Aproximadamente una tercera parte de la población mundial presenta datos serológicos de infección pasada o presente por el virus de la hepatitis B (VHB). A su vez 350 millones de personas en el mundo presentan infección crónica1, estando el 75% en el Sudeste Asiático. Se estima que se diagnostican más de 50 millones de nuevos casos anualmente2. Un reciente informe calcula que la prevalencia de la infección crónica por VHB puede llegar al 5% de la población mundial3. Sin embargo, aunque el VHB es un problema de salud pública, no todas las zonas del mundo presentan la misma endemicidad, distinguiéndose 3 zonas: endemicidad alta (prevalencia > 8%), media (2-7%) y baja (< 2%)4–6. España ha estado considerada como un país de endemicidad media4, si bien los pocos estudios publicados indican que la prevalencia no sería tan alta7–9, dato que ratifica una publicación reciente de la Organización Mundial de la Salud10. Asimismo, los movimientos migratorios actuales pueden estar haciendo cambiar la prevalencia y la incidencia de la enfermedad en muchos países con endemicidad media-baja11–14.

La infección crónica por el VHB es un proceso dinámico y su historia natural se puede dividir en estadios o fases, los cuales no son necesariamente secuenciales ni se presentan en todos los enfermos. El estado «inmunotolerante» se caracteriza por presentar antígeno e del VHB (AgHBe) positivo, niveles elevados de replicación viral, niveles de aminotransferasas normales o bajas y escasas lesiones histológicas en el hígado15,16. El estado «inmunorreactivo» presenta AgHBe positivo, niveles altos de replicación viral, aminotransferasas elevadas o fluctuantes, actividad necroinflamatoria moderada o severa en el hígado con progresión más rápida a fibrosis15,16. El estado de «portador inactivo» aparece tras la pérdida del AgHBe y la aparición de los anticuerpos anti-AgHBe, caracterizándose por niveles muy bajos o indetectables en el suero del ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB y aminotransferasas normales17. La hepatitis B crónica (HBC) se puede presentar como hepatitis B AgHBe positivo (+) o negativo (−). La HBC con AgHBe(+) representa la fase temprana de la infección crónica por el VHB. La HBC con AgHBe(−) se produce tras la seroconversión del AgHBe, perdiendo este y apareciendo los anticuerpos anti-AgHBe durante la fase inmunorreactiva, y se caracteriza por periodos de reactivación con un patrón de niveles fluctuantes de ADN del VHB, aminotransferasas y de hepatitis crónica18. La HBC con HBeAg(−) es debida a mutaciones que se producen en los nucleótidos de la región precore y/o del promotor del core, y representa una fase tardía de la infección crónica por el VHB. La prevalencia de la HBC con AgHBe (−) ha ido incrementándose en la última década como resultado del envejecimiento de la población infectada con el VHB y representa la mayoría de los casos en muchas áreas, incluida Europa11,13,19,20.

La situación actual de la infección crónica por el VHB ha podido cambiar en los últimos años debido al mayor conocimiento de la historia natural de la enfermedad, el aumento de los movimientos migratorios, las campañas de vacunación cada vez más extendidas por todo el mundo21, y a los nuevos y eficaces tratamientos disponibles.

En España existen pocas series amplias de referencia publicadas recientemente, no habiéndose estudiado la infección crónica por el VHB nunca antes en nuestra zona de influencia. El objetivo de nuestro trabajo es conocer las características epidemiológicas, analíticas, serológicas e histológicas de los portadores crónicos del VHB en nuestra área de salud.

Se incluyeron un total de 474 pacientes con infección crónica por VHB durante el periodo de estudio. La edad media en el momento de presentación fue de 41,05±13,93 años. El 55,49% de los casos eran varones y el 52,95% del total de los pacientes fueron diagnosticados antes de los 40 años. Había 89 pacientes de áreas geográficas distintas a la española (18,78%), siendo el 40,45% de Europa del Este, el 16,85% de países del Norte de África, el 14,61% asiáticos, el 8,99% del África Subsahariana, el 6,74% del Sahara, el 5,62% de Centro y Sudamérica, el 2,25% de Oriente Medio, el 2,25% portugueses, el 1,12% georgianos y el 1,12% sudafricanos. A 49 pacientes se les diagnosticó de infección crónica del VHB en el momento de donar sangre (el 10,34% de nuestra serie), a 45 en el cribado durante el embarazo (el 9,49% de la serie), siendo el 44,44% de estas no españolas. Dentro de los antecedentes epidemiológicos destacables presentaban antecedentes familiares de infección por VHB 102 pacientes (21,52%), ingesta etílica > 40 g/día, 55 (11,60%), y ADVP, 2 pacientes (0,42%). Las principales características epidemiológicas se resumen en la tabla 1.

