Las gammapatías monoclonales (GM) constituyen un conjunto de trastornos diversos asociados a una proliferación de célulasB maduras1,2. La más común de ellas es la denominada gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI)3, se presenta en el 3,2% de la población mayor de 50años, en el 5,3% de los mayores de 70años y en el 7,5% de los mayores de 85años4. Los pacientes con GMSI no presentan ninguno de los eventos definitorios relacionados con el mieloma múltiple (EDM), como aumento de calcio, insuficiencia renal, anemia o lesiones óseas, y tienen un componente monoclonal (CM) <3g/dl y <10% de células plasmáticas en médula ósea (CPMO). En el mieloma asintomático, el CM es ≥3g/dl y/o CPMO ≥10%, pero no hay EDM1. El diagnóstico de mieloma múltiple (MM) requiere uno o más de los EDM y uno o más de los siguientes biomarcadores de malignidad: porcentaje de CPMO clonales ≥60%, cociente de cadenas ligeras libres séricas (cCLLs) implicadas/no implicadas ≥100 y más de una lesión focal en estudios de resonancia magnética5. Las GMSI presentan una tasa de progresión a MM del 0,5 al 1% al año5.
Una GM puede objetivarse cuando se solicita una electroforesis de proteínas séricas (EFPs) principalmente debido a:
- 1.
Sospecha de la presencia de un MM, macroglobulinemia de Waldenström u otros procesos linfoproliferativos malignos derivados de célulasB6,7.
- 2.
Cuando un paciente presenta daño orgánico no atribuible a una enfermedad concreta, pero sí a una gammapatía monoclonal con significado clínico8.
Sin embargo, la mayoría de las GMSI son detectadas de forma inesperada en la EFPs solicitada por el clínico por motivos diferentes.
Ahora bien, cuando después de realizada la EFPs y la inmunofijación sérica (IFs), ambas en suero y orina, junto con un cCLLs y CPMO, no se confirma la sospecha de un MM, o bien a ese CM no se le puede atribuir la patología que afecta al paciente en ese momento, hay que tener en cuenta que estas GMSI, al ser trastornos premalignos, pueden evolucionar a MM, macroglobulinemia de Waldenström, u otros procesos linfoproliferativos9.
Aunque la tasa de progresión es baja, es importante predecir cuáles de estas GMSI tendrán más posibilidades de evolucionar a MM. Para ello se han establecido varios modelos de riesgo. Rajkumar et al.10 establecieron que las GMSI con un cCLLs κ/λ anormal (<0,26 o >1,65), GMSI no IgG, y un CM>1,5g/dl tenían un riesgo de progresión a los 20años del 58% (alto riesgo), frente al 37% con dos de los factores de riesgo anteriores (riesgo intermedio-alto), al 21% con solo un factor de riesgo de los anteriores (riesgo intermedio-bajo) y al 5% cuando ninguno de los factores de riesgo estaba presente (riesgo bajo).
También Katzman et al.11, en un estudio realizado sobre 1.877 pacientes, proponen como cribado para la detección de gammapatías monoclonales un panel simplificado compuesto de EFPs más cCLLs, en lugar del recomendado por el International Myeloma Working Group 2009 (EFPs, IFs y cadenas ligeras libres séricas [CLLs])11. Este panel simplificado, aunque con una ligera disminución de la sensibilidad, proporciona un panel inicial sencillo y eficiente para detectar MM, macroglobulinemia, además de tener una gran sensibilidad para detectar enfermedad por depósito de cadenas ligeras libres (EDCLL). Katzman et al.11 concluyen que en los pacientes con un CM <1,5g/dl y un cCLLs normal, el riesgo de desarrollar MM es del 2% a los 20años. Este panel ha sido adoptado por numerosos laboratorios como primera línea en pacientes con sospecha de GM12, y ha sido recomendado por diferentes autores13-21.
En ambos modelos10,11, uno de los factores que predicen la progresión a MM es el cCLLs, siendo un predictor independiente. Los pacientes con un cCLLs anormal tenían 3,5 veces más posibilidades de progresar22; además, proporciona un diagnóstico temprano y efectivo, siendo más sensible y detectando antes que la EFPs o la IFs el MM de cadenas ligeras, el MM no secretor, la EDCLL y el 98,5% de las amiloidosis11,22, trastornos que suelen cursar con un CM <0,5g/dl. El otro factor de riesgo común a ambos dos modelos es el tamaño del CM (>1,5g/dl)10,11.
