones

La información encontrada muestra el desarrollo de algoritmos de IA en diferentes escenarios clínicos, los resultados confirman los potenciales beneficios en tiempo de diagnósticos, opciones terapéuticas y mayor sensibilización de los profesionales de la salud.

Abstract

Introduction

Orphan diseases (OD) are rare but collectively common, presenting challenges such as late diagnoses, disease progression, and limited therapeutic options. Recently, artificial intelligence (AI) has gained interest in the research of these diseases.

Objective

To synthesize the available evidence on the use of AI in the comprehensive approach to orphan diseases.

Methods

An exploratory systematic review of the Scoping Review type was conducted in PubMed, Bireme, and Scopus from 2019 to 2024.

Results

fifty-six articles were identified, with 21.4% being experimental studies; 28 documents did not specify an OD, 8 documents focused primarily on genetic diseases; 53.57% focused on diagnosis, and 36 different algorithms were identified.

Conclusions

The information found shows the development of AI algorithms in different clinical settings, confirming the potential benefits in diagnosis times, therapeutic options, and greater awareness among health professionals.

Introducción

Las enfermedades huérfanas (EH), también conocidas como enfermedades raras, ultra huérfanas y olvidadas¹, son afecciones poco frecuentes, pero colectivamente comunes² con una prevalencia variable según la localización geográfica³. A pesar de su rareza, estas enfermedades afectan a una proporción significativa de la población mundial⁴. Se estima que existen alrededor de 8.000 EH en el mundo, afectando al 8% de la población global⁵, lo que corresponde entre 263 y 446 millones de personas⁶, de los cuales 36 millones se encuentran en la Unión Europea⁷ y aproximadamente cada año se descubren 250 nuevas EH⁸.

Los pacientes con EH enfrentan desafíos comunes y necesidades no satisfechas⁶, entre las que se destacan diagnóstico tardío y erróneo⁹ debido a que el 40% de los pacientes con estas efermedades no tienen diagnósticos correctos¹⁰, y el 25% de la población puede tardar entre 5 a 30 años desde el inicio de la enfermedad para recibir un diagnóstico adecuado⁸, lo que conlleva al empeoramiento de la enfermedad; así mismo se enfrentan a altos costos del tratamiento, desarrollo de otros problemas de salud y, en general, una disminución del bienestar del paciente y su familia¹¹.

Diferentes organizaciones, como «Rare Diseases International» y la declaración política de las Naciones Unidas, han expuesto la necesidad de reconocer estas enfermedades y establecer políticas de cobertura sanitaria universal, destacándolas a nivel internacional como una prioridad emergente de salud pública⁶. Por lo tanto, en los últimos años se ha intensificado el interés por aumentar el abordaje de pacientes con estas enfermedades, donde se incluyen minimizar los tiempos de diagnósticos, entender los mecanismos subyacentes de las enfermedades, aumentar las opciones terapéuticas y evitar el deterioro clínico de los pacientes.

Aproximadamente el 80% de las EH tiene un origen genético, lo que ha impulsado el interés en utilizar tecnologías de inteligencia artificial (IA) en la atención sanitaria para mejorar la secuenciación genética¹² y de esta manera acceder a diagnósticos más tempranos.

La IA es una herramienta integral que combina la capacidad de las máquinas para analizar grandes volúmenes de información, identificar patrones, procesar imágenes médicas, predecir diagnósticos, tomar decisiones, generar recomendaciones de tratamientos personalizados, predecir la supervivencia, el riesgo de recurrencia y hasta respuesta a la terapia, entre otros aspectos¹¹; en los últimos años se ha visto su utilidad en diferentes condiciones clínicas. Una encuesta de la Organización Nacional de Enfermedades Huérfanas encontró que el 50% de los retrasos en el diagnóstico se deben a la falta de conocimiento sobre la enfermedad, el 42% cree que ocurre por falta de especialización médica¹⁰, tiempos de espera extremadamente largos para consultar a especialistas⁸, falta de terapias específicas y tecnologías aprobadas¹⁰ y escasa disponibilidad de datos de alta calidad¹³.

En este contexto, algoritmos de IA como el PhenIX son un ejemplo de su utilidad ya que utilizan información genética y fenotípica y establecen diagnósticos para enfermedades mendelianas¹¹; por lo tanto, el objetivo de esta revisión sistemática exploratoria es sintetizar la evidencia disponible sobre el uso de la IA como herramienta para el abordaje integral de las EH.

Metodología

Se realizó una revisión sistemática exploratoria tipo «Scoping Review». La estrategia de búsqueda se basó en los principios de población, concepto, contexto (PCC) ¹⁴. La pregunta de investigación principal fue: ¿Qué evidencia existe sobre el uso de la IA para el abordaje de pacientes con ER? Las bases de datos consultadas fueron: PubMed, Bireme y Scopus.

Se utilizaron descriptores MeSH como «artificial intelligence», «machine learning», «diagnosis», «computer-assisted», «deep learning», «rare diseases»; operadores booleanos «AND», «OR». Se filtraron los resultados en función del tiempo de publicación, disponibilidad de texto completo, idioma y tipo de publicación. Los criterios de elegibilidad incluyeron publicaciones con datos empíricos y observacionales que estudiaran o discutieran el uso de la IA en EH, en idioma inglés y español, publicados entre 2019 y 2024. Los criterios de exclusión fueron estudios que no abordaran la pregunta de investigación, con datos incompletos, guías de manejo clínico, protocolos, no fueran una investigación original, estudios realizados en población no humana y publicaciones sin acceso a resúmenes y documentos completos. La estrategia completa de búsqueda utilizada en las bases de datos se detalla en la tabla 1.

Tabla 1.

Estrategias de búsqueda para cada una de las bases de datos seleccionadas y criterios de elegibilidad

Bases de datos	Estrategia de búsqueda	Filtros aplicados
PubMed	((((«Artificial Intelligence»[Mesh]) OR «Machine Learning»[Mesh]) OR «Diagnosis, Computer-Assisted»[Mesh]) OR «Deep Learning»[Mesh]) AND «Rare Diseases»[Mesh]	Disponibilidad del texto: free full textTipo de artículo: clinical trial, meta-analysis, randomized controlled, systematic review, reviewAño de publicación: 5 añosIdioma: inglés y español
Bireme	(Artificial Intelligence OR Machine Learning OR Diagnosis, Computer-Assisted OR Deep Learning) AND (Rare Diseases OR Orphan Disease)	Disponibilidad del texto: texto completoAño de publicación: 2019-2024Idioma: inglés y español
Scopus	(TITLE-ABS-KEY (artificial AND intelligence) OR TITLE-ABS-KEY (machine AND learning) OR TITLE-ABS-KEY (diagnosis, AND computer-assisted) OR TITLE-ABS-KEY (deep AND learning) AND TITLE-ABS-KEY (rare AND diseases))	Disponibilidad del texto: Open Access: GoldTipo de documento: article, reviewTipo de fuente: JournalPalabra clave: KeywordAño de publicación: 2019-2024 (5 años)Idioma: inglés y españolEstado de publicación: final
Criterios de inclusión
• Datos empíricos y observacionales que estudiaran o discutieran el uso de la inteligencia artificial en enfermedades huérfanas• Idioma inglés o español• Documentos publicados entre 2019-2024
Criterios de exclusión
• Estudios que no abordaran la pregunta de investigación• Guías de manejo clínico, protocolos• Datos incompletos• Publicaciones sin acceso a resúmenes y documentos completos• No fueran una investigación original• No fueran en humanos

Fuente: elaboración propia de los autores.

Los documentos identificados fueron registrados en una base de datos (Microsoft Excel®), donde se eliminaron duplicados y aquellos que no cumplían con los criterios de inclusión. Los títulos y resúmenes de cada documento fueron revisados de manera independiente para determinar su relevancia, seguido por una revisión de los textos completos de los documentos seleccionados para confirmar su cumplimiento con los criterios de elegibilidad. Cualquier discrepancia entre revisores fue resuelta mediante consenso. El proceso de búsqueda y selección se informó utilizando la metodología PRISMA^15,16. La figura 1 muestra el proceso detallado de la selección de estudios para esta revisión de alcance.

Figura 1.

Diagrama de flujo PRISMA para la inclusión de estudios.

Fuente: elaboración propia de los autores.

