Aspectos prácticos en la evaluación de ensayos clínicos con vacunas profilácticas frente a enfermedades infecciosas

López, Anna; Montané, Eva
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&#40;la media del n&#250;mero de nuevos estudios por a&#241;o entre 1987 y 1993 fue de 3&#44;9&#59; mientras que entre 1994 y 2000 fue de 10&#44;7&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo cl&#237;nico de las vacunas tambi&#233;n presenta particularidades respecto al desarrollo de otros f&#225;rmacos&#46; As&#237;&#44; la caracterizaci&#243;n del perfil farmacocin&#233;tico en las vacunas suele tener escasa relevancia&#44; mientras que la farmacodinamia &#40;capacidad antig&#233;nica o inmunogenicidad&#41; es un aspecto clave en su desarrollo&#46; Adem&#225;s&#44; la dificultad para demostrar la eficacia protectora de la vacuna a partir de estudios formales de eficacia comporta obtener datos de efectividad &#250;nicamente despu&#233;s de su comercializaci&#243;n&#46; A diferencia de la mayor&#237;a de f&#225;rmacos&#44; las vacunas profil&#225;cticas se administran a poblaci&#243;n sana&#44; en muchos casos a ni&#241;os&#44; para prevenir la eventual adquisici&#243;n de una determinada enfermedad y dado que no hay un objetivo terap&#233;utico&#44; se limita el concepto de lo que es aceptable en cuanto a la tolerabilidad y toxicidad&#46;</p><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que los aspectos b&#225;sicos metodol&#243;gicos y estad&#237;sticos del dise&#241;o de los ensayos cl&#237;nicos con vacunas no difieren de los del resto de medicamentos&#44; la mayor&#237;a de gu&#237;as metodol&#243;gicas de consulta habitual para la evaluaci&#243;n de ensayos cl&#237;nicos disponibles &#40;como las publicadas por agencias reguladoras como la Agencia Europea del Medicamento &#91;EMA&#93; o las gu&#237;as de la <span class="elsevierStyleItalic">International Conference of Harmonization</span> &#91;ICH&#93;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#41; son tambi&#233;n aplicables a los ensayos cl&#237;nicos con vacunas&#46; No obstante&#44; algunos de estos aspectos pueden plantear dificultades y requerir conocimientos espec&#237;ficos&#44; como por ejemplo&#44; la evaluaci&#243;n de la respuesta inmunol&#243;gica&#44; de la interferencia inmune que puede producirse al administrar simult&#225;neamente vacunas diferentes o vacunas combinadas o el papel de los adyuvantes&#44; entre otros&#46;</p><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Organismos como la EMA&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> &#40;FDA&#41; o la OMS han desarrollado gu&#237;as como instrumentos de apoyo para el dise&#241;o de los programas de desarrollo cl&#237;nico de nuevas vacunas profil&#225;cticas frente a enfermedades infecciosas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3&#8211;5</span></a>&#46; Las gu&#237;as de la FDA y de la EMA est&#225;n dirigidas fundamentalmente a orientar a los investigadores y&#47;u organizaciones &#40;p&#250;blicas o privadas&#41;&#44; interesados en el desarrollo de vacunas para su posterior autorizaci&#243;n&#44; en el correcto dise&#241;o del plan de desarrollo cl&#237;nico del producto y en el cumplimiento de los requisitos reguladores fijados por dichas agencias&#46; En cambio&#44; la gu&#237;a de la OMS pretende ser una gu&#237;a flexible dirigida a agencias reguladoras nacionales&#44; compa&#241;&#237;as farmac&#233;uticas&#44; investigadores cl&#237;nicos y a las personas que revisan los protocolos de ensayos cl&#237;nicos para proteger la seguridad de los sujetos participantes&#44; como los miembros de los comit&#233;s de &#233;tica&#46; Se recomienda la lectura combinada de las distintas gu&#237;as disponibles para una mayor optimizaci&#243;n&#46;</p><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este art&#237;culo se detallan las particularidades metodol&#243;gicas de los ensayos cl&#237;nicos con vacunas profil&#225;cticas que los diferencian de los otros medicamentos&#44; con el objetivo de facilitar una id&#243;nea evaluaci&#243;n cr&#237;tica en el proceso de revisi&#243;n de los protocolos&#46; No se contemplan los aspectos relacionados con vacunas terap&#233;uticas&#44; productos de terapia g&#233;nica basados en vectores v&#237;ricos&#44; vacunas antitumorales ni anti-idiotipo &#40;incluyendo anticuerpos monoclonales utilizados como inmun&#243;genos&#41;&#46;</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Generalidades y conceptos relativos a las vacunas</span><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuaci&#243;n se detallan las generalidades y los conceptos relativos a las vacunas que se han considerado relevantes para el dise&#241;o y la evaluaci&#243;n de ensayos cl&#237;nicos&#46;</p><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Adyuvantes o potenciadores inmunol&#243;gicos&#46;</span> Son sustancias inmunoestimuladoras que se utilizan para intensificar la respuesta inmunitaria y obtener una mayor cantidad de anticuerpos con menor cantidad de ant&#237;geno&#46; La actividad adyuvante es el resultado de m&#250;ltiples factores