En relación con los datos bioquímico-serológicos, encontramos que, en el momento del diagnóstico, de los 474 pacientes 416 eran AgHBe(−) (87,76%), y 58 HBeAg(+) (12,24%). Presentaron GPT ≤ 40 U/ml 271 pacientes (57,17%) y GPT > 40U/ml 203 (42,83%). De los pacientes que fueron enviados al ser diagnosticados al donar sangre presentaban GPT ≤ 40U/ml el 71,43%. Los anticuerpos frente al VHD fueron (+) en 8 enfermos (1,86%) de los 430 pacientes a los que se les determinó (90,72% de los pacientes de la muestra) y (−) en 422 (98,14%). A su vez se realizó la determinación de anticuerpos frente al VHC en 469 pacientes (98,95% del total de la muestra), siendo (+) en 17 (3,62%) y (−) en 452 (96,38%).

A lo largo del seguimiento de la enfermedad se realizó al menos una biopsia hepática a 148 de los 474 pacientes (31,22%). El tiempo transcurrido desde el diagnóstico hasta la realización de la misma fue de 32,21±80,02 meses. Como se puede observar en la tabla 1, 35 pacientes presentaban biopsia normal o con cambios mínimos (23,65%), 94 presentaban grados variables de inflamación-fibrosis (63,51%) y 19 pacientes presentaban cirrosis (12,84%). Teniendo en cuenta no solo los datos histológicos, sino también datos clínico-analíticos y ecográficos fueron diagnosticados de cirrosis hepática 70 pacientes (14,77%).

La incidencia media de la última década fue de 7,86 casos/100.000 habitantes/año (fig. 1), con una tendencia creciente durante los últimos 10 años. Dividiendo el periodo de estudio en 2 quinquenios y comparando la incidencia en el primer quinquenio con respecto al segundo, en españoles y extranjeros, observamos que, para los españoles la variación en la incidencia no ha sido significativa (p=0,413) y sin embargo en los extranjeros sí existe una diferencia estadísticamente significativa (p<0,001).

Figura 1.

Incidencia anual de casos nuevos en nuestra consulta durante el periodo de estudio (incidencia de extranjeros en el quinquenio 2001-2005 vs 2006-2010: 0,31 vs 3,67; p < 0,01).

(0,17MB).

En la figura 2 a se muestran las diferentes fases o estadios en que se encontraban los pacientes al diagnóstico en función del AgHBe y GPT; a su vez, en la tabla 2 se muestra la comparación entre los pacientes AgHBe(+) y (−). Para ello se excluyó previamente a 14 pacientes coinfectados por VHC, 5 por VHD, y 3 por VHC y VHD, quedando un total de 452 pacientes. Los pacientes AgHBe(+), en comparación con los AgHBe (−), presentaron una edad menor de 40 años con mayor frecuencia (64,29 vs 48,48%; p<0,05), un mayor porcentaje no eran de origen español (33,93 vs 17,17%; p<0,01), presentaban mayor ADVP (1,79 vs 0%; p<0,008), tenían GPT > 40 mU/ml con más frecuencia (66,07 vs 38,64%; p<0,01), carga viral positiva en un mayor porcentaje (85,45 vs 61,18%; p<0,001) y datos clínicos/analítico/ecográficos de cirrosis más frecuentemente (26,79 vs 11,87%; p<0,01) o cirrosis en la biopsia (29,63 vs 9,01%; p<0,01). En el análisis multivariante (tabla 3) se introdujo la edad al diagnóstico, valores de GPT ≤ 40 mU/ml y el ADN cuantificado desde junio de 2005, resultando significativas la carga viral positiva (OR=4,22, p<0,001) y la edad (OR=0,97, p=0,039).

Figura 2.

Diagrama de flujo para la captación de la muestra. a) Pacientes al diagnóstico de la serie general. b) Pacientes al diagnóstico en relación con AgHBe, GPT y ADN, desde junio de 2005.

(0,48MB).