Resultados

La búsqueda de literatura identificó 719 estudios en la fase inicial de búsqueda en las bases de datos. De estos, se eliminaron 33 registros (4,58%) que eran duplicados. Identificando 686 documentos disponibles para revisión de título y resumen. En el primer paso se descartaron 568 registros (82,7%) debido a que el título y resumen eran irrelevantes para el tema de investigación.

Se consideraron 118 registros relevantes para revisión completa donde solo se pudieron recuperar 84 registros (71,18%), debido a que 34 documentos (28,8%) no estaban disponibles a texto completo por no tener acceso gratuito a la revista. De estos 84 registros, fueron excluidos 28 (33,3%): 24 estudios no tenían el alcance de la revisión, 2 estudios tenían detalles insuficientes, un estudio era de opinión, un estudio estaba escrito en otro idioma (chino), seleccionando 56 artículos para el análisis final como se presentan en la tabla 2, los cuales se descargaron y almacenaron en formato PDF.

Tabla 2.

Síntesis de los documentos incluidos en la revisión

Título	Autor principal	Año	País de origen	Síntesis del documento	Desafíos identificados	Tipo de estudio
The Impact of Artificial Intelligence on Optimizing Diagnosis and Treatment Plans for Rare Genetic Disorders	Abdallah S, et al.^10	2023	Kuwait	Explora como la inteligencia artificial (IA) es capaz de ejecutar procesos cognitivos humanos, el aprendizaje automático (ML) es capaz de aprovechar grandes cantidades de datos para adquirir conocimiento y el aprendizaje profundo (DL) profundiza mediante redes neuronales artificiales; lo que se traduce en diagnósticos más rápidos, un ejemplo es Face2Gene, predicción diagnóstica mediante imágenes médicas, analizar grandes cantidades de datos y complejos como imágenes tumorales y decodificación de secuencias de ADN para identificar anomalías genéticas, facilita la creación de ensayos clínicos virtuales para predecir posibles tratamientos para enfermedades genéticas raras o personalizar los mismos. También menciona mediKanren una plataforma de IA aprovecha los conocimientos mecanicistas sobre los trastornos genéticos para agilizar la integración de la literatura y las bases de datos pertinentes.	- Desafíos en el pronóstico estan vinculados a la ausencia de parámetros y biomarcadores confiables, ya que los mecanismos permanecen inexplorados.- Dimensiones éticas, legales, técnicas y humanas para el manejo, para la propiedad y para la privacidad de los datos.- La pobre aceptación social de la IA en la atención médica, así como confianza nula por parte de los pacientes.	Revisión
Learning to Make Rare and Complex Diagnoses With Generative AI Assistance: Qualitative Study of Popular Large Language Models	Abdullahi T, et al.^31	2024	EE. UU.	Analiza los modelos de lenguaje como GPT-4, ChatGPT-3.5 y Bard, y concluye que pueden mejorar el diagnóstico de LAS enfermedades huérfanas (EH) y complejas. Así mismo plantean como herramienta educativa y de apoyo clínica al mejorar diagnósticos y reducir errores.	Variabilidad de respuestas según el formato de entrada, y la dificultad para establecer una estrategia universal de diseño de preguntas (prompt engineering) que maximice su rendimiento en todos los contextos clínicos.	Estudio experimental
An Interpretable Machine Learning Framework for Rare Disease: A Case Study to Stratify Infection Risk in Pediatric Leukemia	Al-Hussaini I, et al.^35	2024	EE. UU.	Presenta un marco de ML para predecir riesgos de infección en los pacientes con leucemia mieloide aguda y leucemia linfoblástica aguda pediátrica. Encuentra que la IA mejora la predicción de infecciones en los pacientes de EH al utilizar datos clínicos tabulares pequeños.	Reconoce el limitado tamaño de muestra, lo cual puede afectar la precisión del modelo. Así como la interpretabilidad para la confianza clínica.	Estudio observacional
Reducing diagnostic delays in Acute Hepatic Porphyria using electronic health records data and machine learning: A multicenter development and validation study	Bhasuran B, et al.^25	2023	EE. UU.	Examina cómo el ML y los datos de registros de salud electrónicos pueden reducir retrasos en el diagnóstico de la porfiria hepática aguda (AHP), lo que conduce a la detección temprana y potencial de mejorar la calidad de vida al evitar diagnósticos erróneos.	Los desafíos comprenden el desequilibrio en los datos y la dificultad de generalizar los modelos debido a la baja prevalencia de EH y el sesgo en la recopilación de datos.	Estudio observacional (retrospectivo)
Enriching limited information on rare diseases from heterogeneous networks for drug repositioning	Cao H, et al.^32	2021	China	Explora cómo la IA facilita el reposicionamiento de medicamentos para EH mediante redes heterogéneas y modelos basados en GRU-Cooperation-Attention-Network (GCAN). Los beneficios incluyen el uso de relaciones entre enfermedades para identificar opciones terapéuticas con datos limitados.	Los desafíos incluyen la escasez y la calidad de los datos, que limitan la precisión de los modelos predictivos.	Estudio experimental
Building and validating an artificial intelligence model to identify tracheobronchopathia osteochondroplastica by using bronchoscopic images	Chen C, et al.^29	2024	China	Emplea la IA para identificar la traqueobroncopatía osteocondroplástica (TO) a partir de imágenes broncoscópicas, ofreciendo apoyo a médicos jóvenes en hospitales primarios, y se evidencia una alta precisión de la IA (89,8%) en la detección de TO frente a otras enfermedades nodulares.	La necesidad de datos específicos y problemas de variabilidad en las imágenes.	Estudio comparativo (retrospectivo)
Evaluation of users’ level of satisfaction for an artificial intelligence-based diagnostic program in pediatric rare genetic diseases	Choi I, et al.^38	2022	Corea del Sur	Evalúa un programa de IA para diagnóstico genético en EH pediátricas, con alta satisfacción de los pacientes, tutores y médicos debido a la rapidez y precisión del diagnóstico de los pacientes con trastornos del neurodesarrollo y deficiencias auditivas con un tiempo de procesamiento reducido.	El manejo de variantes genéticas complejas conlleva a la necesidad de adecuar los métodos para obtener resultados consistentes.	Estudio observacional
Artificial intelligence and database for NGS-based diagnosis in rare disease	Choon Y, et al.^12	2023	Malasia	Analiza cómo la IA mejora el diagnóstico de EH mediante el uso de secuenciación de próxima generación (NGS), generando mayor precisión en la detección de variantes genéticas relevantes y optimización en la anotación de datos complejos.	Los desafíos incluyen la necesidad de bases de datos genéticas uniformes y actualizadas, y el procesamiento adecuado de datos escasos.	Revisión
GestaltMML: Enhancing Rare Genetic Disease Diagnosis through Multimodal Machine Learning Combining Facial Images and Clinical Texts	Danieli M, et al.^21	2024	EE. UU.	Este estudio utiliza un modelo multimodal llamado GestaltMML para mejorar el diagnóstico de enfermedades genéticas raras al combinar imágenes faciales y datos clínicos, con una precisión del 72,54% al identificar las enfermedades prioritarias, lo que reduce la necesidad de múltiples pruebas y visitas.	Falta de imágenes y datos para muchas EH y posibles sesgos de muestra en las bases de datos	Estudio experimental
A machine learning analysis to evaluate the outcome measures in inflammatory myopathies	Dong H, et al.^30	2023	Italia	Este estudio demuestra que los algoritmos de ML: lasso, ridge, elastic net, cart, random forest y support vector machines, son eficaces para predecir el progreso en los pacientes con miopatías inflamatorias, utilizando puntuaciones como MITAX, MDI y MMT8.	La complejidad de las puntuaciones, la necesidad de experiencia clínica para interpretar resultados, y la diversidad de subtipos de miositis.	Estudio observacional (retrospectivo)
Ontology-driven and weakly supervised rare disease identification from clinical notes	Echeverry L, et al.^18	2023	Inglaterra	Implementar un marco de ML para identificar EH en notas clínicas.	Los desafíos incluyen la ambigüedad de términos médicos y la falta de datos etiquetados, abordados mediante reglas de supervisión y desambiguación contextual.	Estudio experimental
Population-specific facial traits and diagnosis accuracy of genetic and rare diseases in an admixed Colombian population	Elmas M, et al.^19	2023	España y Colombia	Evalúa el uso de la IA para diagnosticar EH en una población colombiana con ascendencia mixta. La IA: Face2Gene ayuda a identificar rasgos faciales específicos que actúan como biomarcadores, mejorando la precisión diagnóstica en ciertas condiciones como el síndrome de Down y el síndrome de Morquio.	Las herramientas automatizadas, entrenadas mayormente en poblaciones europeas, muestran menor precisión en poblaciones con mezclas genéticas complejas, indicando la necesidad de ajustar los modelos para estas variaciones ancestrales.	Investigación
Success of Face Analysis Technology in Rare Genetic Diseases Diagnosed by Whole-Exome Sequencing: A Single-Center Experience	Emmert D, et al.^23.	2020	Turquía	Analiza el uso de tecnologías de análisis facial e IA en el diagnóstico de enfermedades genéticas raras mediante secuenciación del exoma completo (WES) encontrando identificación más rápida de condiciones basadas en rasgos faciales y mejor precisión diagnóstica.	La variabilidad en las bases de datos y la precisión limitada en poblaciones con características genéticas únicas, lo que sugiere la necesidad de más datos específicos.	Estudio observacional (retrospectivo)
A diagnostic support system based on pain drawings: Binary and k-disease classification of EDS, GBS, FSHD, PROMM, and a control group with Pain2D	Faviez C, et al.^39	2023	Alemania	Desarrollan un modelo de ML Pain2D basado en dibujos de color para clasificar 4 EH (EDS: síndrome de Ehlers-Danlos, GBS: síndrome de Guillain-Barré, FSHD: distrofia muscular facioescapulohumeral, PROMM: miopatía miotónica proximal). Se encontró que este modelo pudo clasificar las 4 EH con una precisión del 61-77%. EDS, GBS y FSHD se clasificaron correctamente mediante el clasificador de k enfermedades de Pain2D con sensibilidades entre el 63 y el 86%, y especificidades entre el 81 y el 89%. Para PROMM, el clasificador de k enfermedades logró una sensibilidad del 51% y una especificidad del 90% evalúa basado en dibujos de dolor (Pain2D) para identificar EH.	Limitada precisión en enfermedades con sintomatología dolorosa menos específica y la necesidadde un volumen de datos más amplio para mejorar la precisión del modelo.	Investigación
