El desarrollo de la obesidad ha sido relacionado con múltiples causas. De una forma muy simplista, podríamos decir que la obesidad es la expresión de un balance energético positivo, cuyas causas no son bien conocidas y en el cual están implicados factores genéticos, metabólicos, hormonales, psicológicos y ambientales. Sólo en algunas ocasiones es posible determinar una única causa predominante que sea la responsable de la alteración del balance energético.
Aspectos genéticos
Para analizar este tema nos encontramos con 4 tipos de estudios.
Estudios de segregación familiar
Analizan grupos familiares, como los clásicos de Framingham, Canadá o Noruega, en los que se observó que los hijos de padres obesos presentaban mayor riesgo de ser obesos. Al estudiar la asociación de los IMC (peso/talla2) entre familiares, se observó que la mayor correlación se daba entre hermanos (24-34%) y entre padres e hijos (20-23%), pero que entre esposos también existía una asociación positiva (12-19%), sugiriéndose que determinados hábitos dentro de la familia podrían actuar como factores de confusión en esta relación1.
Estudios de adopción
Completan los estudios de segregación familiar al analizar sujetos que han sido sacados de su entorno genético y que se desarrollan en el seno de una familia adoptiva. De esta forma, las semejanzas con la familia biológica se deberían a factores genéticos, mientras aquellas con la familia adoptiva se deberían a factores del entorno. Estudios realizados en Dinamarca, Iowa y Montreal indican que la correlación del IMC de los hijos adoptados con sus padres biológicos era del 15-20%, mientras que con sus padres adoptivos era del 0-2%, lo cual confirma la heredabilidad de la grasa corporal2.
Estudios en gemelos
Una forma más precisa de estudiar el componente genético se da en los estudios con gemelos monocigóticos y dicigóticos, en los que los primeros comparten el 100% de los genes, mientras que los segundos sólo lo hacen en el 50%. Se ha observado que la correlación del IMC entre gemelos monocigóticos es del 70-80%, mientras que entre dicigóticos es del 15-42%, lo cual confirma la heredabilidad de la obesidad2.
Estudios moleculares
Están encaminados a la búsqueda de genes causantes de la obesidad y desarrollados en su mayor parte en modelos de animales transgénicos. Los ratones han sido los animales más utilizados en este tipo de estudios, por existir una relación de homología entre los cromosomas del ratón y los humanos, ya que se han conservado zonas cromosómicas a lo largo de la evolución. Del estudio de una raza de ratones obesos se identificó el gen OB. Años más tarde se identificó también este gen en los humanos3.
Existen también otros genes asociados a obesidad: los síndromes asociados a obesidad dismórfica (Bardet-Bield, Prader-Willi, Cohen, etc.), los deducidos por sistemas de modelos (fat, NPY, yellow, etc.) y los asociados por cercanía de locus (UCP2, TNF-*, etc.), que podrían estar involucrados en la obesidad. En animales de experimentación se han relacionado con el control de la saciedad (NPY), con el hecho de quemar calorías fuera de las rutas metabólicas habituales (UCP2) o inclusive con la capacidad de inactivar genes (TNF-*). En los humanos no se ha demostrado todavía cuál es el gen responsable de la obesidad2.
Factores metabólicos y hormonales
Se conoce la participación de diversas sustancias bioactivas y hormonas en el control de la ingesta alimentaria y del gasto energético.
Las hormonas tiroideas han sido una de las principales implicadas en el gasto energético, y aunque en los obesos se mantienen en valores normales, se ha descrito una reducción de la capacidad de unión con sus receptores periféricos4.
El cortisol puede estar elevado en la obesidad por estimulación máxima por el ACTH y otros péptidos frente a su aclaramiento y metabolización periférica5. Se ha observado en el modelo animal que la adrenalectomía previene y cura la obesidad porque reduce su peso normalizando su ingesta y aumentando su gasto energético6.
El DHEAS (dehidroepiandosterona sulfato) en el modelo animal se ha correlacionado negativamente con el exceso de peso, pero en humanos la administración de dosis elevadas de DHEAS a pacientes obesos no ha demostrado efectos sobre el peso corporal7.
La insulina parece tener un efecto termogénico, aumentando el gasto energético mediante la gluconeogénesis y la lipogénesis. Sin embargo, se han observado valores aumentados de insulina en los sujetos obesos. Estudios recientes demuestran que hay una asociación entre la adiposidad visceral, la resistencia a la insulina y la presencia de factores que inhiben la acción de la insulina (TNF-*), aunque se desconoce cuál es la anormalidad inicial8.