Se realizó un subanálisis en 216 pacientes a los que se determinó de forma cuantitativa el ADN en el momento del diagnóstico (desde junio de 2005). Se excluyó a 2 pacientes a los que no se había determinado el ADN, 2 pacientes coinfectados por VHC y 3 por VHD, quedando para dicho subanálisis 209 pacientes. En la figura 2 b se puede observar cómo es la distribución de las diferentes fases o estadios de la enfermedad al diagnóstico en este subgrupo en función del AgHBe, GPT y ADN cuantificado. En este subgrupo de 209 pacientes se realizaron un total de 46 biopsias, pudiendo observarse los resultados en la tabla 4.

En todos estos años de estudio la edad media al diagnóstico ha aumentado de forma progresiva, especialmente en 2004 y 2010, en que hubo una media superior al resto del periodo considerado en el estudio, y además esta tendencia fue estadísticamente significativa (p=0,026) (fig. 3). Por otra parte, la relación hombres/mujeres al diagnóstico ha permanecido constante (p=0,057) (fig. 4). La población no española empezó a estar presente en el diagnóstico de esta enfermedad a finales de la década de los años 1990, pero la mayor presencia se da en los últimos 5 años, donde aumentó desde un 5,17% en el quinquenio anterior a un 37,77% en el último quinquenio, p<0,001 (fig. 5). Los pacientes con GPT normal han ido aumentando en nuestra serie a lo largo de los años. Así, se han mostrado diferencias estadísticamente significativas en todos los quinquenios cuando comparamos la proporción estimada para los diferentes años con respecto al último periodo, a excepción de los 2 primeros, concretamente: años 1991-1995 (p<0,001), años 1996-2000 (p=0,001), y 2001-2005 (p=0,005). La proporción de pacientes AgHBe(+) al diagnóstico respecto a los (−), salvo variaciones puntuales, se ha mantenido estable en los últimos 30 años (en torno al 10,8%) a excepción de los años 1986-1990 donde prácticamente se duplicó hasta alcanzar el 21,53% (p=0,055) (fig. 6).

Figura 3.

Edad media al diagnóstico por años durante el periodo de estudio (Q: quinquenio).

(0,1MB).

Figura 4.

Porcentaje de varones y mujeres.

(0,13MB).

Figura 5.

Porcentaje de casos nuevos.

(0,11MB).

Figura 6.

Relación de pacientes HBeAg(+) vs HBeAg.

(0,12MB).

En los últimos 25-30 años ha mejorado ampliamente nuestro conocimiento de la epidemiología5,25 y la historia natural de la infección crónica por el VHB26, lo que nos ha permitido un mejor manejo de nuestros pacientes.

La edad media al diagnóstico en nuestra área de salud está en torno a los 41 años, dato similar a lo publicado en otras áreas del mundo27,28, en países próximos al nuestro11, así como en otras regiones de nuestro propio país29. De los datos de la edad al diagnóstico que disponemos en nuestro centro hospitalario de los últimos 30 años podemos ver cómo ha ido aumentado de forma progresiva, tendiendo a estabilizarse en los últimos 10 años. Esto podría explicarse por el hecho de que en los años 1980 se investigaba serológicamente principalmente a los pacientes con elevación de transaminasas, que son pacientes generalmente en fases precoces de la enfermedad, y por lo tanto más jóvenes.

En relación con el sexo, en nuestra área existe un predominio de varones con respecto a mujeres, dato que encaja con la mayoría de publicaciones, tanto de países próximos al nuestro11,13, como de nuestro propio país29; no sabiéndose si es por una predisposición a la cronicidad o por una mayor exposición. Es de suponer que hechos como la introducción del cribado de la infección por el VHB en el primer trimestre del embarazo haya influido en la proporción hombre-mujer. A pesar de que esta proporción se ha mantenido estable en nuestra área, si no se hubiera realizado dicho cribado se podría haber perdido en torno a un 20% de mujeres, lo que hubiera hecho aumentar la proporción hombre/mujer. Además esto indica la importancia del cribado en embarazadas, haciendo hincapié en el grupo de embarazadas extranjeras que llegan a suponer casi el 45% de las pacientes a las que se realizó el cribado.

La población no española en nuestra serie representa el 18,78%, pero en la evolución se puede apreciar que esta no estaba presente hasta finales de los años 1990, llegando al 37,33% de media en el último quinquenio de estudio. Esto ha influido de forma significativa en la incidencia de la infección por VHB en nuestra área en los últimos años de estudio, indicando la importancia de realizar el cribado de esta infección, sobre todo en pacientes procedentes de áreas con alta endemicidad31. En zonas de nuestro país donde la población extranjera es mayor se puede ver que existe una mayor incidencia de infección por VHB29, superando incluso la población extranjera a la española.

