Regístrese
Buscar en
Neurología
Toda la web
Inicio Neurología Demencia frontotemporal variante conductual: biomarcadores, una aproximación a ...
Información de la revista
Vol. 30. Núm. 1.
Páginas 50-61 (Enero - Febrero 2015)
Compartir
Compartir
Descargar PDF
Más opciones de artículo
Visitas
8853
Vol. 30. Núm. 1.
Páginas 50-61 (Enero - Febrero 2015)
Revisión
DOI: 10.1016/j.nrl.2013.03.002
Acceso a texto completo
Demencia frontotemporal variante conductual: biomarcadores, una aproximación a la enfermedad
Biomarkers: A new approach to behavioural variant frontotemporal dementia
Visitas
8853
M. Fernández-Matarrubia
Autor para correspondencia
, J.A. Matías-Guiu, T. Moreno-Ramos, J. Matías-Guiu
Servicio de Neurología, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, España
Este artículo ha recibido
8853
Visitas
Información del artículo
Resumen
Texto completo
Bibliografía
Descargar PDF
Estadísticas
Figuras (1)
Tablas (2)
Tabla 1. Clasificación histopatológica y biomolecular de las degeneraciones lobares frontotemporales
Tabla 2. Relación entre histopatología, patrón de atrofia y síndrome clínico
Mostrar másMostrar menos
Resumen
Introducción

Las degeneraciones lobares frontotemporales (DLFT) son un grupo de patologías moleculares que se definen en función de la proteína acumulada en el sistema nervioso central. La demencia frontotemporal variante conductual (DFT vc) es el síndrome clínico de presentación más frecuente. Los avances realizados en los últimos años han contribuido a un mayor conocimiento de esta entidad, que puede ser el modo de presentación de diferentes enfermedades neurodegenerativas.

Desarrollo

Se revisa la correlación entre clínica, patología y genética de las DLFT, en especial de la DFT vc, así como los principales biomarcadores de la enfermedad. La anatomía patológica de la DFT vc es muy variada, sin mostrar asociación significativa con ningún subtipo histopatológico concreto. Entre los biomarcadores disponibles, destacan la neuroimagen anatómica y funcional, los biomarcadores analíticos y la genética. Se están diseñando fármacos dirigidos contra dianas moleculares concretas implicadas en la patogenia de las DLFT.

Conclusiones

La DFT vc es una causa frecuente de demencia. De entre todas las variantes clínicas de las DLFT, es en la que resulta más difícil establecer una relación clínico-patológica. El uso de biomarcadores puede ayudar a predecir la anatomía patológica subyacente, lo que junto al desarrollo de fármacos ligando-específicos ofrece nuevas posibilidades terapéuticas.

Palabras clave:
Demencia frontotemporal variante conductual
Degeneración lobar frontotemporal
Biomarcador
TDP-43
Tau
Genética
Abstract
Introduction

Lobar frontotemporal degeneration (FTLD) encompasses a group of molecular disease defined by the deposition of an abnormal protein in the central nervous system. Behavioural variant frontotemporal dementia (bvFTD) is the most frequent clinical presentation of FTLD. The past two decades of research have contributed to a better understanding of this entity, which may be the first manifestation in many different neurodegenerative disorders.

Development

We reviewed correlations between clinical, pathological, and genetic findings and the main disease biomarkers of FTLD, with particular interest in bvFTD. Anatomical pathology findings in FTLD are heterogeneous and the syndrome is not associated with any one specific histopathological type. Promising available biomarkers include structural and functional neuroimaging techniques and biochemical and genetic biomarkers. Disease-modifying drugs designed for specific molecular targets that are implicated in FTLD pathogenesis are being developed.

Conclusions

BvFTD is a frequent cause of dementia. Of all the clinical variants of FTLD, behavioural variant is the one in which establishing a correlation between clinical and pathological signs is the most problematic. A biomarker evaluation may help predict the underlying pathology; this approach, in conjunction with the development of disease-modifying drugs, offers new therapeutic possibilities.

Keywords:
Behavioural variant frontotemporal dementia
Frontotemporal lobar degeneration
Biomarker
TDP-43
Tau
Genetics
Texto completo
Introducción

El término degeneración lobar frontotemporal (DLFT) es un concepto patológico que engloba a un grupo de enfermedades o, lo que es lo mismo, de patologías moleculares que se clasifican en función de la proteína que se deposita en el sistema nervioso central. En 2007, Cairns et al.1 establecieron 4 subtipos principales en función de la proteína acumulada: taupatías (DLFT-tau), ubiquitinopatías (DLFT-U), demencia sin cambios histopatológicos específicos y enfermedad por inclusión neuronal de filamentos intermedios. Posteriormente, tras los nuevos avances en patología y biología molecular, esta clasificación ha experimentado algunas modificaciones. Actualmente, se prefiere clasificar a las DLFT en 3 grupos patológicos principales: DLFT asociada a tau (DLFT-tau), DLFT asociada a la proteína fijadora de ADN TAR-43 (DLFT-TDP) y DLFT asociada a la proteína de fusión en sarcoma (DLFT-FUS). Solo un porcentaje extremadamente pequeño de casos escaparía de esta clasificación (DLFT-otros)2. Cada uno de los principales grupos patológicos se subdivide en varias entidades o variantes patológicas en función de la distribución y la morfología de las inclusiones proteicas y las características histológicas específicas (tabla 1). Estos grupos originan 6 entidades sindrómicas bien definidas: las 3 variantes clínicas de la demencia frontotemporal (demencia frontotemporal variante conductual [DFT vc], afasia primaria progresiva no fluente [APPNF] y demencia semántica [DS]), la demencia frontotemporal asociada a enfermedad de la motoneurona (DFT-EMN), el síndrome de parálisis supranuclear progresiva (SPSP) y el síndrome corticobasal (SCB).

Tabla 1.

Clasificación histopatológica y biomolecular de las degeneraciones lobares frontotemporales

Tipo y subtipo histopatológico  Proteína  Características histopatológicas 
DLFT-tAU
Enfermedad de Pick  tau 3R  Inclusiones citoplasmáticas redondeadas argirófiras (cuerpos de Pick)
Células no piramidales giro dentado y área CA1 del hipocampo
Neuronas piramidales lóbulos frontales y temporales (capas ii y vi
Degeneración corticobasal  tau 4R  Ovillos redondeados en neuronas y glía con predominio cortical
Depósito de tau en astrocitos en forma de corona («placa glial»)
Depósitos en oligodendrocitos («coiled bodies») 
Parálisis supranuclear progresiva  tau 4R  Ovillos redondeados en neuronas y glía con predominio subcortical
Astrocitos «en penacho» 
Demencia con granos argirófiros  tau 4R  Depósito en espinas dendríticas
Depósitos en oligodendrocitos («coiled bodies») 
Taupatía multisistémica  tau 4R  Neocórtex (lóbulos frontales, temporales y parietales)
Ganglios basales y tronco del encéfalo 
Demencia con predominio de ovillos  tau 3R/4R  Ovillos neurofibrilares corticales
Ausencia de placas de amiloide 
DLFT ligada mutación del gen MAPT  tau 3R, 4R o 3R/4R  Heterogeneidad marcada 
DLFT-U
DLFT-TDP
Tipo 1  TDP-43  Abundantes NCI y DN
NII variables («cat eyes») 
Tipo 2  TDP-43  Abundantes DN
Pocos o ningún NCI o NII 
Tipo 3  TDP-43  Numerosos NCI
Escasos NII/DN 
Tipo 4  TDP-43  Numerosos NII
NCI y DN infrecuentes 
DLFT-FUS
Enfermedad neuronal por inclusión de filamentos intermedios  FUS  NCI positivos para FUS, filamentos intermedios y ubiquitina
Visibles en H&E 
Enfermedad por inclusión de cuerpos basófilos  FUS  NCI positivos para FUS y ubiquitina, negativos para TDP-43, tau y filamentos intermedios
Basófilos en H&E 
DLFT atípica con inclusiones ubiquitina positivas  FUS  NCI positivos para FUS y ubiquitina, negativos para TDP-43, tau y filamentos intermedios 
Otras-DLFT
DLFT sin inclusiones  ¿?  Pérdida neuronal y gliosis frontotemporal
No evidencia de inclusiones 
DLFT con imnunorreactividad para proteínas del sistema ubiquitina proteasoma  Ubi  Inclusiones positivas para ubiquitina o p62
Negativas para tau, α-sinucleína, α-internexina, TDP-43 y FUS 
No DLFT
EA  tau 3R y 4R
β-amiloide 
Placas neuríticas positivas para β-amiloide
Ovillos neurofibrilares positivos para tau 3R y 4R 

Los subtipos de DLFT-TDP 1-4 se han clasificado según el esquema de Mackenzie.

EA: enfermedad de Alzheimer; DLFT-FUS: degeneración lobar frontotemporal asociada a la proteína de fusión en sarcoma; DLFT-tau: degeneración lobar frontotemporal asociada a depósito de la proteína tau; DLFT-TDP: degeneración lobar frontotemporal asociada a depósito de la proteína fijadora de ADN TAR 43; DLFT-U: degeneración lobar frontotemporal asociada a depósito de ubiquitina; NCI: inclusiones citoplasmáticas neuronales; NII: inclusiones intranucleares neuronales; Ubi: ubiquitina.

