La enfermedad coronaria isquémica se ha relacionado tradicionalmente con distintos factores de riesgo como la hipertensión arterial, el tabaco, las dislipemias, la diabetes, el sedentarismo, la obesidad y los anticonceptivos orales1. También han sido implicados otros factores como pueden ser una leucocitosis intensa, unos valores de hematócrito elevados o una hiperfibrinogenemia2,3. No obstante, estos factores no explican por completo todos los casos de enfermedad coronaria, sino únicamente el 50-75% de los que ocurren en la sociedad industrializada4.
La aterosclerosis se ha considerado como una enfermedad inflamatoria crónica5, donde la pared arterial es dañada por la acción de monocitos, macrófagos y linfocitos T. Esta teoría fue ya propuesta a principios del siglo pasado por Rayer6, quien postuló una posible relación entre la aterosclerosis y la inflamación. La presencia de linfocitos T sugiere la existencia de una respuesta inflamatoria activa7, por lo que se ha especulado sobre la posibilidad de que determinados microorganismos desempeñen un papel en la patogenia de la placa de ateroma, y fue a principios del siglo xx cuando se comenzó a plantear esta hipótesis8.
MICROORGANISMOS IMPLICADOS EN LA PATOGENIA DE LA ATEROSCLEROSIS
Un herpesvirus fue, en 1950, el primer microorganismo que se relacionó con el desarrollo de aterosclerosis coronaria en pollos que padecían linfomatosis de Marek9. Posteriormente se encontraron secuencias del genoma y de antígenos del virus herpes simple y del citomegalovirus en arterias con aterosclerosis en el hombre10. Sin embargo, el ya famoso estudio Framingham11 no demostró asociación entre las manifestaciones del herpes y el infarto agudo de miocardio, coincidiendo con lo descrito por otros autores12,13.
Las infecciones bacterianas también se han relacionado con la aterosclerosis. Así, Manttila et al14 observaron que los pacientes con enfermedad coronaria tenían unos índices superiores de infección dental que la población control. Las infecciones periodontales están producidas por gérmenes gramnegativos, que por distintos mecanismos pueden inducir cambios en las arterias y facilitar la aparición de aterosclerosis14. El hecho más importante que relacionó la enfermedad coronaria con las infecciones bacterianas fue la demostración de la asociación de este proceso con la infección por Chlamydia pneumoniae (C. pneumoniae), observación que ha sido puesta de manifiesto por distintos estudios15-18. El diagnóstico de infección por C. pneumoniae se ha realizado mediante pruebas serológicas, e incluso se ha demostrado la presencia de este microorganismo en las placas de ateroma de arterias coronarias mediante la técnica de reacción en cadena de la polimerasa19-21.
Son varios los mecanismos potenciales que han sido propuestos para explicar la asociación entre procesos infecciosos y enfermedad coronaria22-25. Así, se han implicado mecanismos «agudos», que actuarían precipitando la rotura de la placa de ateroma, y mecanismos «crónicos», que promoverían el crecimiento de dicha placa. También se ha sugerido la acción de mecanismos directos: lesión del endotelio22, disfunción de éste23, proliferación del músculo liso25 e inflamación local22; entre los mecanismos indirectos, que representan la mayoría, se incluirían los mediadores inflamatorios5,26,27, anticuerpos con reactividad cruzada24,28 y cambios en diversos factores cardiovasculares como lípidos29, proteínas de la coagulación5, metabolitos exudativos5 o la homocisteína30.
PAPEL DE LA INFECCIÓN POR HELICOBACTER PYLORI (H. PYLORI)
Actualmente se considera que la formación de la placa de ateroma comienza a edades tempranas de la vida. Por otra parte, distintas evidencias sugieren que la ausencia de unas condiciones higienicosanitarias correctas durante la infancia puede influir en el riesgo de enfermedad coronaria en la edad adulta31. La infección por H. pylori se adquiere habitualmente en la infancia32, y su incidencia es mayor en aquellas poblaciones con un reducido nivel socioeconómico, lo que se ha confirmado en un estudio con gemelos monocigotos expuestos a distintas condiciones higiénicas33. Así pues, se ha formulado la hipótesis de una posible asociación entre la infección por este microorganismo y la enfermedad isquémica coronaria.
Mendall et al34 fueron, en 1994, los primeros en relacionar la infección por H. pylori con la enfermedad coronaria. Llevaron a cabo un estudio con 111 pacientes con enfermedad coronaria demostrada por coronariografía y con 74 controles, realizando a todos ellos una determinación serológica de IgG frente a H. pylori mediante técnica de ELISA. Los autores observaron que el 59% de los casos y el 39% de los controles tenían una serología positiva (odds ratio, 2,28; p = 0,007). Después de realizar un ajuste estadístico por edad, factores de riesgo cardiovasculares y nivel social, seguía existiendo una asociación significativa (odds ratio, 2,15; p = 0,03).