De los datos epidemiológicos a reseñar encontramos que casi el 22% de nuestra serie presentaba antecedentes familiares de infección por VHB, habiéndose descrito porcentajes en torno al 13-52% en diferentes series3,30. Este hecho demuestra la importancia de los antecedentes familiares de hepatopatía, del cribado familiar y de las recomendaciones para evitar el contagio en convivientes. Casi el 11% de los pacientes fueron diagnosticados al donar sangre, presentando menor porcentaje de alteración de las enzimas hepáticas, y si no se les hubiesen realizado la serología podrían haber sido un foco de nuevos contagios.

Un mayor porcentaje de nuestros pacientes presentaron GPT normal al diagnóstico, coincidiendo con otras publicaciones actuales de nuestro entorno7,29. En nuestra serie se puede observar la tendencia casi exponencial y estadísticamente significativa a una mayor proporción de pacientes con GPT normal al diagnóstico, probablemente debido al mayor conocimiento de los grupos de riesgo31.

En las series publicadas se ha estimado que la coinfección por VHC en pacientes con infección crónica por el VHB se da entre el 10 y el 15%, siendo más común entre pacientes con ADVP32, los cuales son casi anecdóticos en nuestro estudio, pudiendo explicar la baja incidencia de coinfecciones. En parte puede estar condicionado por el hecho de haber excluido los pacientes infectados por el VIH, en los que la ADVP y la coinfección por VHC no es infrecuente.

De las biopsias realizadas en la serie general la gran mayoría presentaban grados variables de inflamación-fibrosis, y un 12,84%, cirrosis, siendo este porcentaje algo menor que en otras series publicadas11,13,30, lo cual probablemente está en relación con la gran proporción de pacientes en estadio de portador inactivo y con HBC AgHBe(−) con GPT normal, así como a la baja frecuencia de otros cofactores de cirrosis en nuestra serie como alcohol o coinfección por VHC y/o VHD. Si bien, al ser un estudio retrospectivo, los resultados del estudio histológico hemos de decir que hay que interpretarlos con precaución, ya que no se ha realizado biopsia a toda la serie que presentamos, sino solo a los pacientes en los que fue necesario en la práctica clínica para tomar una decisión terapéutica. De esta forma, si se hubiera realizado biopsia hepática a toda la serie el porcentaje de cirrosis podría haber sido incluso menor, ya que los pacientes más prevalentes (portadores inactivos y aquellos con HBC AgHBe(−) con transaminasas normales) es posible que no hayan quedado completamente representados.

La disponibilidad de pruebas de detección del ADN del VHB cada vez más sensibles, el conocimiento de la organización del genoma del VHB, del ciclo de replicación y la comprensión de la respuesta inmunitaria del huésped contra el VHB han cambiado nuestro concepto de la historia natural de la HBC33–35. A principios de los años 1980 se pensaba que la historia natural constaba de 2 fases: una fase inicial con presencia de AgHBe, ADN del VHB y enfermedad hepática activa, y una tardía caracterizada por la ausencia de AgHBe, la no detección del ADN del VHB, y enfermedad hepática inactiva36,37. A mediados de los años 1980 el conocimiento de la historia natural pasó de 2 a 3 fases, con el reconocimiento de la fase inmunotolerante38. En nuestra serie se puede observar en el subgrupo en el cual tenemos cuantificado el ADN a partir de junio de 2005 que los enfermos en fase inmunotolerante son el grupo menos numeroso. Probablemente esto es debido a que es la fase más temprana de la enfermedad, ya que se observa sobre todo en pacientes que han adquirido la infección en el parto o en los años posterior a este, posiblemente condicionado por la inmadurez del sistema inmunitario en estas edades y por el efecto tolerogénico del AgHBe que puede atravesar la placenta y causar tolerancia a los antígenos diana de las células T, pudiendo durar de 1 a 4 décadas. Esta situación se da en áreas del mundo con gran endemicidad, donde la vía principal de contagio es la vertical, como en el Sudeste Asiático y en algunas regiones de África39. Por el contrario, cuando la infección se adquiere en la edad adulta, lo que ocurre en países con baja-media endemicidad como España, donde la vía de transmisión es principalmente horizontal, esta fase coincide con el periodo de incubación de la infección, y generalmente dura pocas semanas. Estos pacientes habitualmente presentan poca afectación histológica, y mientras permanecen en esta fase la enfermedad no progresa40.