y la respuesta inmune obtenida con un ant&#237;geno no puede ser extrapolada a otro distinto&#46; Distintos ant&#237;genos pueden requerir diferentes adyuvantes&#46;</p><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; el inter&#233;s en el desarrollo de nuevos adyuvantes ha ido en aumento&#44; principalmente debido a la escasa capacidad antig&#233;nica de la mayor&#237;a de las vacunas&#46; Los adyuvantes m&#225;s com&#250;nmente empleados en vacunas de uso humano han sido las sales de calcio y de aluminio &#40;hidr&#243;xido o fosfato&#41;&#46; La toxicidad de adyuvantes desarrollados en el pasado ha comportado la regulaci&#243;n adecuada del desarrollo de nuevos adyuvantes y el uso de los ya autorizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; La EMA ha publicado una gu&#237;a espec&#237;fica que contempla los aspectos fundamentales de calidad y de farmacolog&#237;a cl&#237;nica y precl&#237;nica relativos al desarrollo de nuevos adyuvantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Definici&#243;n de los casos de infecci&#243;n&#46;</span> El resultado de los ensayos de protecci&#243;n cl&#237;nica depende en gran medida de la definici&#243;n que se haga del caso y de la sensibilidad y especificidad en su detecci&#243;n&#46; Por ello&#44; se deber&#237;an discutir en el protocolo las consecuencias de utilizar diferentes definiciones o m&#233;todos de detecci&#243;n y elaborar una definici&#243;n de caso antes de cualquier evaluaci&#243;n de la eficacia de la vacuna&#46; Cuando el diagn&#243;stico se basa en criterios cl&#237;nicos&#44; estos deben ser justificados y validados&#46; Cuando la infecci&#243;n primaria no se manifiesta cl&#237;nicamente &#40;como el virus del papiloma humano&#41;&#44; pero se sabe que el pat&#243;geno puede persistir en el organismo y causar enfermedad tard&#237;a&#44; pueden utilizarse otros marcadores para predecir la progresi&#243;n hacia la forma cl&#237;nica de la enfermedad &#40;como los cambios histol&#243;gicos en el cuello del &#250;tero&#44; que se sabe que son precursores de neoplasia maligna&#44; en el caso de las vacunas contra el virus del papiloma humano&#41;&#46;</p><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Detecci&#243;n de los casos de infecci&#243;n&#46;</span> La duraci&#243;n del per&#237;odo para la identificaci&#243;n de casos durante el estudio debe ser determinada en funci&#243;n de las caracter&#237;sticas de la enfermedad &#40;por ejemplo&#44; los meses de oto&#241;o e invierno en el caso de la vacuna antigripal epid&#233;mica&#41;&#46; Es importante monitorizar los sujetos a intervalos regulares para detectar las infecciones cl&#237;nicamente no aparentes&#46; La confirmaci&#243;n de los casos mediante identificaci&#243;n del ant&#237;geno es habitualmente necesaria&#46; Los m&#233;todos de laboratorio utilizados para la detecci&#243;n y confirmaci&#243;n de los casos deben ser validados y aplicados durante todo el per&#237;odo del estudio y en todos los centros por igual y deben ser los mismos en vacunados que en no vacunados&#46;</p><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Eficacia protectora absoluta&#46;</span> Porcentaje de reducci&#243;n en la tasa de incidencia en individuos vacunados en comparaci&#243;n con los no vacunados&#46; El comparador puede ser la ausencia de intervenci&#243;n&#44; un placebo o una vacuna alternativa sin eficacia conocida sobre la enfermedad en estudio&#46;</p><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Eficacia protectora relativa&#46;</span> En los casos en los que no es posible o &#233;tica la administraci&#243;n de placebo ni la ausencia de intervenci&#243;n en alguno de los grupos&#44; se puede evaluar la eficacia de la vacuna compar&#225;ndola con otra vacuna autorizada frente a la misma infecci&#243;n&#46;</p><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Fallo de vacunaci&#243;n&#46;</span> Una vez confirmado un caso de infecci&#243;n&#44; es necesario valorar si representa un verdadero fallo de la vacuna&#46; Podr&#225;n ser considerados como fallos verdaderos los sujetos que&#44; despu&#233;s de completar toda la serie de inmunizaci&#243;n primaria&#44; presenten un evento definitorio de fallo m&#225;s all&#225; de un n&#250;mero especificado de d&#237;as despu&#233;s de la &#250;ltima dosis&#46;</p><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Inmunogenicidad o capacidad antig&#233;nica&#46;</span> La inmunogenicidad se define como la capacidad de la vacuna de generar respuesta inmune al ant&#237;geno&#46; Su caracterizaci&#243;n es un aspecto cr&#237;tico de todo el desarrollo cl&#237;nico de la vacuna y requiere una cuidadosa evaluaci&#243;n&#44; incluyendo el tipo de respuesta &#40;humoral o mediada por c&#233;lulas&#41;&#44; su cantidad y su calidad&#46;</p><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Interferencia inmune&#46;</span> La interferencia entre la respuesta inmune producida por ant&#237;genos diferentes puede presentarse durante la administraci&#243;n concomitante de m&#225;s de una vacuna &#40;independientemente de la v&#237;a de