Existe un pequeño porcentaje de casos con clínica de DFT que presentan patología de enfermedad de Alzheimer (EA)3. Este hallazgo es más frecuente en la afasia primaria progresiva (APP) logopénica4, aunque también se ha descrito en algunos casos de DS (10%)5 y DFT vc (5-7%)5-7. Los casos de EA con diagnóstico ante mortem de DFT vc se han denominado «EA variante frontal»8.

En el presente estudio, pretendemos revisar la correlación clínico-patológica y biomolecular de las DFT, en particular de la DFT vc, así como la utilidad de los biomarcadores para aproximarse a la «enfermedad» a partir de la clínica.

Correlación clínico-patológica y biomolecular de las degeneraciones lobares frontotemporales

Clásicamente, se ha considerado a las DLFT como un grupo heterogéneo de enfermedades neurodegenerativas en las que resultaba extraordinariamente difícil establecer una relación entre la presentación clínica y el proceso patológico subyacente. Tampoco se creía posible deducir la naturaleza de las manifestaciones clínicas conociendo el diagnóstico patológico. Los avances en neuropatología, bioquímica, biología molecular y genética han permitido establecer no solo una correlación clinicopatológica, sino también clínica, histológica, biomolecular y genética.

En 2011 Josephs et al.9 realizaron una revisión de varios estudios clínico-patológicos10-17 realizados en la última década en 6 centros diferentes de Estados Unidos, Canadá, Reino Unido y Australia, que reunían un total de 544 casos de DLFT. Observaron que la DFT vc mostraba patología DLFT-tau y DLFT-TDP en una proporción similar. Casi todos los casos de SPSP y SCB presentaban patología DLFT-tau, mientras que el 100% de los casos de DFT-EMN tenían patología DLFT-TDP. El 83% de los pacientes con DS asociaba patología DLFT-TDP, mientras que la APPNF estaba asociada fundamentalmente a DLFT-tau (70%). Al analizar por grupos (DLFT-TDP y DLFT-tau), encontraron una asociación significativa entre el fenotipo clínico y el subtipo histopatológico, excepto en el caso de la APPNF y el subtipo DLFT-tau, en el que la asociación no alcanzó la significación estadística. Los pacientes con DFT vc y patología tau, se asociaron a enfermedad de Pick (PiD) en el 70% de los casos y los que presentaron patología TDP mostraron asociación con el subtipo 1 de la clasificación de Mackenzie et al.18. No obstante, la asociación encontrada entre la DFT vc y el subtipo histopatológico fue débil (fig. 1).

Figura 1.

Correlación clínica, molecular y genética de las degeneraciones lobares frontotemporales.

Las flechas indican la relación entre los síndromes clínicos y la patología subyacente, las de trazo continuo señalan las asociaciones más fuertes. Asimismo se indica el subtipo histopatológico más frecuente en cada caso. DFT: demencia frontotemporal; DLFT: degeneración lobar frontotemporal; SPSP: síndrome de parálisis supranuclear progresiva; SCB: síndrome corticobasal; APPNF: afasia primaria progresiva no fluente; DFT vc: demencia frontotemporal variante conductual; DS: demencia semántica; DFT-EMN: demencia frontotemporal asociada a enfermedad de la motoneurona; PSP: parálisis supranuclear progresiva; DCB: degeneración corticobasal; PiD: enfermedad de Pick; MAPT: microtubule associated protein tau; FUS: proteína de fusión en sarcoma; PGRN: progranulina; VCP: valosin containing protein; TARDBP: proteína fijadora de ADN TAR 43; CHMP2B: charged multivesicular body protein 2B. Los subtipos DLFT-TDP 1-3 se han clasificado según el esquema de Mackenzie.

(0,24MB).

En algunos casos de DFT vc, existen determinados rasgos clínicos que orientan a un subtipo histopatológico específico19. Existe un subtipo clínico que se caracteriza por cambios conductuales y de personalidad, en el que destacan la hipersexualidad, la hiperfagia, la estereotipia y los comportamientos obsesivos, que presenta una fuerte asociación a patología DLFT atípica con inmunorreactividad exclusiva a ubiquitina (aDLFT-U)20,21. Estos casos presentan además un comienzo muy temprano (edad media al inicio en torno a los 40 años) y se caracterizan por una marcada atrofia estriatal22,23. Por otra parte, la coexistencia de síntomas psicóticos o de signos de enfermedad de la motoneurona (EMN) orienta a patología DLFT-TDP tipo 324 y la apatía como rasgo dominante a DLFT-TDP tipo 1 asociada a mutación de la PGRN25,26. La coexistencia de desinhibición marcada y alteración del eje semántico del lenguaje sugiere patología tau asociada a mutación de«microtubule-associated protein tau» (MAPT)14,26,27. La presencia de parálisis supranuclear de la mirada vertical se asocia a patología tau, concretamente a degeneración corticobasal (DCB) o, en menor medida, a parálisis supranuclear progresiva (PSP)28.

Aunque la correlación clínico-patológica de la DLFT-FUS ha sido menos estudiada29-36, parece que también existe una asociación entre el fenotipo clínico y el subtipo de patología DLFT-FUS. La enfermedad por inclusión neuronal de filamentos intermedios se asoció a 3 síndromes, el más frecuente la DFT vc (menos frecuente DFT-EMN y SCB/esclerosis lateral primaria). La enfermedad con cuerpos de inclusión basófilos se asoció a DFT vc, DFT-EMN, EMN y esclerosis lateral amiotrófica (ELA) juvenil. La aDLFTU se asoció con fuerza a la DFT vc. No existen estudios clinicopatológicos acerca de la DLFT sin inclusiones y la DLFT con inclusiones citoplasmáticas con inmunorreactividad para proteínas del sistema ubiquitina proteasoma y negatividad para TDP-43 (DLFT-UPS).

Aunque durante los primeros 4 años suele predominar un síndrome en concreto, es habitual que con la evolución de la enfermedad los síndromes clínicos que integran las DFT se solapen37. Kertesz et al.38 estudiaron de forma prospectiva a 262 pacientes con criterios clínicos de DFT. Durante el seguimiento, constataron la aparición de un segundo e incluso un tercer síndrome clínico. Los pacientes con DFT vc desarrollaron hasta en un 50% de los casos una APPNF, en un 22,5% un SCB/SPSP, y en torno a un 16% una DS. Algo más del 50% de las APPNF desarrollaron una DFT vc y un tercio un SCB/SPSP. El resto de APPNF no evolucionó a ningún otro síndrome. Tres cuartas partes de los pacientes con DS desarrollaron una DFT vc y el resto no evolucionó a ningún otro cuadro clínico. Los casos con SCB/SPSP desarrollaron una DFT vc (50%) o una APPNF (50%).

Por tanto, dado que es posible que un mismo paciente manifieste diferentes expresiones clínicas a medida que la enfermedad progresa, podría afirmarse que un mismo tipo histopatológico es capaz de generar la aparición de distintos cuadros clínicos por mecanismos etiológicos o neuropatológicos desconocidos.

Correlación clínico-patológica de las variantes genéticas de las degeneraciones lobares frontotemporales

Aunque la mayoría de los casos de DLFT son esporádicos, existe una pequeña proporción asociada a determinadas mutaciones genéticas. Actualmente, se conocen 7 genes implicados en casos de DLFT familiar: MAPT, progranulina (PGRN), C9ORF72, «valosin containing protein-1» (VCP-1), «charged multivesicular body protein 2B» (CHMP2B), proteína fijadora de ADN TAR-43 (TARDBP) y proteína de fusión en sarcoma (FUS). Las mutaciones en los genes MAPT, PGRN y C9ORF72 explican la mayoría de los casos de DFT con herencia autosómica dominante.

Las mutaciones de MAPT39 se asocian típicamente a patología DLFT-tau, sin existir un patrón histológico concreto40, pudiendo presentarse histológicamente como PiD, PSP y DCB41. Los pacientes con mutaciones del gen MAPT suelen presentar un fenotipo de DFT vc, en ocasiones con clínica extrapiramidal asociada27. Característicamente, presentan una marcada atrofia simétrica temporal anterior medial y orbitofrontal42,43, por lo que no es infrecuente que se manifiesten como una DS con rasgos de DFT vc (o DFT vc con alteración de los aspectos semánticos del lenguaje). La desinhibición es un rasgo especialmente frecuente en este grupo de pacientes23,26,27.

Los casos familiares asociados a mutación del gen de la PGRN presentan un patrón neuropatológico típico, con una marcada atrofia a nivel frontal, núcleo caudado, sustancia negra y región medial del tálamo. A diferencia de las mutaciones de MAPT, que se asocian a tau, se asocian a depósito de TDP-43, especialmente al tipo 1 de las DLFT-TDP según la clasificación de Mackenzie18, siendo las inclusiones intranucleares neuronales lenticulares o con forma de «ojo de gato» el hallazgo histológico más llamativo44-46.