Tras la fase inmunotolerante existe una fase inmunorreactiva o de HBC AgHBe(+), en la que descienden los niveles de ADN, aumentan las transaminasas y existe actividad histológica. El daño hepático en los diferentes trabajos publicados es leve en el 24-42% de los casos y moderado-severo en el 44-63%, con un 10-24% de cirrosis41, datos que coinciden con los de nuestra serie.

A principio de los años 1980 se creía que no existía replicación tras la seroconversión del AgHBe, por ello los pacientes en esta fase eran conocidos como «portadores sanos». En el año 2000 el grupo de trabajo en hepatitis del Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos, dirigido por A. Lok y colaboradores, publicaron un resumen de manejo de la hepatitis B donde apoyaban el uso del término «portador inactivo» mejor que «portador sano» o «asintomático», y señalaban que esta forma de infección del VHB se debería definir entre otros por presentar unos niveles de ADN del VHB por debajo de 20.000 U/ml (< 105 copias/ml)42. Los avances en la biología molecular permitieron el desarrollo de PCR cualitativas que disminuyeron el límite de detección del ADN hasta 2.000 U/ml (103 copias/ml)43,44, y posteriormente surgieron análisis de PCR cuantitativas que consiguieron la detección del ADN en niveles tan bajos como 40 U/ml (200 copias)45,46. En la actualidad se ha llegado al consenso de < 2.000 U/ml de ADN del VHB, en pacientes AgHBe(−) y con aminotransferasas normales, para llegar al diagnóstico de portador inactivo47,48. Representan en nuestra serie el segundo grupo en importancia con 84 pacientes (de los pacientes a los que se determinó por PCR, fig. 2b), siendo crucial identificarlos pues, aunque la gran mayoría permanecen en remisión, sin gran afectación histológica17, como se puede comprobar en nuestra serie, y se ha descrito una supervivencia similar a grupos controles49, sí pueden existir reactivaciones, sobre todo si sufren una situación de inmunodepresión50,51.

La fase de HBC AgHBe(−) fue descrita por primera vez en países mediterráneos52,53, estando en la actualidad descrita en todo el mundo54. El descubrimiento de esta fase a principios de los años 1990 dio lugar a la aceptación de la existencia de 4 fases en la historia natural de la infección por el VHB, aunque no todos los pacientes discurren por todas las fases. Estudios recientes en Europa, Asia y Estados Unidos describen un incremento en la prevalencia de los pacientes con HBC AgHBe(−)55. En nuestra serie el grupo más numeroso también lo representan los pacientes con infección crónica VHB AgHBe(−) (87,61%), siendo similar a otros países mediterráneos, como Italia56,57 y Grecia58,59, e incluso en zonas alejadas a la nuestra como Asia60,61. Sin embargo, la proporción de pacientes AgHBe(+)/(−), en general, ha permanecido estable en los últimos 30 años en nuestra área. En otros países de nuestro entorno, como Francia, se ha observado un incremento progresivo de pacientes AgHBe(−) en los últimos años11. En este mismo trabajo lo relacionan con el aumento de población extranjera llegada de zonas con gran prevalencia de HBC AgHBe(−), hecho que no podría explicar nuestra evolución, pues aunque sí hemos tenido un incremento exponencial de pacientes inmigrantes en los últimos años, que con más frecuencia son AgHBe(+), algunos de ellos de zonas de alta endemicidad, no hemos experimentado dicho incremento, probablemente debido a las altas tasas de pacientes con AgHBe(−) de las que partíamos.

En el estudio univariante realizado entre los pacientes AgHBe(+) y (−) se puede observar que los pacientes AgHBe(+) son más jóvenes, existe un mayor porcentaje de pacientes no españoles, presentan datos de mayor actividad de la enfermedad, y mayor daño hepático en la biopsia. En el estudio multivariante se confirmó que los pacientes AgHBe(+) son más jóvenes y presentan mayor carga viral que los pacientes AgHBe(−). Estos datos coinciden con los de otras series publicadas11,13,18,56,58,60–62, a excepción de los referidos al daño hepático, que se explicarían por las limitaciones del estudio histológico explicadas previamente.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.