administraci&#243;n&#41; o de vacunas combinadas y su principal riesgo es su efecto sobre la seguridad&#44; aunque tambi&#233;n puede tener efectos sobre la inmunogenicidad&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="li0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Administraci&#243;n concomitante de vacunas&#58;</span> el riesgo de interferencia inmune se presenta principalmente durante la infancia&#44; ya que es inevitable la administraci&#243;n concomitante de vacunas&#46; En estos casos&#44; antes de la autorizaci&#243;n&#44; deber&#237;an obtenerse datos inmunol&#243;gicos y de seguridad de la administraci&#243;n simult&#225;nea de la nueva vacuna con al menos un tipo de las vacunas autorizadas que probablemente vayan a ser administradas al mismo tiempo&#46; En caso de detectarse una interferencia cl&#237;nicamente significativa o un incremento inaceptable de efectos adversos&#44; deber&#237;an estudiarse los intervalos m&#237;nimos entre las inmunizaciones que eviten dichos problemas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Vacunas combinadas</span> &#40;o vacunas <span class="elsevierStyleBold">multivalentes</span>&#41;&#58; contienen en la misma formulaci&#243;n dos o m&#225;s ant&#237;genos dirigidos a prevenir diferentes enfermedades o una sola enfermedad producida por diferentes serotipos del mismo microorganismo&#46; El principal objetivo de un ensayo cl&#237;nico con vacunas combinadas debe ser evaluar la eficacia de cada componente de la vacuna y la seguridad de la combinaci&#243;n&#44; independientemente de si los componentes individuales de la vacuna son experimentales o estaban previamente comercializados&#46; La inmunogenicidad y la seguridad de una nueva combinaci&#243;n deben ser comparadas con los efectos de la administraci&#243;n simult&#225;nea&#44; pero por separado&#44; de los componentes individuales&#46; Cuando las concentraciones de anticuerpos despu&#233;s de la administraci&#243;n de una vacuna combinada son menores que los observados despu&#233;s de la administraci&#243;n separada de los componentes individuales&#44; debe demostrarse que estos hallazgos no son cl&#237;nicamente relevantes&#46; Cualquier cambio en la dosis o en la pauta habitual de los componentes individuales en su uso combinado debe ser justificado&#46;</p></li></ul></p><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para estudios con vacunas combinadas consistentes en diferentes cepas o serotipos de la misma especie de pat&#243;geno&#44; la variable principal de eficacia cl&#237;nica debe ser la prevenci&#243;n de la enfermedad causada por cada una de las diferentes cepas o serotipos&#46; El ensayo debe disponer de suficiente poder para llevar a cabo an&#225;lisis separados de las cepas o serotipos identificados como relevantes para la salud p&#250;blica por su prevalencia en una determinada &#225;rea&#46; La adecuaci&#243;n de la cobertura proporcionada por los componentes individuales de la vacuna en la poblaci&#243;n diana debe ser justificada cuando las vacunas multivalentes no cubren todos los serotipos de la enfermedad &#40;como la vacuna antineumoc&#243;cica conjugada&#41; y deben aportarse datos epidemiol&#243;gicos que apoyen las cepas seleccionadas&#46;</p><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Memoria inmunol&#243;gica&#46;</span> Tras el primer contacto con un ant&#237;geno se produce la activaci&#243;n de una poblaci&#243;n de linfocitos B y T espec&#237;ficos &#40;c&#233;lulas de memoria&#41; capaces de producir un r&#225;pido incremento en la producci&#243;n de anticuerpos y de la actividad efectora de las c&#233;lulas T tras un segundo contacto con el pat&#243;geno&#46; Con la vacunaci&#243;n se pretende obtener memoria inmunol&#243;gica&#44; sin embargo&#44; en la mayor&#237;a de los casos se requiere m&#225;s de una dosis de un ant&#237;geno para lograr la memoria inmunol&#243;gica y una protecci&#243;n continua contra la infecci&#243;n&#46;</p><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Nivel de anticuerpos seroprotector&#46;</span> Nivel de anticuerpos que se correlaciona con protecci&#243;n frente a la enfermedad&#46; Para su determinaci&#243;n se requiere la identificaci&#243;n de un nivel de anticuerpos que es alcanzado por la mayor&#237;a de sujetos vacunados y no lo es por la mayor&#237;a de no vacunados y que se correlaciona con la prevenci&#243;n de la enfermedad&#46; Para ant&#237;genos nuevos&#44; la determinaci&#243;n de los niveles de seroprotecci&#243;n de la vacuna debe ser uno de los objetivos de los ensayos de eficacia cl&#237;nica en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#46;</p><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Pauta primaria de vacunaci&#243;n&#46;</span> Primera serie de vacunaciones administradas dentro de un per&#237;odo establecido &#40;con un intervalo entre dosis inferior a 6 meses&#41;&#46; Para algunos agentes pat&#243;genos&#44; una disminuci&#243;n de anticuerpos por debajo del nivel seroprotector no indica necesariamente la p&#233;rdida de la protecci&#243;n si la memoria inmunol&#243;gica ya se hab&#237;a