Clínicamente, la expresión de las mutaciones en la PGRN es muy variable, no solo entre familias sino entre los componentes de la misma familia. La edad al inicio es también muy variable, incluso en la misma familia47. Pueden presentarse como un SCB48-51, APPNF23,51,52 y DFT vc48, en la que la apatía es un rasgo prominente25. La asociación de EMN es excepcional53. En los pacientes portadores de mutaciones de la PGRN, incluso en sujetos asintomáticos, los niveles plasmáticos de PGRN son muy bajos47,54-56.

La expansión del hexanucleótido GGGGCC en el primer intrón del gen C9ORF72 no solo es la mutación conocida más frecuentemente asociada a ELA y DFT-EMN, sino la segunda mutación más frecuente en la DLFT, después de las mutaciones de la PGRN. Según el estudio de DeJesus-Hernandez et al.57, se asocia al 12% de los casos familiares de DFT y al 22,5% de ELA, aunque se ha descrito que en poblaciones nórdicas esta prevalencia es algo mayor, encontrándose en el 46% de los casos de ELA familiar, el 21,1% de ELA esporádica y el 29,3% de DFT de la población finlandesa58.

Las mutaciones del gen C9ORF72, asociadas a patología DLFT-TDP, se pueden manifestar clínicamente como DFT vc, ELA o DFT-EMN. La variabilidad de presentación, incluso en una misma familia, es muy amplia. En el estudio de DeJesus-Hernandez, et al. 57, el 26,9% de los casos de DLFT presentaban ELA asociada y más del 30% tenía familiares con ELA.

Las mutaciones en el gen VCP-1 se asocian a una rara entidad autosómica dominante, que cursa con miopatía (90%), enfermedad de Paget ósea y menos frecuentemente DFT (30%), que suele aparecer años después del inicio de la clínica muscular59. De acuerdo con la clasificación histopatológica de las DLFT-TDP, se correspondería con el subtipo 4 de Sampathu y Mackenzie60. En la biopsia muscular de forma típica, aparecen los cuerpos de inclusión miopáticos.

Las mutaciones de CHMP2B, que hasta la fecha se han identificado únicamente en 5 familias, se asocian típicamente a DFT vc, con o sin clínica piramidal o extrapiramidal asociada61,62. En fases tardías, pueden aparecer mioclonías61. Únicamente en 2 casos se ha descrito EMN asociada63. Desde el punto de vista neuropatológico, se asocian a DLFT-UPS.

Las mutaciones en los genes TARDBP y FUS se asocian fundamentalmente a casos familiares de ELA, y son muy raras como causa de DFT64-67.

La relación de los diferentes fenotipos clínicos y la patología subyacente en los casos genéticos difiere respecto a la que se encuentra en los casos esporádicos. Por ejemplo, en los casos esporádicos la APPNF y el SCB se asocian preferentemente a DLFT-tau mientras que en los casos familiares se asocia con mayor frecuencia a DLFT-TDP (especialmente tipo 1). La DFT vc esporádica o familiar se asocia indistintamente a DLFT-tau o DLFT-TDP. La DS y el SPSP son casi siempre esporádicos.

Biomarcadores de neuroimagenNeuroimagen estructural: resonancia magnética cerebral

Las enfermedades neurodegenerativas se asocian a atrofia cerebral progresiva, que se puede medir y cuantificar por medio de técnicas de neuroimagen estructural, como la RM cerebral. La cuantificación de la atrofia por medio de técnicas de neuroimagen ha mostrado ser un biomarcador útil en otras enfermedades neurodegenerativas68,69.

Existe una relación bien establecida entre los diferentes síndromes de DFT y el patrón de atrofia. En general, la DFT vc se asocia a atrofia que afecta predominantemente al lóbulo frontal, la ínsula, el cíngulo anterior y lóbulo temporal anterior, de forma asimétrica (predominio en el hemisferio no dominante). La DS se asocia con atrofia asimétrica que afecta a la región anteroinferior de los lóbulos temporales y la APPNF a atrofia asimétrica (más marcada en el hemisferio dominante) del córtex perisilviano anterior70-72.

Lindberg et al.73 analizaron los volúmenes de 9 regiones corticales de interés de 61 individuos (27 controles, 12 DFT vc, 9 APPNF y 13 DS) y compararon los hallazgos en las diversas entidades clínicas. Observaron que era posible discriminar entre unos síndromes y otros con sensibilidad y especificidad relativamente altas. La atrofia temporal frente a la frontal fue el patrón más útil para diferenciar la DS de los otros dos subtipos clínicos. La lateralidad de la atrofia, derecha frente a izquierda, fue el parámetro más útil para discriminar entre DFT vc y APPNF. A pesar de ello, hay que tener en cuenta que existe cierta heterogeneidad y solapamiento en los hallazgos neuroanatómicos y que en las fases precoces la RM cerebral puede no mostrar alteraciones.

Las alteraciones cerebrales que se encuentran en la DFT vc no solo se limitan al córtex cerebral. La atrofia también afecta a varias regiones cerebrales subcorticales, incluyendo la amígdala, el hipocampo, el caudado, el estriado, el putamen, el tálamo y el hipotálamo74,75. De hecho, la atrofia de la amígdala puede ser un marcador útil para diferenciar la DFT vc de la EA74. Asimismo, Chao et al.76 observaron que la reducción del volumen de la sustancia blanca frontal es un marcador de la reducción del volumen de la sustancia gris adyacente en pacientes con DFT vc y que diferentes tipos de DFT asociaban distintos patrones de atrofia de la sustancia blanca.

Cambios precoces, evolución y estadificación de la demencia frontotemporal variante conductual

El desarrollo de métodos automatizados cuantitativos, como la morfometría basada en vóxeles y el mapeo del grosor cortical, ha sido crucial para la detección de atrofia selectiva del cíngulo anterior y cortezas frontal e insular en estadios precoces de DFT vc71,77,78, que es diferente del patrón de atrofia que se observa en otras variantes de DFT y otras demencias, como la EA79. No obstante, en fases clínicas precoces puede no haber alteraciones macroscópicas, aunque se sabe que la patología molecular cerebral está presente años antes de la aparición de los síntomas (fase preclínica). La tasa anual de atrofia cerebral global en la DFT vc alcanza el 8%, casi el doble de la que se observa en la EA. Algunos pacientes con DFT vc pueden presentar tasas menores (0,3% por año), similares a los que se ven en individuos sanos80. Es posible que esta cifra tan baja se deba a la inclusión de fenocopias entre los casos.

La progresión de la atrofia cerebral en la DFT ha sido estudiada mediante el análisis del patrón de atrofia en pacientes con diferente duración de la enfermedad81. En fases iniciales la atrofia afecta generalmente a regiones mesioorbitarias del lóbulo frontal. Posteriormente, se afectan el polo temporal, la formación hipocampal, el córtex frontal dorsolateral y los ganglios basales. Este patrón de progresión se ha correlacionado con el volumen de regiones corticales y subcorticales y con la pérdida neuronal subyacente82,83. En consecuencia, el patrón de atrofia es útil para la estadificación de la gravedad de la enfermedad84,85. Basándose en estos hallazgos, Kipps et al.86 propusieron una escala visual de valoración mediante RM cerebral.

Seeley et al.77 llevaron a cabo un estudio de casos y controles en pacientes con DFT vc en diferentes estadios evolutivos. Clasificaron los casos en 3 grupos en función de la puntuación en la escala Clinical Dementia Rating (CDR 0,5, CDR 1 y CDR 2-3). En el grupo con afectación leve (CDR 0,5), se evidenció atrofia bilateral aunque asimétrica (predominio derecho), que afectaba a diversas regiones del lóbulo frontal (rostromedial, polo frontal, dorsolateral y orbitofrontal), cíngulo anterior, ínsula anterior, hipocampo y áreas subcorticales (estriado ventral y tálamo dorsomedial). A mayor puntuación CDR, la atrofia se hacía más extensa en dichas áreas, especialmente en el lóbulo frontal, y se extendía a áreas más posteriores, como la ínsula posterior y los lóbulos temporal y parietal. Otro estudio realizado sobre casos de DFT vc con confirmación patológica mostró similares resultados87

.

Estudios posteriores sugieren que estas áreas afectadas en estadios tempranos de la enfermedad (frontal-ínsula-cíngulo anterior) forman parte de un circuito neuronal estructural y funcionalmente diferenciado, denominado «Salience network» (SN). El sustrato anatómico de este circuito neural son las células de von Economo, una población neuronal única, que probablemente tiene un papel fundamental en la cognición social88,89. En este sentido, en un estudio con RM cerebral funcional se observó que la gravedad clínica de la DFT vc se correlacionaba con el grado de alteración del circuito SN derecho90. No obstante, dada la heterogeneidad patológica de la DFT vc, no está claro si este circuito neural está alterado por igual en todos los subtipos histopatológicos.

Correlación entre anatomía y subtipo patológico

Más interesante incluso, resulta el potencial de las técnicas de neuroimagen para aproximarse a la patología subyacente al síndrome.