Diagnosis support systems for rare diseases: A scoping review	Faviez C, et al.^28	2020	Francia	Revisa sistemas de apoyo para el diagnóstico de EH, identificando beneficios como diagnósticos más precisos y eficientes, especialmente en entornos con datos fenotípicos, imágenes y otros conceptos clínicos.	Variabilidad en métodos y datos, lo que dificulta la comparación y reproducibilidad entre herramientas.	Scoping review
Objectivizing issues in the diagnosis of complex rare diseases: Lessons learned from testing existing diagnosis support systems on ciliopathies	Faviez C, et al.^9	2024	Francia	Evaluó sistemas de soporte de diagnóstico para EH en los pacientes con ciliopatías encontrando mejor detección temprana usando datos de historias clínicas electrónicas (EHR).	Necesidad de interoperabilidad con los sistemas de EHR y la precisión en entornos clínicos reales, especialmente dada la heterogeneidad de datos y la superposición fenotípica con otras enfermedades.	Investigación
Performance and clinical utility of a new supervised machine-learning pipeline in detecting rare ciliopathy patients based on deep phenotyping from electronic health records and semantic similarity	Foksinska A, et al.^40	2024	Francia	Este estudio utiliza un modelo de ML supervisado para detectar pacientes con ciliopatías raras basándose en el fenotipado profundo de registros de salud electrónicos obteniendo una alta sensibilidad (86%) y especificidad (90%) en la detección temprana.	Alta dimensionalidad de los datos y el desequilibrio de clases, que requieren técnicas de preprocesamiento y selección de características.	Investigación
The precision medicine process for treating rare disease using the artificial intelligence tool mediKanren	Garcelon N, et al.^33	2022	EE. UU.	Analiza el uso de la herramienta de IA mediKanren para el tratamiento de EH mediante el reposicionamiento de medicamentos. Se identificó un caso pediátrico masculino con una variante sin sentido en el gen TMLHE, asociado con convulsiones diarias y retraso en el desarrollo. Se predijo que la variante daría lugar a una pérdida de función, lo que llevó a la identificación de la levocarnitina como un suplemento dietético aprobado por la FDA para aumentar la carnitina. La suplementación con levocarnitina mostró una mejora anecdótica en la movilidad del paciente, destacando la necesidad de ensayos clínicos completos. Otro caso de 2 participantes pediátricos con variantes sin sentido en el gen RHOBTB2, asociado con convulsiones y retraso del desarrollo. Se identificó el celecoxib (Celebrex®) como un posible tratamiento mediante una consulta de 2 saltos, combinando la relación fármaco-gen y la relación gen-gen. Ambos médicos decidieron seguir adelante con un ensayo de celecoxib en sus pacientes.	Variabilidad en datos y la necesidad de personal especializado para interpretar resultados complejos.	Investigación
Electronic health records for the diagnosis of rare diseases	García E, et al.^36	2020	Francia	Mediante registros médicos se reclutan pacientes a través del código CIE10 y encuentra 500 EH. Y a partir de esto varios autores desarrollaron registros médicos electrónicos específicos adaptados a EH específicas y a la reutilización de datos para la investigación.	La historia clínica electrónica (HCE) puede ser compleja para interpretar datos, los registros de EH pueden arrojar el 70% de fasos positivos debido a oraciones con términos negativos y por ello se requieren métodos de procesamiento del lenguaje natural para reducir ruidos de los motores de búsqueda.	Revisión
Real-World Data and Machine Learning to Predict Cardiac Amyloidosis	Geraci J, et al.^41	2021	España	Analiza el modelo de ML capaz de detectar episodios de amiloidosis cardíaca (AC) en los pacientes con insuficiencia cardíaca con una sensibilidad de 0,56 y una especificidad de 0,96, lo que condujo a detección temprana y apoyo diagnóstico.	Desbalance de clases en datos debido a la baja prevalencia de AC y la complejidad de integrar datos de registros electrónicos en modelos predictivos precisos.	Estudio observacional
Machine learning hypothesis-generation for patient stratification and target discovery in rare disease: Our experience with Open Science in ALS	Geremek M, et al.^42	2023	Canadá	Analiza el uso de IA para generar hipótesis y clasificar pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) utilizando datos púbicos, se encuentra como facilita la identificación de subgrupos de pacientes, posibles dianas terapéuticas.	Los conjuntos de datos pequeños limitan la precisión y requieren enfoques avanzados de IA para maximizar su utilidad.	Estudio experimental
Deep learning-based analysis of face images as a screening tool for genetic syndromes	Hallowell N, et al.^43	2021	Polonia	Explora el uso de IA basada en análisis facial profundo para detectar características dismórficas en síndromes genéticos, con una precisión del 84% en clasificación multicategoría y 96% en diagnóstico binario, facilitando la detección de síndromes genéticos poco comunes.	Necesidad de modelos más adaptables a variaciones genéticas y configuraciones de datos complejas.	Estudio experimental
I don’t think people are ready to trust these algorithms at face value»: Trust and the use of machine learning algorithms in the diagnosis of rare disease	Haubold J, et al.^44	2022	Reino Unido	Explora la confianza en el uso de la tecnología fenotipado computacional (CP) para identificar EH se formula en 2 formas interrelacionadas:Confianza en el contexto de la relación: los pacientes necesitan confiar en los clínicos que usan herramientas de IA, y los clínicos necesitan confiar en los desarrolladores de IA.Confianza epistémica: los CP podrían ser percibidos como más confiables si los usuarios pueden garantizar la fiabilidad y precisión de la tecnología y si las personas que los usan/desarrollan son de confianza.La necesidad de establecer confianza en la tecnología misma y en el conocimiento que proporciona.	La desconfianza cuando los resultados de IA difieren de la evaluación clínica.	Estudio observacional
AI co-pilot: Content-based image retrieval for the reading of rare diseases in chest CT	He D, et al.^45	2023	Alemania	Evaluar un sistema de IA llamado SPS que mejora la precisión en el diagnóstico de enfermedades pulmonares raras en imágenes de CT. Se evidencia que la precisión diagnóstica aumentó significativamente en residentes al usar SPS, apoyando diagnósticos precisos y rápidos.	Incrementó el tiempo de diagnóstico en los casos iniciales, aunque la curva de aprendizaje redujo este impacto.	Estudio experimental
The use of artificial intelligence in the treatment of rare diseases: A scoping review	Hurvitz Noa, et al.^46	2024	China	El estudio se enfoca en la investigación de medicamentos, la medicina de precisión, la gestión de la salud y los servicios personalizados para EH.- En 3 bases de datos se obtienen 407 artículos, seleccionar 13 artículos de países que investigaron 10 EH, el mayor estudiado fueron enfermedades neurológicas raras n5/13, 38,46%. Se identificaron 4 dominios terapéuticos: investigación de fármacos: reutilización de fármacos, descubrimiento de dianas farmacológicas e inhibidores de moléculas pequeñas) uno en interacciones farmacológicas y uno en la solidez de los parámetros clínicos. Se encontraron 32 algoritmos diferentes siendo el random forest (bosque aleatorizado) el más utilizados. Y el propósito de la IA en las EH fue mejorar el rendimiento de las tareas analíticas.	Se identificaron desafíos importantes como la escasez de datos, la interpretabilidad de los modelos y las consideraciones éticas.	Scoping review
Establishing a second-generation artificial intelligence-based system for improving diagnosis, treatment, and monitoring of patients with rare diseases	Hyde B, et al.^26.	2021	Israel	Uso de sistemas basados en IA de segunda generación adaptados al paciente, permite diagnóstico temprano y mejorar la respuesta a las terapias, monitorización personalizada para el paciente, garantiza adherencia basada en respuestas clínicas.	Incluye la complejidad en el ajuste de dosis y tiempos, y la variabilidad entre pacientes, que requiere una monitorización detallada.	Revisión
A claims-based, machine-learning algorithm to identify patients with pulmonary arterial hypertension	Jonker A, et al.^27	2023	EE. UU.	El modelo emplea un algoritmo de ML que toma datos retrospectivos de la base de datos de Optum Clinformatics Data Mart para evaluar los pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP). Se utilizo el modelo de random forest para clasificar los pacientes en el momento del diagnóstico, a los 6 meses antes del diagnóstico. Seis meses antes del diagnóstico el modelo tuvo buen desempeño para diagnosticar los grupos. Un área bajo la curva de 0,84 (indica una discriminación muy buena entre los pacientes), sensibilidad 0,73, precisión de 0,50. Sin embargo, el modelo fue diseñado para priorizar sensibilidad para evitar los falsos positivos.	Baja prevalencia de HAP y el uso de datos no específicos, que pueden afectar la precisión del modelo.	Estudio retrospectivo
Drug repurposing for rare: Progress and opportunities for the rare disease community	Kariampuzha W, et al.^34	2024	Países Bajos	Este estudio analiza la reutilización de medicamentos para ER al compartir observaciones clínicas en la literatura clínica y menciona como el propanol fue posteriormente aprobado en hemangioma infantil proliferante, telangiectasias hemorrágicas hereditaria, enfermedad von Hippel-Lindau, fenfluramina retirado del mercado por eventos cardiovasculares importantes, permite nuevamente ser estudiado como anticonvulsivante demostrando reducción del 72,4% de crisis en síndrome de Dravet. EveryCure: Descubre nuevos usos terapéuticos para medicamentos existentes mediante la creación de una base de datos de código abierto. REPO4EU, establecerá una plataforma europea y mundial integral para la reutilización de fármacos basada en mecanismos, redefiniendo las enfermedades aplicando bioinformática avanzada y la IA a los macrodatos del mundo real.OpenTargets y Biovista utilizan la IA para resumir la evidencia de apoyo de la literatura y calcular las puntuaciones de asociación entre enfermedades y fármacos o dianas farmacológicas.	Escasez de datos específicos y la necesidad de pruebas adicionales para garantizar seguridad y eficacia.	Revisión