obtenido&#46; En cambio&#44; para los pat&#243;genos que pueden causar enfermedad invasiva r&#225;pidamente despu&#233;s de la colonizaci&#243;n&#44; puede ser necesario mantener un cierto nivel de anticuerpos circulantes mediante la administraci&#243;n de una &#171;dosis de refuerzo<span class="elsevierStyleBold">&#187;</span> de la vacuna&#44; que para inducir protecci&#243;n a largo plazo debe administrarse al menos 6 meses despu&#233;s de la pauta primaria de vacunaci&#243;n&#46;</p><p id="p0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Reactogenicidad&#46;</span> Capacidad de la vacuna de producir reacciones adversas&#46;</p><p id="p0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Respuesta inmune cruzada o protecci&#243;n cruzada&#46;</span> Puede ocurrir cuando una vacuna contiene uno o m&#225;s ant&#237;genos que pueden suscitar una respuesta de anticuerpos que reaccionen con otros ant&#237;genos&#46; Puede tener un efecto beneficioso cuando los ant&#237;genos incluidos en la vacuna proporcionan protecci&#243;n cruzada contra cepas o serotipos de la misma especie de pat&#243;geno no incluidos en la vacuna&#44; como ocurre por ejemplo con las vacunas antineumoc&#243;cicas&#46; En cambio&#44; pueden tener un efecto pernicioso si muestran reacci&#243;n cruzada contra ant&#237;genos propios del individuo&#46; Los estudios de vacunas con potencial protecci&#243;n cruzada deber&#237;an planificar an&#225;lisis secundarios de las tasas de infecci&#243;n debidas a serotipos o cepas no incluidos en la vacuna&#44; mientras que el an&#225;lisis primario se debe centrar en los serotipos o cepas que s&#237; se incluyen en la vacuna&#46;</p></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Fases del desarrollo cl&#237;nico</span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Fases iniciales &#40;estudios de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#41;</span><p id="p0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antes de iniciar el programa de desarrollo cl&#237;nico&#44; se deben evaluar adecuadamente todos los datos disponibles sobre par&#225;metros de inmunogenicidad&#44; eficacia o seguridad obtenidos a partir de los estudios realizados en modelos animales apropiados&#46; Deben llevarse a cabo estudios de toxicidad de dosis &#250;nica y de dosis repetida &#40;incluso si solo va a administrarse una &#250;nica dosis en la fase cl&#237;nica&#41; al menos en una especie animal&#44; que debe ser justificada adecuadamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="p0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> se llevan a cabo para definir el perfil de toxicidad de la vacuna&#44; su reactogenicidad local o sist&#233;mica&#44; la forma de administraci&#243;n&#44; la dosis y el esquema iniciales y fundamentalmente para obtener informaci&#243;n preliminar sobre su capacidad de generar respuesta inmunol&#243;gica&#46; Suelen ser estudios con pocos participantes &#40;habitualmente en sujetos sanos e inmunocompetentes&#41;&#44; abiertos y no controlados&#46; En general&#44; es recomendable monitorizar a los vacunados durante un corto per&#237;odo de tiempo en el centro de investigaci&#243;n&#44; hospital de d&#237;a o en el domicilio&#46;</p><p id="p0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los estudios de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#44; las variables analizadas pueden ser similares a las de la fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#46; Los estudios de farmacocin&#233;tica no suelen ser necesarios ya que no aportan informaci&#243;n &#250;til acerca de la dosis apropiada&#44; a menos que se precise investigar una nueva v&#237;a de administraci&#243;n o nuevos adyuvantes o excipientes&#46;</p><p id="p0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Evaluaci&#243;n de la inmunogenicidad&#46;</span> La evaluaci&#243;n de la farmacodinamia es un aspecto cr&#237;tico de la fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#46; Un &#250;nico estudio puede analizar diferentes aspectos&#44; pero a menudo se requiere m&#225;s de un ensayo para obtener datos definitivos&#46; Debe investigarse la calidad y la cantidad de la respuesta inmune &#40;humoral o mediada por c&#233;lulas&#41; de acuerdo con las propiedades conocidas o supuestas del ant&#237;geno&#46; De ser posible&#44; la respuesta inmune a la vacuna deber&#237;a ser comparada con la observada como resultado de la infecci&#243;n natural&#46;</p><p id="p0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para nuevos ant&#237;genos&#44; la caracterizaci&#243;n de la respuesta inmunol&#243;gica humoral deber&#237;a incluir&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="li0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Determinaci&#243;n de la cantidad&#44; clase&#44; subclase y funci&#243;n &#40;neutralizadora&#44; bactericida u opsonizante&#41; de anticuerpos espec&#237;ficos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Exploraci&#243;n de la relaci&#243;n entre anticuerpos funcionales y no funcionales&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Descripci&#243;n