Los primeros estudios realizados ofrecieron resultados contradictorios; unos mostraron diferencias entre pacientes con DLFT-tau y DLFT-U91, mientras que otros mostraron patrones de atrofia muy similares92. En 2009, Whitwell et al.93 analizaron mediante morfometría la atrofia cortical regional de una cohorte de 66 pacientes con diagnóstico clínico de DFT vc y observaron que la mitad de los pacientes presentaba una atrofia predominantemente frontal, mientras que en la otra mitad predominaba la atrofia temporal. Así pues, establecieron 4 subtipos anatómicos: frontal dominante, frontotemporal, temporofrontoparietal y temporal dominante. Los pacientes con patrón de atrofia frontal dominante y frontotemporal presentaron predominantemente afectación del lóbulo frontal (regiones orbitofrontal, mesial frontal y dorsolateral), en el primero bastante restringida y en el segundo también temporal, aunque en menor grado. Los pacientes con patrón temporofrontoparietal se caracterizaron por atrofia temporoparietal y medial frontal. El subtipo más infrecuente fue el temporal dominante, atrofia restringida a la región inferior y medial del lóbulo temporal, que en todos los casos se asoció a afectación predominantemente derecha y en el 83% a mutaciones del gen MAPT. Las mutaciones de la PGRN, a diferencia de las anteriores, no se asociaron en ningún caso al subtipo temporal dominante, lo que indica que el patrón anatómico podría ser útil para distinguir entre mutaciones de MAPT y PGRN. Los subtipos predominantemente temporales presentaron peores resultados en los test de lenguaje y memoria, y los de predominio frontal peores resultados en los de función ejecutiva, aunque no de forma estadísticamente significativa. El síntoma conductual más frecuente en los subtipos con afectación frontal fue la apatía (76%), no así en el subtipo temporal dominante. En el subgrupo de pacientes en los que se obtuvo muestra patológica, no se encontró una clara correlación entre el patrón anatómico y el subtipo patológico, excepto en los pacientes con EMN asociada y patología TDP, que presentaron atrofia restringida al lóbulo frontal. El grupo temporofrontoparietal, además de a patología TDP-43, se asoció en 3 sujetos a EA o DCB. Según estos autores, el subtipo frontotemporal podría ser un estadio evolutivo de la DFT vc, que se iniciaría como atrofia frontal dominante y se extendería posteriormente a los lóbulos temporales. El patrón temporofrontoparietal no se puede explicar de la misma forma, ya que la atrofia frontal encontrada en el mismo fue menor que en los de predominio frontal, y la atrofia temporal menor que la de las variantes con predominio temporal93.

En 2011, Rohrer et al.94 presentaron un estudio retrospectivo en el que analizaron datos clínicos, neuropsicológicos y de neuroimagen (mediante volumetría y morfometría basada en vóxeles) de una cohorte de 95 casos con diagnóstico patológico de DLFT, y trataron de establecer un correlato clínico y anatómico para cada uno de los subtipos histopatológicos. Clasificaron los hallazgos anatómicos en 4 patrones basándose en la simetría o asimetría y la localización temporal o extratemporal de la atrofia. Observaron que existían determinados subtipos patológicos que se asociaban de forma significativa a determinados síndromes clínicos y que también existía asociación entre algunos subtipos y determinados patrones de atrofia (tabla 2).

Tabla 2.

Relación entre histopatología, patrón de atrofia y síndrome clínico

Tipo histopatológico  Subtipo histopatológico  Patrón atrofia  Síndrome clínico 
DLFT-TDP  Tipo 1  Extratemporal difusa asimétrica  Variable (DFT vc) 
  Tipo 1 por mutación de PGRN  Extratemporal difusa asimétrica  Variable 
  Tipo 3  –  DFT-EMN 
  Tipo 2  Temporal asimétrica  DS 
DLFT-tau  Asociada a mutación de MAPT  Temporal simétrica  DFT vc 
  PiD  Extratemporal difusa asimétrica  Variable 
  DCB  Extratemporal difusa simétrica  Variable 
  PSP  –  SPSP 
DLFT-FUS  Extratemporal localizada simétrica  DFT vc inicio precoz 

Los subtipos DLFT-TDP 1-3 se han clasificado según el esquema de Mackenzie.

DCB: degeneración corticobasal; DFT-EMN: demencia frontotemporal asociada a enfermedad de la motoneurona; DFT vc: demencia frontotemporal variante conductual; DLFT-FUS: degeneración lobar frontotemporal asociada a la proteína de fusión en sarcoma; DLFT-TDP: degeneración lobar frontotemporal asociada a la proteína fijadora de ADN TAR 43; DLFT-tau: degeneración lobar frontotemporal asociada a tau; DS: demencia semántica; FUS: proteína de fusión en sarcoma; MAPT: microtubule associated protein; PGRN: progranulina; PiD: enfermedad de Pick; PSP: parálisis supranuclear progresiva; SCB: síndrome corticobasal; SPSP: síndrome de parálisis supranuclear progresiva.

Obtenido a partir de los datos de Rohrer et al.94.

Papel de la neuroimagen en el diagnóstico diferencial con otras demencias

Habitualmente, suele ser fácil distinguir las DFT de la EA desde un punto de vista clínico. No obstante, existen pacientes con DFT que comienzan con una alteración marcada de la memoria episódica y también pacientes con EA con presentación atípica, por ejemplo: variante de EA con alteración del lenguaje (generalmente APP logopénica), variante frontal de la EA (con alteraciones comportamentales/ejecutivas llamativas), atrofia cortical posterior (que habitualmente presenta alteración visuoespacial y/o visuoperceptiva, por lo que a veces recibe el nombre de «variante visual») o SCB asociado a EA.

La RM estructural, mediante morfometría basada en vóxeles, se ha mostrado útil para distinguir entre DFT y EA. En la DFT se observa atrofia de regiones frontales, insulares, cíngulo anterior y estriado frente a atrofia parietal posterior y occipital en la EA95. También es útil el análisis del grosor cortical regional, mostrando la EA mayor adelgazamiento cortical a nivel parietal y precuneal96.

Otras técnicas de RM útiles para distinguir la EA de la DLFT son la secuencia tensor de difusión97 (disminución de la anisotropía fraccional en regiones frontales en la DLFT), «arterial spin labelling»98,99 (hipoperfusión en regiones parietales y cíngulo posterior en la EA frente a hipoperfusión de lóbulos frontales en la DLFT) y técnicas combinadas de fluorodeoxiglucosa (FDG)-tomografía por emisión de positrones (PET)/RM100.

Diversos estudios realizados en variantes atípicas de la EA han mostrado cómo, de forma independiente a la presentación clínica, la EA se asocia a afectación del cíngulo posterior, precuneus, áreas parietales posteriores y temporales mediales101,102. Existen también estudios que compararon a pacientes con APP con y sin patología de EA. Se observó que aquellos con patología de EA (generalmente APP logopénica) presentaban mayor atrofia temporoparietal y los que tenían patología DLFT asociaban en la imagen un afilamiento característico del lóbulo temporal103,104.

Menos frecuentemente, las DLFT pueden confundirse con la demencia por cuerpos de Lewy (DCL), fundamentalmente en aquellos pacientes que presentan ilusiones o alucinaciones visuales105,106. Un estudio reciente de pequeño tamaño, ha sugerido que la escintigrafía con I123-MIBG puede ser útil para distinguir ambas entidades, mostrando la DCL una marcada reducción en la captación pero no la DLFT106. En otro estudio de pequeño tamaño, la RM no fue útil en el diagnóstico diferencial107.

Neuroimagen funcional: tomografía por emisión de positrones y tomografía computarizada de emisión de fotón único cerebral

En los últimos años, existe un uso creciente de las técnicas de neuroimagen funcional, como la Tc99m-hexametilpropileneamina oxima tomografía computarizada de emisión de fotón único (SPECT) o la F18-FDG-PET, en el diagnóstico de la DFT vc. En la DFT vc se observa una hipoperfusión/hipometabolismo en regiones frontales, mientras que la EA muestra una hipoperfusión temporoparietal y en cíngulo posterior108,109. Tanto la SPECT como la FDG-PET son más sensibles que la RM cerebral para detectar cambios precoces en la DFT vc110. La FDG-PET es también muy importante en la detección de fenocopias, que mostrarán un metabolismo conservado en regiones frontales. Sin embargo, en pacientes con clara atrofia cerebral en la RM, la FDG-PET no parece aportar mucho beneficio añadido.

Existen técnicas con PET que emplean nuevos radioisótopos. Una de ellas emplea un compuesto denominado compuesto C11-Pittsburgh B, que se une al β-amiloide y ha mostrado resultados prometedores en el diagnóstico diferencial entre EA y DFT111,112, especialmente en los casos con alteración del lenguaje113,114. Actualmente, se encuentran en desarrollo otras técnicas, como la PET de tau, la PET de PGRN o la PET de FUS, que se perfilan como herramientas diagnósticas prometedoras en un futuro a corto-medio plazo.