Precision information extraction for rare disease epidemiology at scale	Kiely D, et al.^47	2023	EE. UU.	Desarrollaron un modelo de DL para el reconocimiento de entidades epidemiológicas. EpiPipeline4RD: mostró un alto rendimiento en la extracción de información epidemiológica de la literatura sobre EH. Se demostró la alta precisión y recuperación del modelo en la extracción de información epidemiológica para la homocistinuria clásica, el síndrome GRACILE y la fenilcetonuria. Y EpiPipeline4RD mejoró significativamente la eficiencia en comparación con los procesos de curación manuales.	Necesidad de entrenamiento específico y la validación manual en modelos de reconocimiento de entidades en textos biomédicos, para asegurar calidad en datos raros y no uniformes.	Estudio experimental
Utilising artificial intelligence to determine patients at risk of a rare disease: Idiopathic pulmonary arterial hypertension	Kim H, et al.^48	2019	Inglaterra	Este estudio usa la IA para identificar pacientes en riesgo de hipertensión arterial pulmonar idiopática (Ipah) mediante datos hospitalarios, logrando alta especificidad (99,99%) y una precisión positiva del 10,32%. Entre los beneficios, destaca la detección temprana en grandes poblaciones, lo que podría mejorar los resultados.	Baja sensibilidad (14,10%) y la necesidad de evaluar su efectividad en entornos clínicos reales.	Estudio observacional (retrospectivo)
Explicable prioritization of genetic variants by integration of rule-based and machine learning algorithms for diagnosis of rare Mendelian disorders	Kühnle L, et al.^24	2024	Corea del Sur	Evalúa el algoritmo 3ASC que usa ML y criterios ACMG para priorizar variantes genéticas en enfermedades mendelianas raras, muestra una alta sensibilidad y capacidad explicativa, superando a modelos anteriores como Exomiser y LIRICAL en la priorización de variantes causales.	La variabilidad en patrones de herencia y calidad de datos, que requiere ajustes para reducir falsos positivos.	Investigación
Development of a Social Network for People Without a Diagnosis (RarePairs): Evaluation Study	Lee J, et al.^49	2020	Alemania	Este estudio presenta «RarePairs» una red social para conectar a personas sin diagnóstico. Los beneficios incluyen el uso de la IA para unir a los pacientes con síntomas similares, lo que acelera el proceso de diagnóstico y ofrece apoyo social.	Ajustar el algoritmo para diferentes condiciones y mejorar la experiencia del usuario.	Estudio transversal
Deep learning for rare disease: A scoping review	Li J, et al.^50	2022	EE. UU.	El DL se ha utilizado activamente para enfermedades neoplásicas raras (250/332), seguido de enfermedades genéticas raras (170/332) y enfermedades neurológicas raras (127/332). Las redes neuronales convolucionales (307/332) fueron la arquitectura de DL utilizada con mayor frecuencia, presumiblemente porque los datos de imágenes eran el tipo de datos más comúnmente disponible en la investigación de EH. El diagnóstico es el foco principal de la investigación de EH utilizando DL (263/332).	La identificación y clasificación de las EH se basó únicamente en Orphanet por lo que pueden existir discrepancias al consultar otras fuentes de conocimiento.	Scoping review
Estimating Rare Disease Incidences With Large-scale Internet Search Data: Development and Evaluation of a Two-step Machine Learning Method	Lin S, et al.^51	2023	China	Utiliza datos de búsqueda en Internet para estimar la incidencia de EH, desarrollando un método de ML en 2 pasos. Los beneficios incluyen la rápida identificación de tendencias regionales en EH, complementando los registros clínicos tradicionales.	Precisión variable en la intención de búsqueda y la dependencia de datos representativos.	Estudio observacional
An artificial intelligence-based approach for identifying rare disease patients using retrospective electronic health records applied for Pompe disease	Lo M, et al.^52	2023	Austria	Utiliza la IA para identificar pacientes con enfermedad de Pompe a partir de registros electrónicos de salud (EHR). Encontrando mayor precisión y eficiencia en la identificación de casos sospechosos, reduciendo la carga de revisión manual para los médicos.	Baja especificidad inicial y variabilidad de datos clínicos que afectan la precisión.	Estudio retrospectivo
Evaluation of an automated genome interpretation model for rare disease routinely used in a clinical genetic laboratory	Meng L, et al.^53	2023	EE. UU.	El modelo identificó con precisión todas las variantes informadas manualmente como candidatas. Las variantes informadas se clasificaron entre las 10 principales variantes candidatas en el 98,4% (121/123) de los casos de trío, en el 93,0% (53/57) de los casos de probando único y en el 96,7% (174/180) de todos los casos. La precisión del modelo se redujo en algunos casos debido a una identificación de variantes incompleta (por ejemplo, variantes del número de copias) o una descripción fenotípica incompleta.	Necesidad de mejorar la precisión utilizando todas las variantes adicionales.	Estudio experimental (retrospectivo y prospectivo)
Deep Learning-Based Classification of Inherited Retinal Diseases Using Fundus Autofluorescence	Miere A, et al.^22	2020	Francia	Emplea el DL para clasificar enfermedades retinianas hereditarias usando imágenes de auto fluorescencia de fondo de ojo (FAF). Alcanzó una precisión del 95%) en distinguir condiciones como retinitis pigmentos y enfermedad de Stargardt, ayudando a un diagnóstico temprano.	Necesidad de grandes volúmenes de datos de calidad para entrenar los modelos, algo difícil en enfermedades rara.	Estudio observacional
Design, implementation, and evaluation of the computer-aided clinical decision support system based on learning-to-rank: Collaboration between physicians and machine learning in the differential diagnosis process	Miyachi Y, et al.^54	2023	Japón	Presenta un sistema de soporte clínico asistido por IA basado en learning-to-rank para mejorar los diagnósticos diferenciales en EH. Beneficios: ayuda a médicos en la detección temprana y reduce errores de diagnóstico.	El sistema depende de datos detallados y presenta limitaciones en la precisión cuando hay información incompleta o en casos poco comunes.	Estudio experimental
Artificial intelligence supports decision making during open-chest surgery of rare congenital heart defects	Park S, et al.^20	2021	Italia	Emplea IA para apoyar la toma de decisiones durante cirugías de corazón abierto en pacientes con defectos cardíacos congénitos raros, ayudo a los cirujanos a evaluar el resultado quirúrgico mediante análisis en tiempo real de la cinemática del ventrículo derecho, con una precisión del 95%- Los algoritmos k-NN y SVM mostraron la mayor precisión de predicción; la clase de los pacientes se identificó con una tasa de verdaderos positivos ≥95%.- Las superficies de decisión clasificaron correctamente a los pacientes adicionales en las clases «saludable» (buen resultado) o «no saludable» (resultado desfavorable).	Requiere una infraestructura específica y algoritmos adaptados para lograr una evaluación intraoperatoria eficaz	Estudio experimental
Case Report: The success of face analysis technology in extremely rare genetic diseases in Korea: Tatton-Brown-Rahman syndrome and Say-Barber -Biesecker-Young-Simpson variant of ohdo syndrome	Pratella D, et al.^55	2022	Corea del Sur	El programa DeepGestalt demostró ser efectivo en el análisis de rasgos dismórficos faciales en los pacientes con enfermedades genéticas extremadamente raras. Así mismo examina el uso de Face2Gene para diagnosticar síndromes genéticos extremadamente raras. El análisis facial permitió diferenciar entre el síndrome de Sotos y el TBRS,	Falta de precisión en poblaciones no caucásicas, debido a posibles sesgos en los datos de entrenamiento.	Estudio observacional
A Survey of Autoencoder Algorithms to Pave the Diagnosis of Rare Diseases	Rassmann S, et al.^56	2021	Francia	Este estudio examina los autoencoders (AE) y sus variantes en el diagnóstico de EH mediante el análisis de datos «multi-ómicos». Encuentra que los AE ayudan a integrar múltiples fuentes de datos complejos, facilitando diagnósticos más precisos, pero aún no son completamente efectivas para detectar todos los genes responsables.	Ls muestras pequeñas y la variabilidad de datos limitan su precisión, requiriendo técnicas avanzadas de preprocesamiento.	Revisión
Deeplasia: Deep learning for bone age assessment validated on skeletal dysplasias	Raycheva R, et al.^16	2024	Alemania	Este estudio presenta Deeplasia, una herramienta de la IA diseñada para evaluar la edad ósea en los pacientes con displasias esqueléticas raras. Entre los beneficios, destaca la precisión en la evaluación del desarrollo óseo, superando métodos tradicionales al reducir la variabilidad Inter observador, logró una diferencia absoluta media de 3,87 meses en el conjunto de pruebas RSNA, comparable al estado actual de la técnica 3,91 meses y a herramientas aprobadas clínicamente (4,1 meses). BoneXpert® rechazó una alta proporción de casos de acondroplasia (44%) y seudohipoparatiroidismo (23%). En los casos rechazados por BoneXpert®, Deeplasia aún mostró un error menor que el error entre evaluadores humanos, con una MAD de 9,4 meses y un RMSE de 10,8 meses.	Escasez de datos específicos para displasias raras y la necesidad de ajustar modelos para abarcar diferentes fenotipos esqueléticos.	Estudio retrospectivo
Landscape analysis of available European data sources amenable for machine learning and recommendations on usability for rare diseases screening	Roman P, et al.^57	2024	Bulgaria	Este análisis explora bases de datos europeas adecuadas para aplicaciones de IA en el cribado de EH, resaltando beneficios como la mejora en la accesibilidad de datos y diagnóstico temprano.	Baja adherencia a los principios FAIR (localización, accesibilidad, interoperabilidad y reutilización) y la falta de disposición para compartir datos debido a restricciones legales.	Estudio transversal