Las catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) son hormonas termogénicas que se supone pueden estar involucradas en la obesidad. Así, la obesidad genética del ratón ob/ob ha sido relacionada con alteraciones en la actividad del sistema nervioso simpático, especialmente en sus conexiones con la grasa parda9. En humanos se ha observado que los pacientes obesos presentan un aumento de la actividad del sistema simpático y parasimpático en el ayuno postabsortivo y en ocasiones en períodos inmediatamente después de la ingesta10. En un estudio en el que se comparaba un grupo de obesos de indios pima (raza que presenta una actividad simpática disminuida) con otro similar de raza caucásica, se observó que los pima habían ganado más peso que los caucásicos y que este incremento se peso se correlacionaba negativamente con las cifras de noradrenalina11.
En los últimos años se ha descrito un receptor adrenérgico que podría estar involucrado en la regulación de la termogénesis y que su fallo ocasionaría hiperfagia, y por tanto obesidad. Este receptor llamado beta-3-adrenérgico se encuentra en el adipocito (incluido el tracto gastrointestinal y parece ser que también en el músculo) y estaría involucrado en la regulación de la lipólisis y de la termogénesis, ya que se ha observado en el modelo animal que un agonista beta-3-adrenérgico mejora la sensibilidad a la insulina en la diabetes tipo 2. En un grupo de humanos con obesidad mórbida se ha detectado una mutación para este receptor, observándose una disminución de la lipólisis y del gasto energético basal que podría explicar la presencia de obesidad12.
Otros receptores como los *-2-adrenérgicos también podrían estar involucrados, ya que se ha observado una disminución de la adrenalina y noradrenalina tras la administración de clonidina a un grupo de adolescentes obesos, mientras que no se ha observado este hecho en el grupo delgado, sugiriéndose que la inhibición a nivel de receptores *-2 adrenérgicos sería mayor entre los obesos13.
Es evidente que el desarrollo de fármacos agonistas beta-3-adrenérgicos será una de las nuevas armas terapéuticas en el tratamiento de la obesidad, aunque por el momento todos ellos se encuentran en fase experimental.
En vista de estos hallazgos, la pregunta sería si es correcto administrar un fármaco bloqueador adrenérgico a un obeso, como sucede en muchos casos en la HTA. La respuesta no está bien clarificada, pero se conoce que los bloqueadores beta disminuyen el metabolismo basal y la oxidación grasa, aunque es posible que no todos los obesos respondan de la misma forma. Una actuación lógica sería evitar este tipo de fármacos en aquellos pacientes que presentan un aumento de peso al tomarlos o en aquellos con una obesidad mórbida, en los cuales la alteración de estos receptores parece estar más demostrada.
La leptina, denominada también «hormona de la saciedad» o que protege de engordar (leptos=delgado) se ha relacionado con el desarrollo de la obesidad. Los primeros datos sobre ella se remontan a 1910, cuando se encontró que una lesión hipotalámica producía obesidad. En los años cincuenta hay nuevos estudios sobre lo que se denominaba la «ob-protein», en los cuales se demostró que el tejido adiposo producía una sustancia que actuaría hipotalámicamente regulando la ingesta2. El experimento (fig. 1) consistía en conectar el sistema circulatorio de un ratón obeso con el de uno delgado, y curiosamente se observó que el ratón delgado dejaba de comer y moría por inanición, mientras que esto no sucedía en el obeso. Por otro lado, si se conectaban 2 ratones obesos esto no sucedía, lo cual llevó a suponer que el tejido graso emitía alguna señal que era identificada por el cerebro del ratón delgado, pero no por el del ratón obeso. Años más tarde otros experimentos realizados con ratones obesos transgénicos ob/ob y db/db demostraron que el animal db producía pero no respondía a un factor de saciedad, mientras que el animal ob carecía de este factor circulante pero tenía intacta la capacidad de respuesta de su centro de saciedad14.
En 1994, tras la clonación del gen OB y la identificación de su producto de síntesis, se reconoció a la leptina como el factor deficitario en el ratón ob y en su homólogo humano15. La leptina, que es una proteína de 16 kD y 167 aminoácidos, es sintetizada por el tejido adiposo y codificada por el gen OB. Su misión parece ser la de informar a los centros cerebrales de la saciedad de la cantidad de grasa corporal total para poder regular el peso corporal. Se calcula que en los humanos la alteración del gen de la leptina se daría en un 2/5.000 habitantes, aunque estos datos todavía precisan confirmación.
En humanos se han encontrado receptores de leptina en muchas zonas (testículos, corazón, tejido adiposo, cerebro, hipotálamo, bazo), aunque su mecanismo de actuación todavía se desconoce. Diversos estudios han observado que los obesos presentan niveles más elevados de leptina que los delgados, que una reducción de peso se asocia con una disminución de los valores de leptina en sangre, y que un aumento conlleva un incremento de sus cifras16. Sin embargo, los cambios en los valores de leptina en el líquido cefalorraquídeo no parecen ir paralelos a las cifras de leptina en sangre, ya que valores de leptina en sangre superiores a 35 ng/ml no se asocian con un incremento de la leptina cerebral, y por tanto la administración de leptina no sería útil para el tratamiento de la obesidad humana17. Ahora bien, se ha observado que la administración de leptina directamente en los ventrículos cerebrales produce una reducción de peso por disminución de la ingesta18.