Biomarcadores en plasma y líquido cefalorraquídeo

Los niveles en el líquido cefalorraquídeo del polipéptido de 42 aminoácidos de β-amiloide (A β42), que se encuentran disminuidos, y de tau, que se encuentran elevados, son marcadores sensibles y específicos para el diagnóstico de la EA115,116. El cociente o la ratio tau: A β42 es un parámetro útil para discriminar entre DLFT y EA, siendo menor en la DLFT117. En algunos pacientes con DFT-EMN, sin confirmación histopatológica, se han descrito niveles elevados de TDP-43 en el líquido cefalorraquídeo118.

Diversos estudios han mostrado que los pacientes con mutaciones en el gen de la PGRN presentan concentraciones plasmáticas de PGRN muy bajas54,55,119. La determinación de los niveles séricos de PGRN se ha propuesto como un método de cribado sensible y específico en estos pacientes120.

Se ha indicado también que los niveles plasmáticos de TDP-43 podrían estar relacionados con la afección cerebral en pacientes con DLFT121.

Conclusiones

La concepción de las DLFT desde un punto de vista molecular nos aproxima a un conocimiento más exacto de la enfermedad en términos de mecanismos causales y abre las puertas a nuevas opciones terapéuticas. Actualmente, se están desarrollando fármacos ligando-específicos, dirigidos contra dianas moleculares concretas.

La DFT vc es, de todas las variantes clínicas, la que presenta mayor heterogeneidad y en la que resulta más difícil predecir la enfermedad subyacente. Es posible que este síndrome sea un concepto demasiado amplio que en realidad englobe a entidades muy diferentes, por lo que la identificación de rasgos clínicos diferenciales y la definición de «subtipos clínicos» podría mejorar la correlación clinicopatológica. En cualquier caso, como complemento a la clínica, es necesario desarrollar herramientas que permitan realizar un diagnóstico patológico y molecular de la enfermedad in vivo.