A systematic review on machine learning approaches in the diagnosis and prognosis of rare genetic diseases	Schaefer J, et al.^58	2023	España	Explora las tecnologías y contexto de las EH y el uso de la IA encontrando que la secuenciación del exoma fue la tecnología de secuenciación más utilizada (59%), el escenario más prevalente fue el de las enfermedades neoplásicas raras (59%). En neoplasias raras, las aplicaciones más frecuentes de los modelos ML fueron el diagnóstico diferencial o la estratificación de pacientes (38,5%) y la identificación de mutaciones somáticas (30,8%). En otras EH, los objetivos más frecuentes fueron la priorización de variantes o genes raros (55,5%) y la identificación de herencia bialélica o digénica (33,3%). El método más empleado fue el algoritmo de forest aleatorizado (54,5%).	Explorar a otros escenarios clínicos.	Revisión sistemática
The use of machine learning in rare diseases: A scoping review	Segura B, et al.^59	2020	Alemania	Este artículo revisa el uso de ML en EH, mostrando su utilidad en diagnóstico y tratamiento personalizado. Entre los beneficios, se encuentran una mejor precisión en el diagnóstico y la identificación de subgrupos de pacientes para estudios específicos. Los métodos de conjunto (36,0%), las máquinas de vectores de soporte (32,2%) y las redes neuronales artificiales (31,8%) fueron los algoritmos más comúnmente aplicados en los estudios. Una pequeña proporción de estudios evaluó sus algoritmos en un conjunto de datos externos (11,8%) o frente a un experto humano (2,4%). La mayoría de los estudios utilizaron ML para diagnóstico (40,8%) o pronóstico (38,4%), mientras que los estudios destinados a mejorar el tratamiento fueron relativamente escasos (4,7%).	Limitada cantidad de datos de alta calidad y la necesidad de modelos ajustados a las particularidades de estas enfermedades.	Scoping review
Exploring deep learning methods for recognizing rare diseases and their clinical manifestations from texts	Shyr C, et al.^60	2022	España	Este estudio explora métodos de DL, como BiLSTM y BERT, para reconocer EH y sus manifestaciones clínicas en textos. Estos métodos facilitan la extracción de datos relevantes para diagnósticos más rápidos y completos. BioBERT obtiene mejores resultados con un 85,2% para EH, pero frente a los signos la probabilidad de fenotipificación es del 57,2%.	La complejidad en la identificación de términos médicos compuestos y entidades anidadas limita la precisión del modelo en algunos casos.	Investigación
Identifying and Extracting Rare Diseases and Their Phenotypes with Large Language Models	Siva N, et al.^61	2024	EE. UU.	Se evidencia que la IA permite la identificación y extracción de fenotipos mediante modelos de procesamiento de lenguaje natural. Esto facilita diagnósticos más rápidos y la personalización de tratamientos.	Falta de grandes bases de datos anotadas y la complejidad de los fenotipos de estas enfermedades, que dificultan la precisión en la extracción automática de información.	Estudio comparativo
A novel multi-task machine learning classifier for rare disease patterning using cardiac strain imaging data	Tang J, et al. ^62	2024	EE. UU.	Analiza los beneficios de la IA en el tratamiento y mejora de precisión diagnóstica mediante el análisis de datos topológicos (TDA) y ML, que ayudan a diferenciar enfermedades como la miocardiopatía restrictiva de la pericarditis constrictiva. El modelo de homología persistente mostró alta precisión en la diferenciación entre CP y RCM, superando significativamente a los modelos tradicionales basados en GLS.	Datos limitados disponibles para EH, lo que puede afectar la confiabilidad del modelo de IA.	Investigación
A Deep-Learning-Based Method Can Detect Both Common and Rare Genetic Disorders in Fetal Ultrasound	Uryu H, et al.^63	2023	China	Explora el uso de un método de DL para detectar trastornos genéticos comunes y raros en el ultrasonido fetal. Los beneficios incluyen mayor precisión y detección temprana, especialmente en países de ingresos bajos y medios. Detección de trisomía 21, trisomía 18, trisomía 13 y enfermedades genéticas raras, Pgds-ResNet logró sensibilidades de 0,83, 0,92, 0,75 y 0,96, y especificidades de 0,94, 0,93, 0,95 y 0,92. Pgds-ResNet mostró un rendimiento superior en comparación con otros modelos de DL (ResNet-18, ResNet-34, VGG-16, VGG-19) con un AUROC de 0,98, sensibilidad de 0,89, especificidad de 0,96, y F1-score de 0,92. En un experimento comparativo, el rendimiento de Pgds-ResNet es comparable al de los ecografistas experimentados.	Necesidad de datos de alta calidad, costos de implementación y limitaciones tecnológicas en áreas subdesarrolladas.	Estudio retrospectivo
Automated urinary sediment detection for Fabry disease using deep-learning algorithms	Veturi Y, et al.^64	2022	Japón	Este estudio utiliza y compara 3 modelos de redes neuronales convolucionales: Modelos A, B y C en los pacientes con enfermedad de Fabry y encuentra que el modelo B utilizó imágenes ecualizadas con histograma, mostró una mejora significativa en precisión comparado con el modelo A. El modelo C, que incluyó fondos de las imágenes positivas en el conjunto de datos de entrenamiento negativo, tuvo el mejor desempeño. La sensibilidad, especificidad y el AUC de los modelos en el conjunto de datos de validación fueron 0,902 (IC del 95%: 0,900-0,903), 0,977 (0,950-0,980) y 0,968 (0,964-0,972), lo que permite diagnósticos tempranos y reconocer patrones específicos como en imágenes de muestras de orina.	Escasez de datos por la rareza de la enfermedad.	Estudio de casos y controles
SynthEye: Investigating the Impact of Synthetic Data on Artificial Intelligence-assisted Gene Diagnosis of Inherited Retinal Disease	Visibelli A, et al.^8	2023	Inglaterra	Utiliza la modelo StyleGAN 2 para generar imágenes con una resolución 512×512 y mediante redes neuronales y encuentra que el 63% de las imágenes sintéticas fueron clasificadas como reales por oftalmólogos, indicando que una proporción considerable de imágenes sintéticas parecía auténtica.	La calidad de los datos, así como la necesidad de garantizar confiabilidad de estos.	Estudio experimental
The Impact of Artificial Intelligence in the Odyssey of Rare Diseases	Waikel R, et al.^65	2023	Italia	Revisa en la literatura científica de la última década los medos de IA más utilizados en el campo de EH encontrando que los algoritmos más aplicados son SVM, RF, ANN por la facilidad para manejar conjuntos de datos, y lo que favorece a que los investigadores puedan comprender los mecanismos subyacentes de la enfermedad.	Dificultad para aplicar los ML a datos textuales no estructurados y poco estandarizados como historiales médicos. Escases de datos, alta precisión de predicción y poco uso al evaluar los mecanismos biológicos de estas enfermedades.	Revisión
Recognition of Genetic Conditions After Learning With Images Created Using Generative Artificial Intelligence	Wang R, et al.^66	2024	EE. UU.	Este estudio utiliza imágenes para predecir el diagnóstico de ER: síndrome de Noonan y síndrome de Kabuki. Encuentra que la precisión diagnóstica mejora cuando se incluyen imágenes. Las imágenes generadas por IA se asociaron con mejoras en la capacidad de los residentes pediátricos para reconocer los síndromes.	Necesidad de validación de los resultados y las imágenes elaboradas por la IA.	Estudio transversal (comparativo)
Splicing defects in rare diseases: Transcriptomics and machine learning strategies towards genetic diagnosis	Wilson A, et al.^37	2023	EE. UU.	Métodos estadísticos y computacionales robustos permiten detectar eventos de empalme atípicos a partir de datos de RNA-seq de pacientes, destacando el potencial diagnóstico de RNA-seq en la identificación de defectos de empalme en EH.	Escasez de datos.	Revisión
Development of a rare disease algorithm to identify persons at risk of Gaucher disease using electronic health records in the United States	Wu D, et al.^67	2023	EE. UU.	Los algoritmos permiten identificar y diagnosticar ER, utilizando características clínicas como la esplenomegalia que fue el predictor más importante para el diagnóstico de EG. El algoritmo basado en la edad identificó a los pacientes más jóvenes, mientras que el basado en la prevalencia identificó a los pacientes con manifestaciones clínicas más avanzadas.La combinación de ambos algoritmos captura mejor la heterogeneidad de la EG.	Utilizar 2 algoritmos para mejorar la precisión.	Estudio comparativo
Innovations in Medicine: Exploring ChatGPT's Impact on Rare Disorder Management	Zampatti S, et al.^68	2024	Italia	La integración de chatbots con sistemas de IA existentes, como Face2Gene, podría mejorar la capacidad de reconocer trastornos raros. GPT demostró un buen desempeño, no óptimo en el reconocimiento de trastornos raros, el chatbot logró mejores resultados que otras herramientas de diagnóstico.El chatbot puede simplificar la evaluación de la historia familiar, facilitando la detección de trastornos genéticos familiares. La interrogación a ChatGPT podría ser un apoyo válido para examinar e identificar familias que requieren una evaluación genética más precisa. Hasta la fecha, la única encuesta realizada sobre las aplicaciones potenciales de ChatGPT entre asesores genéticos reportó una actitud escéptica. La preocupación más común sobre el uso de ChatGPT era el riesgo de respuestas incorrectas (82,2%) Un pequeño porcentaje de asesores genéticos informó usar el chatbot para obtener información clínica sobre trastornos raros (14,1%) o para diagnóstico diferencial (8,6%).ChatGPT demostró buen rendimiento NO óptimo en el reconocimiento de EH frente a otras herramientas de diagnóstico Proponen integración de chatsbots con sistemas de IA como Face2Gene para mejorar la capacidad de reconocer trastorno ratos.	Se requiere ajustar el algoritmo para mejor la precisión de este.Confiabilidad depende de la disponibilidad de la información en línea, por lo que requiere supervisión humana para asegurar la precisión y evitar errores, aún hay escepticismo por especialistas en su uso.	Revisión