de la cin&#233;tica de la respuesta &#40;tiempo hasta el inicio&#44; persistencia de anticuerpos&#44; tasa de seroconversi&#243;n o inducci&#243;n de memoria inmune&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0030"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Calidad de la respuesta de los anticuerpos &#40;especificidad&#44; afinidad&#44; activaci&#243;n del complemento o reconocimiento de ep&#237;topos&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0035"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Formaci&#243;n de anticuerpos cruzados o inmunocomplejos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0040"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Factores inmunol&#243;gicos del hu&#233;sped que pueden influir en la respuesta inmune &#40;prematuridad&#44; anticuerpos maternos&#44; estado nutricional&#44; factores gen&#233;ticos&#44; enfermedades coexistentes&#44; inmunosupresi&#243;n o exposici&#243;n previa al agente infeccioso&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0045"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros factores que puedan influir en la activaci&#243;n de la inmunidad natural&#44; como el uso de adyuvantes&#46;</p></li></ul></p><p id="p0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La caracterizaci&#243;n del componente celular de la respuesta inmunol&#243;gica es esencial para algunos tipos de ant&#237;genos&#46; No obstante&#44; es dif&#237;cil establecer una correlaci&#243;n entre la respuesta celular y la eficacia protectora de la vacuna&#46;</p><p id="p0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Poblaci&#243;n de los estudios&#46;</span> La respuesta inmune puede depender de diversos factores del sujeto&#44; por lo que deber&#237;an ser excluidos los sujetos con vacunaciones recientes&#44; en tratamientos prolongados con antibi&#243;ticos y&#47;o con inmunidad alterada &#40;inmunodeficiencias&#44; inmunosupresi&#243;n y&#47;o prematuridad&#41;&#46; La presencia de anticuerpos maternos y la exposici&#243;n previa al agente infeccioso tambi&#233;n deben ser tenidas en cuenta&#46;</p><p id="p0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Variables de resultado&#46;</span> La principal dificultad en los estudios de inmunogenicidad es seleccionar la variable principal de valoraci&#243;n y definir cu&#225;ndo las diferencias son cl&#237;nicamente relevantes&#46; Si se dispone de niveles de seroprotecci&#243;n establecidos&#44; el criterio de valoraci&#243;n principal para comparar la respuesta inmune deber&#237;a ser la &#171;tasa de seroprotecci&#243;n<span class="elsevierStyleBold">&#187;</span> &#40;porcentaje de pacientes con niveles de seroprotecci&#243;n&#41;&#46; Cuando el nivel de anticuerpos seroprotector no es conocido&#44; puede utilizarse la &#171;tasa de seroconversi&#243;n<span class="elsevierStyleBold">&#187;</span> &#40;proporci&#243;n de pacientes que alcanzan un nivel de anticuerpos preespecificado&#41;&#46; La tasa de no respondedores tambi&#233;n debe ser evaluada&#46; Tambi&#233;n pueden seleccionarse otros par&#225;metros como las medias geom&#233;tricas de los t&#237;tulos o las concentraciones de anticuerpos&#46;</p><p id="p0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Estudios de b&#250;squeda de dosis&#46;</span> La dosis y la forma de administraci&#243;n deben ser evaluadas en relaci&#243;n con los par&#225;metros de inmunogenicidad&#46; Debe estudiarse la menor cantidad de ant&#237;geno que induce una respuesta inmune protectora &#40;si esta es conocida&#41;&#46; Si no se sabe lo que podr&#237;a constituir una respuesta adecuada&#44; es muy importante evaluar los niveles de ant&#237;geno por encima de los cuales no hay ning&#250;n incremento apreciable en la respuesta&#46;</p><p id="p0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Determinaci&#243;n de la pauta primaria de vacunaci&#243;n&#46;</span> La planificaci&#243;n de estos estudios debe tener en cuenta la naturaleza de los ant&#237;genos&#44; la poblaci&#243;n objetivo &#40;por ejemplo&#44; ni&#241;os&#44; viajeros&#44; personas de edad avanzada&#41;&#44; el perfil cin&#233;tico de la respuesta de anticuerpos y las recomendaciones oficiales aplicables a las pautas de inmunizaci&#243;n&#46; Para las vacunas de uso infantil no es necesario estudiar cada posible calendario de uso&#46; Para los viajeros pueden explorarse diferentes esquemas en funci&#243;n de su uso &#40;por ejemplo&#44; calendarios de inmunizaci&#243;n acelerada para quienes tienen que viajar de forma inminente&#41;&#46; En cualquier caso&#44; la extrapolaci&#243;n de los datos obtenidos en estudios con una determinada pauta o poblaci&#243;n a otras exige una justificaci&#243;n cient&#237;fica&#46;</p><p id="p0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Persistencia de la protecci&#243;n y necesidad de dosis de refuerzo</span>&#46; Para las vacunas que formar&#225;n parte de programas de vacunaci&#243;n ser&#237;a recomendable un seguimiento m&#237;nimo de los sujetos de un a&#241;o a partir de la &#250;ltima dosis&#46; En ocasiones&#44; pueden utilizarse