La neuroimagen estructural y funcional, los biomarcadores analíticos y la genética se perfilan como herramientas útiles para establecer el diagnóstico, realizar el diagnóstico diferencial con otras entidades y predecir la enfermedad subyacente. De entre todos los biomarcadores mencionados, cabe destacar la importancia de la neuroimagen funcional por ser un instrumento más sensible que la neuroimagen estructural en fases tempranas y por el potencial de las técnicas con radiotrazadores específicos (11C-Pittsburgh B, tau, PGRN, FUS), que se perfilan como un instrumento con resultados prometedores en un futuro a corto plazo.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía
[1]
N.J. Cairns, E.H. Bigio, I.R.A. Mackenzie, M. Neumann, V.M.-Y. Lee, K.J. Hatanpaa, et al.
Neuropathologic diagnostic and nosologic criteria for frontotemporal lobar degeneration: consensus of the Consortium for Frontotemporal Lobar Degeneration.
Acta Neuropathol, 114 (2007), pp. 5-22
[2]
I.R. Mackenzie, M. Neumann, E.H. Bigio, N.J. Cairns, I. Alafuzoff, J. Kril, et al.
Nomenclature and nosology for neuropathologic subtypes of frontotemporal lobar degeneration: an update.
Acta Neuropathol, 119 (2010), pp. 1-4
[3]
J.A. Matías-Guiu, R. García-Ramos.
Afasia progresiva primaria: del síndrome a la enfermedad..
[4]
M. Mesulam, A. Wicklund, N. Johnson, E. Rogalski, G.C. Leger, A. Rademaker, et al.
Alzheimer and frontotemporal pathology in subsets of primary progressive aphasia.
Ann Neurol, 63 (2008), pp. 709-719
[5]
S. Alladi, J. Xuereb, T. Bak, P. Nestor, J. Knibb, K. Patterson, et al.
Focal cortical presentations of Alzheimer's disease.
Brain, 130 (2007), pp. 2636-2645
[6]
A. Kertesz, P. McMonagle, M. Blair, W. Davidson, D.G. Munoz.
The evolution and pathology of frontotemporal dementia.
Brain, 128 (2005), pp. 1996-2005
[7]
D.S. Knopman, B.F. Boeve, J.E. Parisi, D.W. Dickson, G.E. Smith, R.J. Ivnik, et al.
Antemortem diagnosis of frontotemporal lobar degeneration.
Ann Neurol, 57 (2005), pp. 480-488
[8]
J.K. Johnson, E. Head, R. Kim, A. Starr, C.W. Cotman.
Clinical and pathological evidence for a frontal variant of alzheimer disease.
Arch Neurol, 56 (1999), pp. 1233-1239
[9]
K.A. Josephs, J.R. Hodges, J.S. Snowden, I.R. Mackenzie, M. Neumann, D.M. Mann, et al.
Neuropathological background of phenotypical variability in frontotemporal dementia.
Acta Neuropathol, 122 (2011), pp. 137-153
[10]
Y. Davidson, T. Kelley, I.R.A. Mackenzie, S. Pickering-Brown, D. Du Plessis, D. Neary, et al.
Ubiquitinated pathological lesions in frontotemporal lobar degeneration contain the TAR DNA-binding protein. TDP-43.
Acta Neuropathol, 113 (2007), pp. 521-533
[11]
M. Grossman, E.M. Wood, P. Moore, M. Neumann, L. Kwong, M.S. Forman, et al.
TDP-43 pathologic lesions and clinical phenotype in frontotemporal lobar degeneration with ubiquitin-positive inclusions.
Arch Neurol, 64 (2007), pp. 1449-1454
[12]
J.R. Hodges, R.R. Davies, J.H. Xuereb, B. Casey, M. Broe, T.H. Bak, et al.
Clinicopathological correlates in frontotemporal dementia.
Ann Neurol, 56 (2004), pp. 399-406
[13]
J. Snowden, D. Neary, D. Mann.
Frontotemporal lobar degeneration: Clinical and pathological relationships.
Acta Neuropathol, 114 (2007), pp. 31-38
[14]
K.A. Josephs, A. Stroh, B. Dugger, D.W. Dickson.
Evaluation of subcortical pathology and clinical correlations in FTLD-U subtypes.
Acta Neuropathol, 118 (2009), pp. 349-358
[15]
K.A. Josephs, R.C. Petersen, D.S. Knopman, B.F. Boeve, J.L. Whitwell, J.R. Duffy, et al.
Clinicopathologic analysis of frontotemporal and corticobasal degenerations and PSP.
[16]
M.S. Forman, J. Farmer, J.K. Johnson, C.M. Clark, S.E. Arnold, H.B. Coslett, et al.
Frontotemporal dementia: Clinicopathological correlations.
Ann Neurol, 59 (2006), pp. 952-962
[17]
I.R.A. Mackenzie, M. Baker, S. Pickering-Brown, Hsiung G-YR, C. Lindholm, E. Dwosh, et al.
The neuropathology of frontotemporal lobar degeneration caused by mutations in the progranulin gene.
Brain, 129 (2006), pp. 3081-3090
[18]
I.R.A. Mackenzie, A. Baborie, S. Pickering-Brown, D.D. Plessis, E. Jaros, R.H. Perry, et al.
Heterogeneity of ubiquitin pathology in frontotemporal lobar degeneration: Classification and relation to clinical phenotype.
Acta Neuropathol, 112 (2006), pp. 539-549
[19]
Fernández Matarrubia M, Matías-Guiu JA, Moreno-Ramos T, Matías-Guiu J. Neurología. 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.nrl.2013.03.001.
[20]
J.S. Snowden, Q. Hu, S. Rollinson, N. Halliwell, A. Robinson, Y.S. Davidson, et al.
The most common type of FTLD-FUS (aFTLD-U) is associated with a distinct clinical form of frontotemporal dementia but is not related to mutations in the FUS gene.
Acta Neuropathol, 122 (2011), pp. 99-110
[21]
H. Urwin, K.A. Josephs, J.D. Rohrer, I.R. Mackenzie, M. Neumann, A. Authier, et al.
FUS pathology defines the majority of tauand TDP-43-negative frontotemporal lobar degeneration.
Acta Neuropathol, 120 (2010), pp. 33-34
[22]
K.A. Josephs, J.L. Whitwell, C.R. Jack Jr..
Anatomic correlates of stereotypies in frontotemporal lobar degeneration.
Neurobiol Aging, 29 (2008), pp. 1859-1863
[23]
K.A. Josephs, J.L. Whitwell, J.E. Parisi, R.C. Petersen, B.F. Boeve, C.R. Jack Jr., et al.
Caudate atrophy on MRI is a characteristic feature of FTLD-FUS.
Eur J Neurol, 17 (2010), pp. 969-975
[24]
P. Lillo, B. Garcin, M. Hornberger, T.H. Bak, J.R. Hodges.
Neurobehavioral features in frontotemporal dementia with amyotrophic lateral sclerosis.
Arch Neurol, 67 (2010), pp. 826-830
[25]
S.M. Pickering-Brown, S. Rollinson, D. Du Plessis, K.E. Morrison, A. Varma, A.M. Richardson, et al.
Frequency and clinical characteristics of progranulin mutation carriers in the Manchester frontotemporal lobar degeneration cohort: Comparison with patients with MAPT and no known mutations.
Brain, 131 (2008), pp. 721-731
[26]
K.A. Josephs, J.L. Whitwell, D.S. Knopman, B.F. Boeve, P. Vemuri, M.L. Senjem, et al.
Two distinct subtypes of right temporal variant frontotemporal dementia.
Neurology, 73 (2009), pp. 1443-1450
[27]
S.M. Pickering-Brown, A.M. Richardson, J.S. Snowden, A.M. McDonagh, A. Burns, W. Braude, et al.
Inherited frontotemporal dementia in nine British families associated with intronic mutations in the tau gene.
Brain, 125 (2002), pp. 732-775
[28]
D.R. Williams, R. de Silva, D.C. Paviour, A. Pittman, H.C. Watt, L. Kilford, et al.
Characteristics of two distinct clinical phenotypes in pathologically proven progressive supranuclear palsy: Richardson's syndrome and PSP-parkinsonism.
Brain, 128 (2005), pp. 1247-1258
[29]
N.J. Cairns, M. Grossman, S.E. Arnold, D.J. Burn, E. Jaros, R.H. Perry, et al.
Clinical and neuropathologic variation in neuronal intermediate filament inclusion disease.
Neurology, 63 (2004), pp. 1376-1384
[30]
K.A. Josephs, W.L. Lin, Z. Ahmed, D.A. Stroh, N.R. Graff-Radford, D.W. Dickson.
Frontotemporal lobar degeneration with ubiquitin-positive, but TDP-43-negative inclusions.
Acta Neuropathol, 116 (2008), pp. 159-167
[31]
K.A. Josephs, H. Uchikado, R.D. McComb, R. Bashir, Z. Wszolek, J. Swanson, et al.
Extending the clinicopathological spectrum of neurofilament inclusion disease.
Acta Neuropathol, 109 (2005), pp. 427-432
[32]
L. Molina-Porcel, A. Lladó, M.J. Rey, J.L. Molinuevo, M. Martinez-Lage, F.X. Esteve, et al.
Clinical and pathological heterogeneity of neuronal intermediate filament inclusion disease.
Arch Neurol, 65 (2008), pp. 272-275
[33]
D.G. Munoz, M. Neumann, H. Kusaka, O. Yokota, K. Ishihara, S. Terada, et al.
FUS pathology in basophilic inclusion body disease.
Acta Neuropathol, 118 (2009), pp. 617-627
[34]
M. Neumann, R. Rademakers, S. Roeber, M. Baker, H.A. Kretzschmar, I.R. Mackenzie.
A new subtype of frontotemporal lobar degeneration with FUS pathology.
Brain, 132 (2009), pp. 2922-2931
[35]
M. Neumann, S. Roeber, H.A. Kretzschmar, R. Rademakers, M. Baker, I.R. Mackenzie.
Abundant FUS-immunoreactive pathology in neuronal intermediate filament inclusion disease.
Acta Neuropathol, 118 (2009), pp. 605-616
[36]
H. Urwin, K.A. Josephs, J.D. Rohrer, I.R. Mackenzie, M. Neumann, A. Authier, et al.
FUS pathology defines the majority of tauand TDP-43-negative frontotemporal lobar degeneration.
Acta Neuropathol, 120 (2010), pp. 33-41
[37]
B. Boeve.
Relationship between frontotemporal dementia, corticobasal degeneration, progressive supranuclear palsy and amyotrophic lateral sclerosis.
Alzheimer Dis Assoc Disord, 21 (2007), pp. S31-S38
[38]
A. Kertesz, M. Blair, P. McMonagle, D. Muñoz.
The diagnostic and evolution of frontotemporal dementia.
Alzheimer Dis Assoc Disord, 21 (2007), pp. 155-163
[39]
M. Hutton, C.L. Lendon, P. Rizzu, M. Baker, S. Froelich, H. Houlden, et al.
Association of missense and 5’-splice-site mutations in tau with the inherited dementia FTDP-17.
Nature, 393 (1998), pp. 702-705
[40]
J. Van Swieten, M.G. Spillantini.
Hereditary frontotemporal dementia caused by Tau gene mutations.
Brain Pathol, 17 (2007), pp. 63-73
[41]
B. Ghetti, M. Hutton, Z. Wszolek.
Frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17 associated with tau gene mutations (FTDP-17t).