AHP: porfiria hepática aguda; DL: aprendizaje profundo; EDS: síndrome de Ehlers-Danlos; EH: enfermedades huérfanas; ELA: esclerosis lateral amiotrófica; FSHD: distrofia muscular facioescapulohumeral; GBS: síndrome de Guillain-Barré; GCAN: GRU-Cooperation-Attention-Network: IA: inteligencia artificial; ML: aprendizaje automático; NGS: secuenciación de próxima generación; PROMM: miopatía miotónica proximal: TO: traqueobroncopatía osteocondroplástica; WES: secuenciación del exoma completo (WES).

Fuente: elaboración propia de los autores.

La figura 1 muestra el diagrama de flujo de los elementos preferidos para informes de revisiones sistemáticas y metaanálisis (PRISMA) para las 3 fases del proceso: identificación, selección e inclusión de artículos.

El tipo de estudio más utilizado, fueron estudios experimentales con 12 documentos, seguido de 11 estudios observacionales, 9 revisiones narrativas, 8 estudios de investigación, 4 estudios retrospectivos, 4 Scoping Review, 3 análisis transversales, 3 estudios comparativos, una revisión sistemática y un estudio de casos y controles. Los estudios se originaron de 20 países diferentes, siendo el país con mayor número de publicaciones EE. UU. (n = 14; 25%), seguido de Francia (n = 6; 10,71%), Alemania y China (n = 5; 8,93%, cada uno).