POSIBLES MECANISMOS PATOGÉNICOS
Se han sugerido dos teorías que apoyarían la existencia de una asociación entre H. pylori y enfermedad isquémica coronaria35, como se resume a continuación.
La primera de ellas se basa en que en la gastritis crónica inducida por H. pylori se produce una elevación de diversos marcadores de inflamación como la proteína C reactiva, el ácido siálico, el fibrinógeno y los leucocitos. Se ha comprobado que el incremento de estas sustancias sucede también en otras infecciones crónicas, como las producidas por C. pneumoniae y las infecciones dentales, que se han relacionado con la cardiopatía isquémica, como se ha mencionado previamente. Las bacterias gramnegativas, como H. pylori y C. pneumoniae, tienen la capacidad de producir citocinas, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF- * ), la interleucina (IL)-6, y la IL-1, estimulando a los monocitos circulantes a través de los lipopolisacáridos de su membrana. En cultivos in vitro de mucosa gástrica se ha demostrado que la IL-6 es producida en cantidades significativamente mayores por los pacientes infectados por H. pylori que por aquellos no infectados36. La IL-1 induce la adhesión de los leucocitos a las células endoteliales37-39, e indirectamente favorece la proliferación de células musculares lisas y fibroblastos de la pared vascular40. Por su parte, la IL-1 ß y el TNF- * favorecen la actividad coagulante en las células endoteliales, así como la permeabilidad vascular38,41. Todo esto conduce finalmente a una destrucción de las células endoteliales, lo que podría explicar la capacidad aterogénica de las bacterias gramnegativas.
La segunda teoría se basa en la capacidad del H. pylori para estimular a los leucocitos mononucleares, que son capaces de producir una sustancia que activa al factor VII de la coagulación y convierte el fibrinógeno en fibrina, hecho que ha sido demostrado por Miragliotta et al42 a partir de biopsias gástricas obtenidas por gastroscopia. La elevación de los valores circulantes de fibrinógeno, factor VII y factor de Von Willebrand se ha asociado con el riesgo de desarrollar isquemia coronaria3,43-46. En este sentido, Meade et al44 demostraron que un incremento en una desviación estándar en la concentración de fibrinógeno se asocia con un 85% de aumento del riesgo de desarrollar cardiopatía isquémica.
Los primeros autores que describieron una asociación entre la infección por H. pylori y el incremento en los valores de fibrinógeno fueron Patel et al47; sin embargo, otros investigadores48, en un estudio similar, observaron que no existía esta asociación. Con posterioridad, otros estudios han demostrado esta asociación, pero evaluando a pacientes con enfermedad coronaria establecida, eventualidad que podría incrementar, per se, los niveles de fibrinógeno. Por su parte, Parente et al49 han comparado las concentraciones circulantes de distintos factores de la coagulación en pacientes con y sin infección por H. pylori, y han demostrado que no existe asociación entre la presencia del microorganismo y el número de plaquetas, el número de leucocitos, el tiempo de protrombina, el tiempo parcial de tromboplastina y la concentración de fibrinógeno. En cambio, los valores del factor VII y del prothrombin cleavage fragment (F1+2) eran significativamente mayores en las personas infectadas. No obstante, después de realizar un ajuste estadístico por edad, sexo, hábito tabáquico y situación socioeconómica, comprobaron que desaparecía dicha asociación. Así, los autores concluyen que la infección por H. pylori no constituye un factor de riesgo de cardiopatía isquémica a través de un aumento de estos factores de la coagulación, aunque se pueda producir una tendencia hacia un estado procoagulante.
Las bacterias gramnegativas, entre las que se incluye H. pylori, inducen, a través de los lipopolisacáridos de su membrana, una alteración en el metabolismo lipídico, determinando un aumento de los triglicéridos, de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y de las de muy baja densidad (VLDL), así como un descenso de las lipoproteínas de colesterol de alta densidad (HDL)50-52. Estos cambios se atribuyen fundamentalmente al TNF y en menor medida a la IL-1. Un grupo español encontró que las concentraciones medias de colesterol y triglicéridos eran superiores en las personas infectadas por H. pylori, pero concluyeron finalmente que estas diferencias no se mantienen tras ajustar por sexo y edad53. Siguiendo esta línea, el mismo equipo demostró que tras erradicar la infección por H. pylori en un grupo de pacientes diabéticos, los valores de HDL y lipoproteína a54 se normalizaban.