Neurodegeneration: The molecular pathology of dementia and movement disorders, pp. 86-102
[42]
J.D. Rohrer, G.R. Ridgway, M. Modat, S. Ourselin, S. Mead, N.C. Fox, et al.
Distinct profiles of brain atrophy in frontotemporal lobar degeneration caused by progranulin and tau mutations.
Neuroimage, 53 (2010), pp. 1070-1076
[43]
J.L. Whitwell, C.R. Jack Jr., B.F. Boeve, M.L. Senjem, M. Baker, R. Rademakers, et al.
Voxel-based morphometry patterns of atrophy in FTLD with mutations in MAPT or PGRN.
[44]
N.J. Cairns, M. Neumann, E.H. Bigio, I.E. Holm, D. Troost, K.J. Hatanpaa, et al.
TDP-43 in familial and sporadic frontotemporal lobar degeneration with ubiquitin inclusions.
Am J Pathol, 171 (2007), pp. 227-240
[45]
K.A. Josephs, Z. Ahmed, O. Katsuse, J.F. Parisi, B.F. Boeve, D.S. Knopman, et al.
Neuropathologic features of frontotemporal lobar degeneration with ubiquitin-positive inclusions with progranulin gene (PGRN) mutations.
J Neuropathol Exp Neurol, 66 (2007), pp. 142-151
[46]
I.R. Mackenzie, M. Baker, S. Pickering-Brown, G.Y. Hsiung, C. Lindholm, E. Dwosh, et al.
The neuropathology of frontotemporal lobar degeneration caused by mutations in the progranulin gene.
Brain, 129 (2006), pp. 3081-3090
[47]
A.M. Pietroboni, G.G. Fumagalli, L. Ghezzi, C. Fenoglio, F. Cortini, M. Serpente, et al.
Phenotypic heterogeneity of the GRN Asp22fs mutation in a large Italian kindred.
J Alzheimers Dis, 24 (2011), pp. 253-259
[48]
B.J. Kelley, W. Haidar, B.F. Boeve, M. Baker, N.R. Graff-Radford, T. Krefft, et al.
Prominent phenotypic variability associated with mutations in progranulin.
Neurobiol Aging, 30 (2009), pp. 739-751
[49]
M. Masellis, P. Momeni, W. Meschino, R. Heffner Jr., J. Elder, C. Sato, et al.
Novel splicing mutation in the progranulin gene causing familial corticobasal syndrome.
Brain, 129 (2006), pp. 3115-3123
[50]
S. Spina, J.R. Murrell, E.D. Huey, E.M. Wassermann, P. Pietrini, J. Grafman, et al.
Corticobasal syndrome associated with the A9D progranulin mutation.
J Neuropathol Exp Neurol, 66 (2007), pp. 892-900
[51]
M. Mesulam, N. Johnson, T.A. Krefft, J.M. Gass, A.D. Cannon, J.L. Adamson, et al.
Progranulin mutations in primary progressive aphasia: The PPA1 and PPA3 families.
Arch Neurol, 64 (2007), pp. 43-47
[52]
J.S. Snowden, S.M. Pickering-Brown, I.R. Mackenzie, A.M. Richardson, A. Varma, D. Neary, et al.
Progranulin gene mutations associated with frontotemporal dementia and progressive non-fluent aphasia.
Brain, 129 (2006), pp. 3091-3102
[53]
J. Gass, A. Cannon, I.R. Mackenzie, B. Boeve, M. Baker, J. Adamson, et al.
Mutations in progranulin are a major cause of ubiquitin-positive frontotemporal lobar degeneration.
Hum Mol Genet, 15 (2006), pp. 2988-3001
[54]
N. Finch, M. Baker, R. Crook, K. Swanson, K. Kuntz, R. Surtees, et al.
Plasma progranulin levels predict progranulin mutation status in frontotemporal dementia patients and asymptomatic family members.
Brain, 132 (2009), pp. 583-591
[55]
R. Ghidoni, L. Benussi, M. Glionna, M. Franzoni, G. Binetti.
Low plasma progranulin levels predict progranulin mutations in frontotemporal lobar degeneration.
[56]
M. Carecchio, C. Fenoglio, F. Cortini, C. Comi, L. Benussi, R. Ghidoni, et al.
Cerebrospinal fluid biomarkers in Progranulin mutations carriers.
J Alzheimers Dis, 27 (2011), pp. 781-790
[57]
M. DeJesus-Hernandez, I.R. Mackenzie, B.F. Boeve, A.L. Boxer, M. Baker, N.J. Rutherford, et al.
Expanded GGGGCC hexanucleotide repeat in noncoding region of C9ORF72 causes chromosome 9p-linked FTD and ALS.
[58]
A.E. Renton, E. Majounie, A. Waite, J. Simón-Sánchez, S. Rollinson, J.R. Gibbs, et al.
A hexanucleotide repeat expansion in C9ORF72 is the cause of chromosome 9p21-linked ALS-FTD.
[59]
G.D. Watts, J. Wymer, M.J. Kovach, S.G. Mehta, S. Mumm, D. Darvish, et al.
Inclusion body myopathy associated with Paget disease of bone and frontotemporal dementia is caused by mutant valosin-containing protein.
Nat Genet, 36 (2004), pp. 377-381
[60]
M. Neumann, I.R. Mackenzie, N.J. Cairns, P.J. Boyer, W.R. Markesbery, C.D. Smith, et al.
TDP-43 in the ubiquitin pathology of frontotemporal dementia with VCP mutations.
J Neuropathol Exp Neurol, 66 (2007), pp. 152-157
[61]
S. Gydesen, J.M. Brown, A. Brun, L. Chakrabarti, A. Gade, P. Johannsen, et al.
Chromosome 3 linked frontotemporal dementia (FTD-3).
Neurology, 59 (2002), pp. 1585-1594
[62]
J. Van der Zee, H. Urwin, S. Engelborghs, M. Bruyland, R. Vandenberghe, B. Dermaut, et al.
CHMP2B C-truncating mutations in frontotemporal lobar degeneration are associated with an aberrant endosomal phenotype in vitro.
Hum Mol Genet, 17 (2008), pp. 313-322
[63]
N. Parkinson, P.G. Ince, M.O. Smith, R. Highley, G. Skibinski, P.M. Andersen, et al.
ALS phenotypes with mutations in CHMP2B (charged multivesicular body protein 2B).
[64]
E. Kabashi, P.N. Valdmanis, P. Dion, D. Spiegelman, B.J. McConkey, C. Van de Velde, et al.
TARDBP mutations in individuals with sporadic and familial amyotrophic lateral sclerosis.
Nat Genet, 40 (2008), pp. 572-574
[65]
T.J. Kwiatkowski Jr., D.A. Bosco, A.L. Leclerc, E. Tamrazian, C.R. Vanderburg, C. Russ, et al.
Mutations in the FUS/TLS gene on chromosome 16 cause familial amyotrophic lateral sclerosis.
Science, 323 (2009), pp. 1205-1208
[66]
J. Sreedharan, I.P. Blair, V.B. Tripathi, X. Hu, C. Vance, B. Rogelj, et al.
TDP-43 mutations in familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis.
Science, 319 (2008), pp. 1668-1672
[67]
C. Vance, B. Rogelj, T. Hortobagyi, K.J. De Vos, A.L. Nishimura, J. Sreedharan, et al.
Mutations in FUS, an RNA processing protein, cause familial amyotrophic lateral sclerosis type 6.
Science, 323 (2009), pp. 1208-1211
[68]
P. Vemuri, J.L. Whitwell, K. Kantarci, K.A. Josephs, J.E. Parisi, M.S. Shiung, et al.
Antemortem MRI based STructural Abnormality iNDex (STAND)-scores correlate with postmortem Braak neurofibrillary tangle stage.
Neuroimage, 42 (2008), pp. 559-567
[69]
J.L. Whitwell, K.A. Josephs, M.E. Murray, K. Kantarci, S.A. Przybelski, S.D. Weigand, et al.
MRI correlates of neurofibrillary tangle pathology at autopsy: a voxel-based morphometry study.
[70]
H. Seelaar, J.D. Rohrer, Y.A.L. Pijnenburg, N.C. Fox, J.C. van Swieten.
Clinical, genetic and pathological heterogeneity of frontotemporal dementia: A review.
J Neurol Neurosurg Psychiatr, 82 (2011), pp. 476-486
[71]
M.L. Schroeter, K. Raczka, J. Neumann, D. Yves von Cramon.
Towards a nosology for frontotemporal lobar degenerations-a meta-analysis involving 267 subjects.
Neuroimage, 36 (2007), pp. 497-510
[72]
M.L. Schroeter, K. Raczka, J. Neumann, D.Y. Von Cramon.
Neural networks in frontotemporal dementia –a meta-analysis.
Neurobiol Aging, 29 (2008), pp. 418-426
[73]
O. Lindberg, P. Östberg, B.B. Zandbelt, J. Öberg, Y. Zhang, C. Andersen, et al.
Cortical morphometric subclassification of frontotemporal lobar degeneration.
AJNR Am J Neuroradiol, 30 (2009), pp. 1233-1239
[74]
J. Barnes, J.L. Whitwell, C. Frost, K.A. Josephs, M. Rossor, N.C. Fox.
Measurements of the amygdala and hippocampus in pathologically confirmed Alzheimer disease and frontotemporal lobar degeneration.
Arch Neurol, 63 (2006), pp. 1434-1439
[75]
O. Piguet, Å. Petersén, B. Yin Ka Lam, S. Gabery, K. Murphy, J.R. Hodges, et al.
Eating and hypothalamus changes in behavioral-variant frontotemporal dementia.
Ann Neurol, 69 (2011), pp. 312-319
[76]
L.L. Chao, N. Schuff, E.M. Clevenger, S.G. Mueller, H.J. Rosen, M.L. Gorno-Tempini, et al.
Patterns of white matter atrophy in frontotemporal lobar degeneration.
Arch Neurol, 64 (2007), pp. 1619-1624
[77]
W.W. Seeley, R. Crawford, K. Rascovsky, J.H. Kramer, M. Weiner, B.L. Miller, et al.
Frontal paralimbic network atrophy in very mild behavioral variant frontotemporal dementia.
Arch Neurol, 65 (2008), pp. 249-255
[78]
M. Boccardi, F. Sabattoli, M.P. Laakso, C. Testa, R. Rossi, A. Beltramello, et al.
Frontotemporal dementia as a neural system disease.
Neurobiol Aging, 26 (2005), pp. 37-44
[79]
R.R. Davies, V.L. Scahill, A. Graham, G.B. Williams, K.S. Graham, J.R. Hodges.
Development of an MRI rating scale for multiple brain regions: comparison with volumetrics and with voxel-based morphometry.
Neuroradiology, 51 (2009), pp. 491-503
[80]
D. Chan, N.C. Fox, R. Jenkins, R.I. Scahill, W.R. Crum, M.N. Rossor.
Rates of global and regional cerebral atrophy in AD and frontotemporal dementia.
Neurology, 57 (2001), pp. 1756-1763
[81]
M. Broe, J.R. Hodges, E. Schofield, C.E. Shepherd, J.J. Kril, G.M. Halliday.
Staging disease severity in pathologically confirmed cases of frontotemporal dementia.
Neurology, 60 (2003), pp. 1005-1011
[82]
C. Kersaitis, G.M. Halliday, J.J. Kril.
Regional and cellular pathology in frontotemporal dementia: relationship to stage of disease in cases with and without Pick bodies.
Acta Neuropathol, 108 (2004), pp. 515-523
[83]
J.J. Kril, V. Macdonald, S. Patel, F. Png, G.M. Halliday.
Distribution of brain atrophy in behavioral variant frontotemporal dementia.
J Neurol Sci, 232 (2005), pp. 83-90
[84]
E.D. Roberson, J.H. Hesse, K.D. Rose, H. Slama, J.K. Johnson, K. Yaffe, et al.