A diferencia del modelo animal, los datos epidemiológicos en humanos demuestran que los obesos presentan valores más elevados de leptina que los delgados, y si tenemos en cuenta que la leptina actúa disminuyendo el apetito, y por tanto reduciendo el peso, es de suponer que esta leptina no debe ser activa o bien que existe un problema de «resistencia periférica», al igual que sucede con la insulina y la diabetes tipo 2.
Recientemente se ha comunicado que las cifras de leptina varían a lo largo del día, de forma que con un horario de ingestas estándar el pico máximo de leptina se observaba por la noche, pero que si retrasábamos los horarios de comidas en 6 horas, también este pico se retrasaba 6 horas, lo cual ha hecho suponer que de alguna manera la ingesta, mediada o no por los valores de insulina pospandrial, podría estar involucrada en la secreción de leptina19.
De una forma esquemática en la figura 2 puede observarse cuáles serían los mecanismos involucrados en el control de peso, de forma que un aumento o una disminución del peso pondría en marcha una activación o supresión de diversos sistemas para controlar la grasa corporal20.
Factores psicológicos
La preocupación por la imagen corporal es uno de los rasgos distintivos de este final de siglo. Por otro lado, diversos trastornos de la ingesta, como la anorexia nerviosa, la bulimia y los atracones eran prácticamente desconocidos hace 50 años. La obesidad no es considerada un trastorno psiquiátrico, pero se considera un factor de riesgo para presentar anorexia y bulimia21.
Las características de conducta y personalidad ocupan un lugar esencial en la génesis de la obesidad. La actitud frente al cuerpo, la impulsividad como rasgo temperamental y la relación que el niño aprende desde pequeño a tener con la comida son aspectos fundamentales. Determinado tipo de persona obesa, las bulímicas y las que se dan atracones lo hacen en solitario, y esta soledad favorece la pérdida de control de los impulsos, y por tanto comer en exceso. La ingesta calórica del obeso suele ser superior a la del normopeso, pero a diferencia de éste el obeso presenta un trastorno en la percepción de la cantidad que ingiere, de manera que suele considerarla inferior a la real, y por tanto no tener la sensación de comer en exceso.
Se ha observado que un 50% de los obesos que se dan atracones presentan cuadros depresivos, mientras que esto sólo ocurre en el 5% de los obesos que no se los dan21. Se desconoce cuál es el mecanismo exacto, pero se supone que el sistema de neurotransmisión serotoninérgica puede estar involucrado, ya que se ha observado que el tratamiento con fármacos que inhiben la recaptación de serotonina mejora la clínica de los atracones y la depresión.
Por otro lado, es conocido que la depresión es la enfermedad psiquiátrica que más a menudo se acompaña de trastornos del apetito. Se conoce que la depresión estacional es la que más frecuentemente se asocia a obesidad. Se trata de un episodio depresivo, más frecuentemente en otoño e invierno, en el cual el individuo aumenta su ingesta, especialmente la de hidratos de carbono, con incremento de peso, cansancio y abatimiento22.
La obesidad también puede verse como una reacción adversa de los fármacos antidepresivos y antipsicóticos, en parte debido a una mayor apetencia por los hidratos de carbono y en parte por el aumento de las bebidas para mejorar la sequedad de boca (menos en el caso de los inhibidores de la recaptación de serotonina).
Factores ambientales
Suficientes estudios epidemiológicos demuestran que los factores culturales desempeñan un papel importante en el desarrollo de la obesidad. En las zonas del mundo con escasez de alimentos, la mayoría de la población es delgada y/o malnutrida y sólo presentan obesidad los que pertenecen a un estatus superior. En las zonas económicamente desarrolladas la obesidad se ha asociado a cambios del estilo de vida. La mecanización (ascensores, transporte público, coche, robots, televisión, etc.) ha conllevado una disminución de la actividad física cotidiana (subir escaleras, ir andando al trabajo, trabajos con esfuerzo físico, jugar en la calle) y por tanto una disminución del gasto energético que no se ha compensado con una disminución de la ingesta calórica, sino, al contrario, con un aumento, en parte debido a la mayor disponibilidad de alimentos y al consumo de algunos con calorías vacías23.
En resumen, la obesidad es la interacción de una predisposición genética que puede venir modulada por factores externos de tipo ambiental y social que determinan que esa predisposición genética se manifieste en mayor o menor grado. Como dijo Marañón, «el obeso tiene que comer la mitad de lo que come y hacer el doble de ejercicio del que hace».
