El bloqueo de los receptores AT1 de la angiotensina II disminuye los niveles de proteína betaamiloide en el cerebro en un modelo experimental de enfermedad de Alzheimer en el ratón y mejora el deterioro espacial

Introducción

Las evidencias disponibles, en estos momentos, de los posibles efectos beneficiosos de los fármacos antihipertensivos sobre el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (EA) y otros tipos de deterioros cognitivos son controvertidas. Por un lado, los resultados de algunos estudios sugieren que determinados fármacos antihipertensivos pueden disminuir la incidencia de la EA. Este comportamiento lo apoya, por ejemplo, el análisis de informes y registros de ensayos clínicos de la Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group, en el que se observó que el nimodipino disminuía la incidencia de la EA en sujetos con hipertensión o también los resultados del Sist.-Eur (ensayo clínico a doble ciego y controlado con placebo) en el que se observó que los pacientes tratados con nitrendipino durante dos años tenían menor riesgo de demencia, similar al tipo EA.

Sin embargo, otros trabajos como el estudio Rotterdam, el SHEP, el MRC o el SCOPE han fracasado a la hora de demostrar estos efectos protectores de la medicación antihipertensiva que incluyó bloqueadores beta, tiazidas o antagonistas de los receptores de la angiotensina. En base a esta controversia, los autores del presente trabajo se proponen contribuir a clarificar esta discrepancia a través de un estudio planificado para probar la hipótesis de que los fármacos antihipertensivos podrían tener efectos sobre la EA a través de mecanismos que afectan la neuropatología de la proteína β-amiloide (PBA) y no a través de los efectos sobre la presión arterial, y ello basándose en las evidencias actuales de que una acumulación anormal de estos péptidos se asocia a una cascada de acontecimientos celulares que dan lugar al deterioro cognitivo y específicamente en cuanto a la memoria espacial se refieren, papel que parece ejercer la acumulación del oligómero soluble de alto peso molecular (HMW) de la PBA.

Métodos

Este estudio se ha llevado a cabo en el modelo experimental de la EA del ratón transgénico Tg 2575 que expresa la isoforma de la proteína APP que se acumula en el cerebro de forma exponencialmente progresiva entre los 7 y los 12 meses de edad, dando lugar al desarrollo de las manifestaciones de la EA. Para ello se han utilizado cultivos celulares de neuronas del área cortical y del hipocampo de dichos ratones. Previamente a realizarse los estudios en animales in vivo, se llevó a cabo una identificación de cuáles son los fármacos antihipertensivos que poseen la propiedad de reducir in vitro la acumulación de PBA en el cerebro. Para ello se procedió a testar 55 fármacos antihipertensivos de las diferentes familias existentes. A continuación se buscó cuáles de ellos eran capaces de prevenir la oligomerización de los PBA en especies solubles de HMW que como hemos mencionado son las que de forma primaria parecen afectar la memoria espacial.

Resultados

La primera parte del estudio demostró que siete fármacos antihipertensivos, de los 55 analizados, tienen la capacidad de disminuir la acumulación y la actividad de la PBA relacionada con el desarrollo de la EA in vitro, que fueron: propranolol, carvedilol, valsartán, losartán, nicardipino, amilorida e hidralazina.

De todos ellos solamente el valsartán y el losartán, aunque éste en menor cuantía, ambos antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II mostraron un efecto antioligomerización de la PBA in vitro. Este comportamiento y el hecho de presentar un buen nivel de tolerancia y seguridad en el tratamiento de la hipertensión hicieron que fuera valsartán el fármaco elegido. Un segundo paso del estudio estuvo dirigido a analizar el efecto antihipertensivo que ejercía en los ratones tratados para descartar que los efectos finales se debieran a la reducción de la presión arterial. En este sentido se pudo observar que ni la dosis de 10 mg ni la de 40 mg/kg al día produjo un descenso significativo de la presión arterial.

Finalmente se analizaron los efectos que tuvo la administración de valsartán sobre el deterioro cognitivo tipo EA y de qué manera se correlacionaban con los análisis del cúmulo de PBA en el cerebro y con su transformación en especies solubles de HMW. Se observa, además, que a ambas dosis de valsartán se producía una disminución de la acumulación de PBA en el cerebro, al mismo tiempo que se prevenía el deterioro de la memoria espacial en los animales tratados. En conclusión, los resultados sugieren que el tratamiento con valsartán reduce el contenido total en el cerebro de PBA, incluyendo los agregados oligoméricos solubles de HMW relacionados con el desarrollo de las manifestaciones de la EA, al mismo tiempo que mejora el deterioro de la memoria espacial de los ratones predispuestos al desarrollo de EA.