modelos matem&#225;ticos para ayudar a predecir la necesidad de una o m&#225;s dosis de refuerzo&#46; Los datos de eficacia e inmunol&#243;gicos necesarios para recomendar la administraci&#243;n de dosis de refuerzo a menudo solo pueden ser obtenidos durante el per&#237;odo postautorizaci&#243;n&#46;</p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudios de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> o estudios pivotales de eficacia</span><p id="p0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un escenario ideal&#44; la eficacia de la vacuna debe ser demostrada antes de la autorizaci&#243;n&#44; en un ensayo aleatorizado&#44; doble ciego&#44; controlado con placebo y basado en una variable de resultado cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Sin embargo&#44; existen situaciones en que llevar a cabo un estudio de eficacia formal no sea factible o necesario&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="li0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0050"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si la infecci&#243;n que se pretende prevenir o su tasa de incidencia es extremadamente baja &#40;por ejemplo&#44; por una inmunizaci&#243;n generalizada con una vacuna comercializada previamente&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0055"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando se conocen los par&#225;metros serol&#243;gicos que se correlacionan con protecci&#243;n&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0060"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando no se conocen los niveles inmunol&#243;gicos de protecci&#243;n&#44; se puede evaluar la eficacia mediante la comparaci&#243;n de las respuestas inmunol&#243;gicas con las observadas en estudios anteriores de vacunas similares con una eficacia protectora demostrada&#46;</p></li></ul></p><p id="p0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Variables de resultado&#46;</span> La eficacia se determina con el porcentaje de reducci&#243;n en la tasa de incidencia de la enfermedad &#40;seg&#250;n definici&#243;n de caso&#41; en los individuos vacunados respecto a los no vacunados&#44; expresado&#44; por ejemplo&#44; como riesgo relativo o raz&#243;n de riesgos&#46; No obstante&#44; la respuesta inmunol&#243;gica puede utilizarse como variable subrogada para demostrar la eficacia cl&#237;nica de vacunas que contienen un ant&#237;geno conocido cuyo nivel de anticuerpos protector est&#233; bien establecido&#46;</p><p id="p0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Tama&#241;o de la muestra&#46;</span> A diferencia de los ensayos cl&#237;nicos de inmunogenicidad&#44; que no suelen requerir un gran n&#250;mero de sujetos&#44; los ensayos de eficacia basados en variables cl&#237;nicas requieren muestras muy grandes&#44; del orden de miles de participantes en cada grupo&#46; El tama&#241;o ser&#225; menor cuanto mayor sea la tasa de incidencia de la enfermedad en la poblaci&#243;n&#46;</p><p id="p0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Elecci&#243;n del comparador&#46;</span> Si existen dudas &#233;ticas respecto a la administraci&#243;n de placebo para demostrar la eficacia protectora absoluta&#44; puede ser necesario que el grupo control no reciba tratamiento&#46; En este caso&#44; es imprescindible que las personas que administren la vacuna no est&#233;n implicadas en la evaluaci&#243;n de la eficacia&#46; Cuando no se considera &#233;ticamente aceptable dejar un grupo sin intervenci&#243;n o bien se dispone de una vacuna autorizada para la misma infecci&#243;n&#44; puede demostrarse la eficacia relativa respecto a esta&#46;</p></span><span id="s0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudios de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> &#40;postautorizaci&#243;n&#41;</span><p id="p0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Despu&#233;s de la comercializaci&#243;n de la vacuna debe determinarse su efectividad en la poblaci&#243;n en las condiciones de uso autorizadas&#44; especialmente cuando no se han podido realizar estudios formales de eficacia protectora en el per&#237;odo preautorizaci&#243;n&#46; La efectividad puede ser estimada fundamentalmente a partir de estudios de cohortes prospectivos y de estudios de caso-control&#44; entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="p0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios de efectividad miden la protecci&#243;n directa e indirecta &#40;es decir&#44; la protecci&#243;n de los individuos no vacunados por los individuos vacunados&#41; y pueden mejorar el conocimiento sobre el uso m&#225;s apropiado de la vacuna &#40;edad id&#243;nea para la vacunaci&#243;n o administraci&#243;n simult&#225;nea con otras vacunas&#41;&#46; Los efectos de la vacunaci&#243;n en la poblaci&#243;n dependen de su cobertura y de su eficacia intr&#237;nseca en prevenir la enfermedad&#46;</p><p id="p0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con los estudios postautorizaci&#243;n se pretende garantizar fundamentalmente la seguridad de la vacuna&#44; relacionada con las