Por su parte, el factor activador plaquetario induce fenómenos de oclusión trombótica vascular en la microcirculación, y H. pylori, in vitro, es capaz de producir precisamente este factor55,56. En este sentido, se ha observado que extractos del H. pylori promueven la adhesión de los leucocitos polimorfonucleares a las células endoteliales57, favoreciendo la degranulación de los mastocitos y la formación de agregados de leucocitos y de plaquetas58. Así, se ha demostrado59 que H. pylori favorece la expresión de la P-selectina plaquetaria, que desempeña el papel más importante en la formación de estos agregados, donde la L-selectina leucocitaria también está implicada, no así la expresión de la P-selectina endotelial.
Por último, Pasceri et al60 han observado que la infección por cepas de H. pylori CagA+ es significativamente más frecuente entre los pacientes con enfermedad coronaria, mientras que la infección por cepas CagA es similar entre cardiópatas y sanos. Sin embargo, no se han encontrado diferencias significativas en la prevalencia de infección por estas cepas de H. pylori entre pacientes con enfermedad coronaria aguda y crónica.
ASOCIACIÓN EPIDEMIOLÓGICA
Desde que Mendall et al34 en 1994 describieran por primera vez esta posible asociación, han sido muchos los trabajos que se han publicado encaminados a demostrar, de forma directa o indirecta, la participación de H. pylori en la patogenia de la enfermedad coronaria. La infección por el microorganismo se ha diagnosticado por técnicas serológicas en todos los trabajos excepto en uno61, que además ha utilizado la prueba del aliento con urea marcada con 13C. No obstante, hasta ahora no se ha podido demostrar la presencia de ADN de H. pylori en las placas de ateroma. De este modo, Blasi et al20 no lo encuentran en las placas de ateroma de 50 pacientes con aneurisma de aorta abdominal, ni De Luis et al54 en 31 pacientes sometidos a cirugía vascular reparadora.
En los diversos trabajos publicados se han obtenido resultados contradictorios. Así, algunos encuentran una asociación significativa entre la infección por H. pylori y la enfermedad isquémica coronaria34,62-69, otros evidencian que existe esta asociación pero no de forma significativa70,71, y para unos terceros no existe asociación alguna72-74. Esta diversidad de resultados puede ser explicada, entre otros, por los siguientes factores: a) las distintas definiciones de enfermedad isquémica coronaria utilizadas (unas basadas en la clínica, otras en las alteraciones electrocardiográficas, y unas terceras en las lesiones de la coronariografía); b) la elección de los controles (cribado clínico cardíaco, donantes de sangre voluntarios, dolor torácico atípico con coronariografía normal o pacientes escogidos al azar de listas de médicos de cabecera), y c) la identificación o no de una serie de factores de confusión que es preciso tener en cuenta y que pueden limitar las conclusiones de estos trabajos, para lo cual hay que realizar estudios estadísticos específicos. Entre estos factores de confusión destacan la edad, la raza, la situación socioeconómica actual y el nivel de vida en la infancia, que como se ha mencionado previamente podría desempeñar un papel importante tanto en la infección por H. pylori como en la enfermedad coronaria. Por ejemplo, Whincup et al75 realizaron un estudio en el que el 68% de los pacientes con infarto tenían una serología positiva para H. pylori. La prevalencia de la infección se asociaba con un trabajo de tipo manual, con el hábito tabáquico, con una presión arterial sistólica elevada, con un nivel alto de glucemia y con un volumen espiratorio bajo. De este modo, tras ajustar por las variables de confusión desapareció la relación entre la infección por H. pylori y el infarto. Parece ser que las condiciones de vida durante la infancia son el factor de confusión más importante, aunque algunos estudios que han ajustado sus resultados por esta variable continúan obteniendo resultados positivos5,34,59,76.
CONCLUSIÓN
La relación entre la infección por H. pylori y la enfermedad coronaria isquémica no está aclarada en la actualidad. El hecho de que ambas tengan una alta prevalencia en la población y de que existan importantes factores de confusión dificulta considerablemente la realización de estudios con un elevado rigor científico. Así, son necesarios más trabajos con una correcta elección de los casos y de los controles, con una valoración exhaustiva de los posibles factores de confusión, y con un buen diseño estadístico, para poder responder definitivamente a la pregunta de si la infección por H. pylori representa un factor de riesgo de la enfermedad coronaria. Si, finalmente, así fuera, ¿podrían los antibióticos incluirse en el arsenal terapéutico dirigido a la prevención de la enfermedad isquémica coronaria?