El abordaje de los estudios en su mayoría fueron las EH, seguido del grupo de enfermedades genéticas, pero algunos estudios investigaron más de una enfermedad como se muestra en la tabla 3. Los artículos se organizaron en función del dominio de la investigación, encontrando que 30 artículos (53,57%) se centraron exclusivamente en el diagnóstico, 7 artículos en función de la utilidad de la IA y las EH (12%), 7 artículos compartían el dominio de diagnóstico con otro dominio: educativo/pronóstico/tratamiento/toma de decisiones/rendimiento (14%), 4 artículos se centraban en fuentes de información (7,14%), 3 artículos en pronóstico (5,36%), 3 artículos a tratamiento exclusivamente (5,36%) y 2 artículos con fines educativos (3,57%). Adicionalmente dentro de los resultados que principalmente se destacaron fue la capacidad de ejecutar procesos cognitivos humanos, la capacidad de combinar grandes conjuntos de datos para adquirir conocimiento, esto permitió tener diagnósticos más rápidos, combinar imágenes literatura, bases de datos para predecir diagnósticos, decodificar secuencias genéticas y creación de ensayos clínicos que podrían incluso predecir tratamientos o personalizar los mismos según el perfil del paciente.

Tabla 3.

Grupo de Enfermedades en los estudios

Tipo de sistema	Nombre de la enfermedad	Número de estudios
Sistema musculoesquelético	- Ciliopatías^35- Displasias esqueléticas^60- Miopatías inflamatorias idiopáticas^44- Síndrome de Ehlers-Danlos (EDS, por sus siglas en inglés), síndrome de Guillain-Barré (GBS, por sus siglas en inglés), distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD, por sus siglas en inglés) y miopatía miotónica proximal (PROMM, por sus siglas en inglés)^30	4
Sistema endocrino/metabólico/tejido conectivo	- Enfermedad de Gaucher^68- Enfermedad de Pompe^55- Porfiria hepática aguda^16	3
Enfermedades genéticas	- Enfermedades hereditarias de la retina^58,66- Enfermedades mendelianas raras^25- Síndrome de Tatton-Brown-Rahman (TBRS, por sus siglas en inglés) y la variante Say-Barber-Biesecker-Young-Simpson del síndrome de Ohdo (SBBYSS, por sus siglas en inglés)^29- Síndromes de Kabuki y Noonan^67- Trisomía 21, 18 y 13^64- General (15 trastornos genéticos diferentes)^50- Morquio (MS), Noonan (NS) y neurofibromatosis tipo 1 (NF1)^28	8
Sistema nervioso central	- Esclerosis lateral amiotrófica (ELA)^49- Enfermedades genéticas pediátricas raras (trastornos del neurodesarrollo y problemas auditivos)^43	2
Sistema pulmonar	- Enfermedades pulmonares complejas^52- Hipertensión pulmonar arterial^23,24- Traqueobroncopatía osteocondroplástica^37	4
Sistema renal	- Ciliopatías renales^7- Enfermedad de Fabry^65	2
Sistema cardiovascular	- Pericarditis constrictiva (CP, por sus siglas en inglés) y miocardiopatía restrictiva (RCM, por sus siglas en inglés) ^63- Tetralogía de Fallot^56- Amiloidosis cardiaca^48	3
Sistema hematológico	- Leucemia mieloide aguda (LMA) y leucemia linfoblástica aguda (LLA)^41	1
Generales (no específicas)	- General (en el contexto de dismorfología)^51- Generales no específica^9,14,15,18,20-22,26,27,31-34,36,38-40,42,45-47,53,54,57,59,61,62,69	29

Fuente: elaboración propia de los autores.

En los 56 artículos seleccionados, se identificaron un total de 36 algoritmos diferentes basados principalmente en aprendizaje automático y aprendizaje profundo que fueron utilizados incluso como herramienta educativa para profesionales de la salud, por otro lado, otro estudio logró determinar el riesgo de infección que podía incluso traducirse en hospitalización prolongada.

Por otro lado, los estudios reportaban diferentes limitaciones las cuales se agruparon para presentar los resultados, 17 artículos (30,4%) identificaron que el tamaño reducido de la muestra como principal problemática para extrapolar los resultados de los modelos de IA a diferentes EH, 13 artículos (23,2%) reconocían que la calidad y variabilidad de los datos podría ser potencial sesgo para generalizar el resultado del algoritmo a otras poblaciones, 11 artículos (19.6%) mencionaban la complejidad de los datos afectaba la funcionabilidad del modelo, 6 artículos (10,7%) indicaron necesidad de validar los algoritmos y/o resultados por expertos, 6 artículos (10,7%) identificaron la necesidad de verificar la fuente de los datos, 5 artículos (8,9%) encontraron que se debían ajustar el modelo según la población, 5 artículos (8,9%) también identificaron la necesidad de mejorar la precisión del modelo, 4 artículos (7,1%) encontraron que había poca confianza de los pacientes y/o profesionales de la salud para aceptar los resultados generados por los modelos de IA, 2 artículos (3,6%) expusieron que la complejidad del modelo aún dificultaba su uso en diferentes escenarios, 2 artículos (3,6%) encontraron que no se habían considerado dimensiones éticas, legales, técnicas y humanas para el manejo, propiedad y privacidad de los datos, un artículo (1,8%) expuso que se debían explorar los resultados en diferentes escenarios clínicos y un artículo (1,8%) indico que la ausencia de parámetros y biomarcadores confiables para verificar los resultados obtenidos afectaba la aceptación del resultado y esto debido principalmente a que los mecanismos de la mayoría de EH permanecen aún inexplorados.

En la tabla 2, se describen el tipo de estudios analizados en esta revisión y se muestra un resumen, caracterización de los estudios incluidos y principales desafíos identificados en ellos.

Discusión

El abordaje de las enfermedades huérfanas (EH) es un reto constante debido a su baja prevalencia, la heterogeneidad clínica, la falta de biomarcadores específicos y el escaso conocimiento de sus mecanismos subyacentes. Estos factores limitan las opciones terapéuticas y crean múltiples barreras de acceso al diagnóstico y tratamiento^10,17,18. Aunque la inteligencia artificial (IA) ha mostrado beneficios en el diagnóstico de enfermedades comunes, su aplicación en el ámbito de las EH aún presenta desafíos específicos. Existen brechas en la adaptación de herramientas de IA para abordar la complejidad de estas enfermedades, las cuales requieren métodos de diagnóstico precisos y eficientes debido a su complejidad y baja frecuencia de presentación. La presente investigación pretende ofrecer una visión integral del estado actual y potencial uso de la IA en el manejo de las EH mediante una revisión sistemática exploratoria que identifique oportunidades y desafíos actuales en este campo.

Los estudios revisados en esta investigación muestran avances en la integración de la IA para el diagnóstico de EH, lo que permite diagnósticos más rápidos y precisos. Se destacan los modelos de aprendizaje automático (ML), aprendizaje profundo (DL) y redes neuronales convolucionales, con ejemplos relevantes como Face2Gene^10,19, DeepGestalt²⁰ y GestaltMML²¹, los cuales han demostrado alta precisión en la identificación de síndromes genéticos raros a partir de imágenes faciales o con la combinación de modelos de DL e imágenes de autofluorescencia de fondo de ojo (FAF) permitió distinguir retinitis pigmentos y enfermedad de Stargardat²². Asimismo, el uso de técnicas como la secuenciación de próxima generación (NGS) y la secuenciación de exoma completo (WES) permite identificar variantes genéticas^12,23 y el algoritmo 3ASC que usa ML y criterios ACMG logro priorizar variantes genéticas en enfermedades mendelianas raras con una alta sensibilidad y capacidad explicativa, superando a modelos anteriores como Exomiser y LIRICAL en la priorización de variantes causales²⁴. También se observó el empleo de datos de registros médicos electrónicos para reducir los retrasos diagnósticos en enfermedades como la porfiria hepática aguda (AHP)^25,26, ciliopatías^9,35 e hipertensión arterial pulmonar (HAP)²⁷ demostrando que la IA puede reducir las brechas diagnósticas y permitir que los pacientes sean candidatos para tratamientos específicos de manera temprana.