Frontotemporal dementia progresses to death faster than Alzheimer disease.
[85]
M.F. Mendez.
Frontotemporal dementia: Therapeutic interventions.
Front Neurol Neurosci, 24 (2009), pp. 168-178
[86]
C.M. Kipps, R.R. Davies, J. Mitchell, J.J. Kril, G.M. Halliday, J.R. Hodges.
Clinical significance of lobar atrophy in frontotemporal dementia: Application of an MRI visual rating scale.
Dement Geriatr Cogn Disord, 23 (2007), pp. 334-342
[87]
J.L. Whitwell, C.R. Jack, M.L. Senjem, J.E. Parisi, B.F. Boeve, D.S. Knopman, et al.
MRI correlates of protein deposition and disease severity in postmortem frontotemporal lobar degeneration.
Neurodegener Dis, 6 (2009), pp. 106-117
[88]
W.W. Seeley.
Selective functional, regional, and neuronal vulnerability in frontotemporal dementia.
Curr Opin Neurol, 21 (2008), pp. 701-707
[89]
W.W. Seeley, R.K. Crawford, J. Zhou, B.L. Miller, M.D. Greicius.
Neurodegenerative diseases target large-scale human brain networks.
[90]
J. Zhou, M.D. Greicius, E.D. Gennatas, M.E. Growdon, J.Y. Jang, G.D. Rabinovici, et al.
Divergent network connectivity changes in behavioural variant frontotemporal dementia and Alzheimer's disease.
Brain, 133 (2010), pp. 1352-1367
[91]
E.J. Kim, G.D. Rabinovici, W.W. Seeley, C. Halabi, H. Shu, M.W. Weiner, et al.
Patterns of MRI atrophy in tau positive and ubiquitin positive frontotemporal lobar degeneration.
J Neurol Neurosurg Psychiatr, 78 (2007), pp. 1375-1378
[92]
J.M.S. Pereira, G.B. Williams, J. Acosta-Cabronero, G. Pengas, M.G. Spillantini, J.H. Xuereb, et al.
Atrophy patterns in histologic vs clinical groupings of frontotemporal lobar degeneration.
Neurology, 72 (2009), pp. 1653-1660
[93]
J.L. Whitwell, S.A. Przybelski, S.D. Weigand, R.J. Ivnik, P. Vemuri, J.L. Gunter, et al.
Distinct anatomical subtypes of the behavioural variant of frontotemporal dementia: a cluster analysis study.
Brain, 132 (2009), pp. 2932-2946
[94]
J.D. Rohrer, T. Lashley, J.M. Schott, J.E. Warren, S. Mead, A.M. Isaacs, et al.
Clinical and neuroanatomical signatures of tissue pathology in frontotemporal lobar degeneration.
Brain, 134 (2011), pp. 2565-2581
[95]
G.D. Rabinovici, W.W. Seeley, E.J. Kim, M.L. Gorno-Tempini, K. Rascovsky, T.A. Pagliaro, et al.
Distinct MRI atrophy patterns in autopsy-proven Alzheimer's disease and frontotemporal lobar degeneration.
Am J Alzheimers Dis Other Demen, 22 (2007), pp. 474-488
[96]
A.-T. Du, N. Schuff, J.H. Kramer, H.J. Rosen, M.L. Gorno-Tempini, K. Rankin, et al.
Different regional patterns of cortical thinning in Alzheimer's disease and frontotemporal dementia.
Brain, 130 (2007), pp. 1159-1166
[97]
Y. Zhang, N. Schuff, A.-T. Du, H.J. Rosen, J.H. Kramer, M.L. Gorno-Tempini, et al.
White matter damage in frontotemporal dementia and Alzheimer's disease measured by diffusion MRI.
Brain, 132 (2009), pp. 2579-2592
[98]
A.T. Du, G.H. Jahng, S. Hayasaka, J.H. Kramer, H.J. Rosen, M.L. Gorno-Tempini, et al.
Hypoperfusion in frontotemporal dementia and Alzheimer disease by arterial spin labeling MRI.
[99]
W.T. Hu, Z. Wang, V.M.-Y. Lee, J.Q. Trojanowski, J.A. Detre, M. Grossman.
Distinct cerebral perfusion patterns in FTLD and AD.
Neurology, 75 (2010), pp. 881-888
[100]
J. Dukart, K. Mueller, A. Horstmann, H. Barthel, H.E. Möller, A. Villringer, et al.
Combined evaluation of FDG-PET and MRI improves detection and differentiation of dementia.
[101]
R. Migliaccio, F. Agosta, K. Rascovsky, A. Karydas, S. Bonasera, G.D. Rabinovici, et al.
Clinical syndromes associated with posterior atrophy: Early age at onset AD spectrum.
Neurology, 73 (2009), pp. 1571-1578
[102]
M. Lehmann, J.D. Rohrer, M.J. Clarkson, G.R. Ridgway, R.I. Scahill, M. Modat, et al.
Reduced cortical thickness in the posterior cingulate gyrus is characteristic of both typical and atypical Alzheimer's disease.
J Alzheimers Dis, 20 (2010), pp. 587-598
[103]
L. Xiong, J.H. Xuereb, M.G. Spillantini, K. Patterson, J.R. Hodges, P.J. Nestor.
Clinical comparison of progressive aphasia associated with Alzheimer versus FTD-spectrum pathology.
J Neurol Neurosurg Psychiatr, 82 (2011), pp. 254-260
[104]
W.T. Hu, C. McMillan, D. Libon, S. Leight, M. Forman, V.M.-Y. Lee, et al.
Multimodal predictors for Alzheimer disease in nonfluent primary progressive aphasia.
Neurology, 75 (2010), pp. 595-602
[105]
R. Omar, E.L. Sampson, C.T. Loy, C.J. Mummery, N.C. Fox, M.N. Rossor, et al.
Delusions in frontotemporal lobar degeneration.
J Neurol, 256 (2009), pp. 600-607
[106]
F. Novellino, A. Bagnato, M. Salsone, G.L. Cascini, G. Nicoletti, G. Arabia, et al.
Myocardial (123)I-MIBG scintigraphy for differentiation of Lewy bodies disease from FTD.
Neurobiol Aging, 31 (2010), pp. 1903-1911
[107]
D.O. Claassen, J.E. Parisi, C. Giannini, B.F. Boeve, D.W. Dickson, K.A. Josephs.
Frontotemporal dementia mimicking dementia with Lewy bodies.
Cogn Behav Neurol, 21 (2008), pp. 157-163
[108]
A.R. Varma, W. Adams, J.J. Lloyd, K.J. Carson, J.S. Snowden, H.J. Testa, et al.
Diagnostic patterns of regional atrophy on MRI and regional cerebral blood flow change on SPECT in young onset patients with Alzheimer's disease, frontotemporal dementia and vascular dementia.
Acta Neurol Scand, 105 (2002), pp. 261-269
[109]
T. Kanda, K. Ishii, T. Uemura, N. Miyamoto, T. Yoshikawa, A.K. Kono, et al.
Comparison of grey matter and metabolic reductions in frontotemporal dementia using FDG-PET and voxel-based morphometric MR studies.
Eur J Nucl Med Mol Imaging, 35 (2008), pp. 2227-2234
[110]
O. Piguet, M. Hornberger, E. Mioshi, J.R. Hodges.
Behavioural-variant frontotemporal dementia: Diagnosis, clinical staging, and management.
Lancet Neurol, 10 (2011), pp. 162-172
[111]
C.C. Rowe, S. Ng, U. Ackermann, S.J. Gong, K. Pike, G. Savage, et al.
Imaging beta-amyloid burden in aging and dementia.
[112]
H. Engler, A.F. Santillo, S.X. Wang, M. Lindau, I. Savitcheva, A. Nordberg, et al.
In vivo amyloid imaging with PET in frontotemporal dementia.
Eur J Nucl Med Mol Imaging, 35 (2008), pp. 100-106
[113]
W.E. Klunk, H. Engler, A. Nordberg, Y. Wang, G. Blomqvist, D.P. Holt, et al.
Imaging brain amyloid in Alzheimer's disease with Pittsburgh Compound-B.
Ann Neurol, 55 (2004), pp. 306-319
[114]
G.D. Rabinovici, A.J. Furst, J.P. O’Neil, C.A. Racine, E.C. Mormino, S.L. Baker, et al.
11C-PIB PET imaging in Alzheimer disease and frontotemporal lobar degeneration.
[115]
K. Blennow, H. Hampel.
CSF markers for incipient Alzheimer's disease.
Lancet Neurol, 2 (2003), pp. 605-613
[116]
T. Sunderland, G. Linker, N. Mirza, K.T. Putnam, D.L. Friedman, L.H. Kimmel, et al.
Decreased beta-amyloid1-42 and increased tau levels in cerebrospinal fluid of patients with Alzheimer disease.
JAMA, 289 (2003), pp. 2094-2103
[117]
H. Bian, J.C. Van Swieten, S. Leight, L. Massimo, E. Wood, M. Forman, et al.
CSF biomarkers in frontotemporal lobar degeneration with known pathology.
[118]
P. Steinacker, C. Hendrich, A.D. Sperfeld, S. Jesse, C.A.F. von Arnim, S. Lehnert, et al.
TDP-43 in cerebrospinal fluid of patients with frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis.
Arch Neurol, 65 (2008), pp. 1481-1487
[119]
K. Sleegers, N. Brouwers, P. Van Damme, S. Engelborghs, I. Gijselinck, J. van der Zee, et al.
Serum biomarker for progranulin-associated frontotemporal lobar degeneration.
Ann Neurol, 65 (2009), pp. 603-609
[120]
E.C. Schofield, G.M. Halliday, J. Kwok, C. Loy, K.L. Double, J.R. Hodges.
Low serum progranulin predicts the presence of mutations: a prospective study.
J Alzheimers Dis, 22 (2010), pp. 981-984
[121]
P.G. Foulds, Y. Davidson, M. Mishra, D.J. Hobson, K.M. Humphreys, M. Taylor, et al.
Plasma phosphorylated-TDP-43 protein levels correlate with brain pathology in frontotemporal lobar degeneration.
Acta Neuropathol, 118 (2009), pp. 647-658
Copyright © 2013. Sociedad Española de Neurología
Opciones de artículo
Herramientas
es en pt

¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos?

Are you a health professional able to prescribe or dispense drugs?

Você é um profissional de saúde habilitado a prescrever ou dispensar medicamentos

es en pt
Política de cookies Cookies policy Política de cookies
Utilizamos cookies propias y de terceros para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relacionada con sus preferencias mediante el análisis de sus hábitos de navegación. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede cambiar la configuración u obtener más información aquí. To improve our services and products, we use "cookies" (own or third parties authorized) to show advertising related to client preferences through the analyses of navigation customer behavior. Continuing navigation will be considered as acceptance of this use. You can change the settings or obtain more information by clicking here. Utilizamos cookies próprios e de terceiros para melhorar nossos serviços e mostrar publicidade relacionada às suas preferências, analisando seus hábitos de navegação. Se continuar a navegar, consideramos que aceita o seu uso. Você pode alterar a configuração ou obter mais informações aqui.