caracter&#237;sticas intr&#237;nsecas y&#47;o de la respuesta individual&#46; Para obtener una adecuada monitorizaci&#243;n de la seguridad&#44; debe dise&#241;arse un plan de gesti&#243;n de riesgos de acuerdo con las autoridades competentes de la Uni&#243;n Europea y siguiendo la legislaci&#243;n vigente y las gu&#237;as de farmacovigilancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="p0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La implementaci&#243;n de un programa de inmunizaci&#243;n en una poblaci&#243;n requiere habitualmente el desarrollo de un plan estructurado de &#171;serovigilancia<span class="elsevierStyleBold">&#187;</span> &#40;determinaciones de anticuerpos espec&#237;ficos en la poblaci&#243;n o subpoblaci&#243;n&#41; para identificar cambios en la epidemiolog&#237;a de la enfermedad en dicha poblaci&#243;n a lo largo del tiempo&#46; Este plan deber&#237;a ser presentado en el momento de la autorizaci&#243;n de comercializaci&#243;n de la vacuna o de la implementaci&#243;n del programa de vacunaci&#243;n y deber&#237;a incluir el an&#225;lisis de los casos de fallo de la vacuna&#44; de los posibles riesgos causados por el programa de inmunizaci&#243;n &#40;como el desplazamiento de la enfermedad por serotipos no incluidos en la vacuna&#41; y de la necesidad de nuevas estrategias de inmunizaci&#243;n&#46;</p><p id="p0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; la Agencia Espa&#241;ola de Medicamentos y Productos Sanitarios ha difundido un plan de farmacovigilancia de las vacunas pand&#233;micas que se complementa con los planes de gesti&#243;n de riesgos definidos por la Uni&#243;n Europea&#46; Pretende contribuir a la identificaci&#243;n y evaluaci&#243;n de los riesgos asociados a las vacunas pand&#233;micas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p></span></span><span id="s0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Seguridad</span><p id="p0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El perfil de seguridad debe ser representativo de&#44; y predictivo para&#44; la poblaci&#243;n diana&#46; Se debe incluir la evaluaci&#243;n de las reacciones locales del sitio de inyecci&#243;n &#40;como dolor&#44; induraci&#243;n y eritema&#41; y de las reacciones sist&#233;micas &#40;como fiebre&#44; n&#225;useas&#44; cefalea y anafilaxia&#41;&#44; tanto en el momento de la vacunaci&#243;n como en determinados tiempos tras su administraci&#243;n&#46; Para la monitorizaci&#243;n de la seguridad de la vacuna se han propuesto escalas de categorizaci&#243;n de los acontecimientos adversos observados durante el desarrollo del ensayo cl&#237;nico&#46; As&#237;&#44; las reacciones adversas locales incluyen dolor&#44; molestia&#44; eritema e induraci&#243;n&#44; que se categorizan en leves &#40;grado 1&#41;&#44; moderadas&#44; graves o ponen en peligro la vida del paciente &#40;grado 4&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; En vacunas administradas a ni&#241;os&#44; las reacciones deben ser notificadas tanto por los padres como por el personal sanitario &#40;investigador o enfermer&#237;a&#41;&#46;</p><p id="p0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cabe destacar que la <span class="elsevierStyleItalic">Brighton Collaboration</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> ha publicado gu&#237;as con el objetivo de definir&#44; recoger y analizar los casos de determinados acontecimientos adversos relacionados con las vacunas &#40;como por ejemplo las reacciones locales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; la induraci&#243;n en el sitio de inyecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> o la anafilaxia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#41;&#46;</p><p id="p0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los m&#233;todos para la recogida de los datos sobre seguridad se deben especificar detalladamente&#44; incluyendo los intervalos de recogida y la duraci&#243;n total del seguimiento&#46; Dado que la mayor&#237;a de los efectos adversos de las vacunas suelen aparecer en los primeros d&#237;as tras la administraci&#243;n de cada dosis&#44; se recomienda recoger la informaci&#243;n de cualquier acontecimiento adverso que ocurra en los 5&#8211;7 primeros d&#237;as&#46; La recogida de los acontecimientos tard&#237;os &#40;hasta los 14 d&#237;as tras la dosis o hasta la siguiente dosis en administraciones de dosis m&#250;ltiples&#41; se puede obtener por contacto telef&#243;nico&#46;</p><p id="p0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La valoraci&#243;n de la relaci&#243;n de causalidad entre el acontecimiento adverso y la vacuna debe utilizar categor&#237;as estandarizadas de causalidad&#46; Los acontecimientos adversos se categorizar&#225;n seg&#250;n su origen en<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="li0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0065"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Producidos por las caracter&#237;sticas intr&#237;nsecas de la vacuna o por la respuesta individual&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0070"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desencadenados