Además, observamos que aproximadamente el 50% de los estudios analizados se centran en aplicaciones de la IA en enfermedades genéticas, reflejando una falta de investigación en otros grupos de EH que podrían abarcar hasta el 20% de la población afectada por este tipo de enfermedades. Este sesgo hacia las enfermedades genéticas pone de manifiesto la necesidad de expandir la investigación para cubrir una gama más amplia de EH.

Los hallazgos de esta investigación confirman y expanden lo que se ha observado en estudios previos. Por ejemplo, aunque Faviez et al. encontraron que los sistemas de soporte diagnóstico (DSS) basados en IA no siempre ofrecen el mismo rendimiento en la práctica clínica que en entornos controlados²⁸, investigaciones recientes, como la de Chen et al., sugieren que, al aplicarse correctamente, los modelos de IA pueden alcanzar precisiones diagnósticas cercanas al 98,9% en la identificación de EH a partir de imágenes broncoscópicas²⁹. Estos resultados subrayan que, si bien persisten desafíos como la calidad de los datos y la interoperabilidad, la IA está teniendo un impacto positivo y significativo en el diagnóstico de EH en diversas áreas de la medicina.

Un ejemplo adicional es el uso de algoritmos de ML para predecir la progresión de enfermedades. Un estudio específico mostró la efectividad de algoritmos como Lasso, Ridge, Elastic Net, CART, Random Forest y Support Vector Machines en la predicción de progresión en los pacientes con miopatías inflamatorias³⁰. Esto refuerza la idea de que la IA no solo ayuda en el diagnóstico, sino también en el seguimiento y manejo a largo plazo de los pacientes.

La IA también está ganando terreno como herramienta educativa en la formación médica. Modelos de lenguaje como GPT-4 y ChatGPT han demostrado ser útiles para apoyar a los médicos en formación³¹, como se evidenció en el estudio de análisis de imágenes broncoscópicas para identificar trastornos obstructivos, lo que permitió una mejor toma de decisiones en hospitales primarios²⁹. Esto es particularmente valioso en contextos donde la experiencia médica en enfermedades raras puede ser limitada que ocurre en la gran mayoría de centros de atención clínica.

Además, nuestro estudio revela que las tecnologías de IA no solo están enfocadas en el diagnóstico, sino que también tienen aplicaciones relevantes en el tratamiento, como es el reposicionamiento de medicamentos, donde los médicos utilizan la información de investigaciones previas y su posible aplicación para EH. Modelos como el GRU-Cooperation-Attention-Network (GCAN) han mostrado ser efectivos para identificar opciones terapéuticas en enfermedades con datos clínicos limitados³², modelos como mediKanren identificaron el uso de levocarnitina como suplemento dietético mejoraba la movilidad del paciente que presentaba convulsiones diarias, o en otro paciente que podía beneficiarse de celecoxib para mejorar las convulsiones y retraso en el desarrollo³³ y en el estudio de Kariampuzha W et al. encontraron que en observaciones clínicas previas de medicamentos contraindicados para algunas enfermedades por sus efectos secundarios podía tener potencial beneficio en EH como fue el uso de propranolol en síndrome de Dravet con una reducción de las convulsiones hasta del 72,4%³⁴. La IA permite explorar usos terapéuticos adicionales para medicamentos existentes, una estrategia que podría ser clave para abordar la falta de opciones de tratamiento en las EH, como lo sugieren también los resultados de Jonker et al. en el ámbito del reposicionamiento de fármacos²⁷, y los modelos de EveryCure y Repo4eu³⁴.

También se observó que los algoritmos de IA tienen aplicaciones en la estratificación de riesgos, como se demostrado en el estudio de modelos como CatBoost y TabNet para predecir el riesgo de infecciones en población pediátrica con neoplasias raras (leucemia mieloide aguda y leucemia linfoblástica aguda pediátrica), mostrando una precisión superior al 79%³⁵, lo cual es especialmente relevante en el contexto de enfermedades raras donde los datos clínicos son escasos y reconocer de manera temprana quienes se beneficien de manejos antibióticos conlleva a reducir tiempo de hospitalización y complicaciones por la enfermedad.

A pesar de los resultados prometedores, nuestro estudio también identificó varias limitaciones que pueden haber influido en los hallazgos. En primer lugar, muchos de los estudios revisados se basaron en conjuntos de datos limitados o en poblaciones pequeñas, lo que puede restringir la generalización de los resultados. Por ejemplo, en el estudio de pacientes pediátricos con leucemia el tamaño de muestra reducido en puede haber influido en la precisión del modelo para predecir infecciones³⁵. Además, algunos estudios, como el de Faviez et al., señalaron que la calidad de los datos de registros médicos electrónicos puede ser insuficiente, lo que afecta la eficacia de los modelos de IA²⁸; por lo que para dar respuesta a esta importante limitación, un estudio se centró en reclutar pacientes a través del código CIE20 para mejorar los registros médicos electrónico y que estos resultados puedan se reutilizados en investigaciones futuras³⁶.

Por otro lado, la falta de validación en entornos del mundo real también es una preocupación constante en este tipo de estudios, como lo evidencian los resultados de Wilson et al., donde los algoritmos necesitaron ser validados por expertos médicos para asegurar su precisión³⁷, sin embargo en un estudio pudimos encontrar que el programa de IA para diagnóstico genético en EH pediátricas, con alta satisfacción de los pacientes, tutores y médicos debido a la rapidez y precisión del diagnóstico de los pacientes con trastornos del neurodesarrollo y deficiencias auditivas con un tiempo de procesamiento reducido³⁸, no obstante en 3 estudios identificaban como debilidad la poca aceptación de los resultados cuando eran generados por IA y no por expertos médicos. Estas limitaciones resaltan la importancia de contar con datos de calidad y de validar los modelos en situaciones reales para que los resultados obtenidos en investigaciones se traduzcan efectivamente en mejoras clínicas.

Las futuras investigaciones deben centrarse en superar estas limitaciones, especialmente en la creación de bases de datos más robustas y en la validación de los modelos de IA en entornos clínicos del mundo real. Además, es fundamental que se exploren nuevas formas de mejorar la interoperabilidad entre sistemas de IA y registros médicos electrónicos, como sugieren Faviez et al., para garantizar que las herramientas de IA puedan integrarse de manera eficiente en la práctica clínica²⁸. También sería interesante realizar estudios longitudinales que evalúen el impacto a largo plazo del uso de la IA en el tratamiento y manejo de los pacientes con enfermedades huérfanas, incluyendo estudios de seguimiento para medir la adherencia terapéutica y los resultados clínicos en diferentes poblaciones.

Por lo cual, esta revisión sistemática exploratoria sugiere que la inteligencia artificial tiene un enorme potencial para transformar el manejo integral de las enfermedades huérfanas, mejorando el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de los pacientes. A pesar de las limitaciones en la calidad de los datos y la necesidad de una mayor validación clínica, las herramientas de IA están mostrando resultados prometedores en diversas áreas, desde la identificación temprana de enfermedades huérfanas hasta el reposicionamiento de fármacos. Los avances en esta área abren nuevas posibilidades para mejorar la atención de los pacientes con enfermedades huérfanas, aunque será crucial abordar los desafíos identificados en futuras investigaciones.

Conclusiones

La capacidad de identificar enfermedades huérfanas de manera temprana permite salvar vidas, cambiar el curso de la enfermedad y ofrecer una esperanza a los pacientes y sus familias. Existe un progreso significativo en el desarrollo de algoritmos de IA en diferentes escenarios clínicos, los resultados encontrados confirman los potenciales beneficios en tiempo de diagnósticos, optimización de fuentes de información para estudios a futuro y plantear opciones terapéuticas a los pacientes que puede ser futuras líneas de investigación.

Autorías

Todos los autores participaron en la conceptualización y planificación del estudio original; asimismo, los 2 primeros autores participaron en la recolección, análisis y organización de la información; como también, todos participaron en la redacción, revisión y aprobación del manuscrito.

Responsabilidades éticas

Investigación derivada del proyecto MED-341-2023 de la Universidad de La Sabana, Colombia, y también es consecuencia del trabajo de grado de la especialización en Medicina Familiar de los 2 primeros autores.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.