por la vacuna&#44; es decir&#44; que la vacuna act&#250;e como gatillo de un acontecimiento&#44; aunque probablemente podr&#237;a ocurrir en un tiempo posterior&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0075"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Producidos por los errores administrativos&#44; de dosis u otros tipos de errores&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0080"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Coincidentes&#44; es decir&#44; relacionados temporalmente pero no debidos a la inmunizaci&#243;n&#46;</p></li></ul></p><p id="p0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la evaluaci&#243;n de acontecimientos adversos frecuentes &#40;con incidencias de hasta 1&#47;100 de los sujetos vacunados&#41; se requieren aproximadamente unos 300 sujetos por grupo de comparaci&#243;n&#46; Para determinar acontecimientos adversos infrecuentes &#40;con incidencias entre el 1&#47;100 y el 1&#47;1&#46;000&#41; en vacunas nuevas se requieren como m&#237;nimo 3&#46;000 sujetos expuestos&#46; Cuando el perfil de seguridad var&#237;e en funci&#243;n de la subpoblaci&#243;n vacunada o bien tras la administraci&#243;n de dosis consecutivas&#44; ser&#225; necesario obtener suficientes datos para detectar al menos acontecimientos adversos infrecuentes en distintos subgrupos antes de su autorizaci&#243;n&#46;</p></span><span id="s0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusi&#243;n</span><p id="p0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La investigaci&#243;n en vacunas est&#225; en proceso de expansi&#243;n&#44; por lo que cada vez hay m&#225;s ensayos cl&#237;nicos que eval&#250;an la eficacia y&#47;o la seguridad de nuevas vacunas&#46; Los ensayos cl&#237;nicos con vacunas presentan algunas particularidades que pueden plantear dificultades a&#241;adidas a la hora de evaluar sus aspectos &#233;ticos y metodol&#243;gicos&#46; Una de las principales limitaciones en el desarrollo de una vacuna es la imposibilidad para demostrar&#44; antes de la comercializaci&#243;n&#44; su eficacia en un ensayo cl&#237;nico controlado y aleatorizado&#44; lo que conlleva la necesidad de definir variables inmunol&#243;gicas relevantes&#46; La elecci&#243;n de la variable inmunol&#243;gica utilizada como variable subrogada de eficacia requiere una justificaci&#243;n cient&#237;fica apropiada&#46; Con la finalidad de facilitar tanto el desarrollo cl&#237;nico de nuevas vacunas como la evaluaci&#243;n de la eficacia y de la seguridad de los sujetos participantes&#44; algunas agencias reguladoras de medicamentos y la OMS han elaborado gu&#237;as metodol&#243;gicas&#46; Las dos gu&#237;as en las que se basa la informaci&#243;n expuesta en este art&#237;culo son la de la EMA &#40;publicada en 2006&#41; y la de la OMS &#40;2004&#41;&#46; En nuestra opini&#243;n&#44; ambas gu&#237;as son &#250;tiles&#44; recomendables y complementarias&#46; Si bien la gu&#237;a de la EMA enfoca su contenido en cuatro apartados principales que incluyen los estudios farmacocin&#233;ticos y&#47;o farmacodin&#225;micos&#44; la eficacia&#44; la efectividad y la seguridad&#59; la gu&#237;a de la OMS&#44; en cambio&#44; orienta su contenido en funci&#243;n de las fases &#40;de la <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> a la <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>&#41; de desarrollo cl&#237;nico del estudio&#46; La complementariedad de ambas gu&#237;as viene favorecida por el hecho de que la gu&#237;a de la EMA ha realizado grandes cambios en cuanto al orden&#44; t&#237;tulos y contenidos de las distintas secciones en comparaci&#243;n con la versi&#243;n previa del a&#241;o 1999&#44; que segu&#237;a aproximadamente la misma estructura que la mencionada gu&#237;a de la OMS&#46; Adem&#225;s&#44; la inclusi&#243;n de otros aspectos relevantes como la interferencia inmune o la protecci&#243;n cruzada ha completado los aspectos necesarios para el desarrollo adecuado de nuevas vacunas&#46;</p><span id="s0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Informaci&#243;n adicional</span><p id="p0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La secci&#243;n Investigaci&#243;n Cl&#237;nica y Bio&#233;tica &#40;ICB&#41; es una iniciativa de la Sociedad Espa&#241;ola de Farmacolog&#237;a Cl&#237;nica &#40;SEFC&#41; dirigida a los comit&#233;s &#233;ticos de investigaci&#243;n cl&#237;nica&#46; El objetivo de la ICB es apoyar el adecuado desarrollo de la investigaci&#243;n cl&#237;nica en Espa&#241;a &#40;<a href="http://www.icbdigital.org/">http&#58;&#47;&#47;www&#46;icbdigital&#46;org&#47;</a>&#41;&#46; Las siguientes instituciones colaboran de forma desinteresada en esta secci&#243;n&#58; Chiesi Espa&#241;a&#44; Grupo Ferrer Internacional&#44; Gr&#252;nenthal Espa&#241;a&#44; Bayer HealthCare&#44; Pharma Mar&#44; Roche Farma y Astra Zeneca&#46;</p></span></span><span id="s0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="p0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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