Con el modelo de Rajkumar et al.10 prácticamente todos los autores están de acuerdo en que la mayoría de las GMSI de bajo riesgo nunca progresarán a MM durante la vida del paciente23, al igual que Katzman et al.11 (el 98% a los 20años no progresarán), por lo que hay autores que opinan que el seguimiento se les debería de realizar cada 2 o 3años o incluso no realizar (Bianchi et al.24 e Iwanaga et al.25). A favor de la no realización del seguimiento, hay que hacer hincapié en que cuanto menor es el tamaño del CM en el momento del diagnóstico, menor es el riesgo de evolucionar a MM9.26. Un CM de 1,5g/dl tiene el doble de riesgo que un CM de 0,5g/dl. Aunque un isotipo IgM o IgA tienen mayor riesgo de progresión en comparación con los IgG27, la concentración inicial del CM fue el factor de riesgo más importante para la progresión en el estudio realizado por Kyle et al.9 En consecuencia, un CM <0,5g/dl con cCLLs normal tendría la mitad de los porcentajes de progresión a los 20años (2,5% y 1%) de los dados por Rajkumaret al.10 y Katzman et al.11 (5% y 2%). Pero estos porcentajes aún deben ser más bajos debido a que la cuantificación del CM solo es fiable a partir de 1g/dl; a menor tamaño se sobrestima debido al fondo policlonal y a las proteínas que interfieren27. Además, hasta el 16% de las GMSI pueden ser transitorias27-29 y no está indicado el seguimiento en los pacientes de edad avanzada, que son los que tienen la tasa más alta de prevalencia de GMSI (7,5% en mayores de 85años)10, o pacientes con comorbilidades con una corta esperanza de vida (<5años)30.
En base a esto, cuando en una EFPs se observe un CM, se implementaría como prueba refleja el cCLLs, pudiendo ser solicitada desde atención primaria, principalmente debido a que a los CM <0,5g/dl la mayoría de las veces no se les da importancia si no tienen ningún EDM (un MM de cadenas ligeras o no secretor puede no haber debutado con ningún EDM, ni insuficiencia renal, ya que el túbulo puede reabsorber hasta 30gramos de cadenas ligeras al día), y a que el MM quiescente, las EDCLL y amiloidosis, aunque habitualmente tienen clínica, a menudo no tienen concentraciones suficientemente altas de CLLs para ser detectadas mediante IFs31.
A aquellos CM ≤0,5g/dl con un cCLLs normal no se le realizaría el seguimiento debido a su bajo índice de evolución a MM y no habría que derivarlos a hematología. La IFs se realizaría a los CM <0,5g/dl con un cCLLs anormal y a aquellos CM>0,5g/dl. A los CM de riesgo bajo se les debería hacer un control a los 6meses, y, si es estable, cada 2 o 3años; al resto, realizar un control a los 6meses y, si permanece estable, un control anual32.
El manejo y seguimiento de las GMSI de riesgo bajo o medio-bajo en su primera etapa, debido al envejecimiento poblacional, junto con el hecho de que la GMSI es frecuente por encima de los 60años y el bajo riesgo de progresión de la gran mayoría de los pacientes, debe realizarse en atención primaria33-35. Si el CM aumenta progresivamente36, la evolución clínica es desfavorable o una cCLLs implicada ≥100, se considera que evoluciona a MM y se deberá derivar a hematología6. Las GMSI de riesgo medio-alto y alto se derivarán a hematología37.
Las consideraciones sobre seguimiento deben tener en cuenta que actualmente y fuera de ensayos clínicos no se recomienda ningún tratamiento para las GMSI, ya que no hay evidencia de que la monitorización mejore la supervivencia de estos pacientes, si bien es posible que una detección temprana de MM pueda disminuir las complicaciones graves asociadas al mismo y mejorar la calidad de vida de estos pacientes9. Por ello, la gran mayoría de los autores están de acuerdo en que el seguimiento se debería enfocar en los COM de riesgo medio-alto y alto, especialmente si son personas de raza negra y familiares de primer grado de pacientes con procesos linfoproliferativos38,39.
En nuestro laboratorio, durante 2024 se observaron 1.760 picos en la electroforesis de proteína séricas <0,5g/dl (el 94,7% del total), la gran mayoría debidos a proteínas de fase aguda, interferencias medicamentosas o de contrastes radiológicos. De estos, solo el 17,7% se confirmaron como componentes monoclonales, y de este 17,7%, aproximadamente el 80% tenían el cociente de cadenas ligeras libres normal.
El seguimiento de estos pacientes con una GMSI que prácticamente nunca progresaría a MM conllevaría una sobrecarga de las consultas de hematología con la consiguiente sobrecarga de las pruebas de laboratorio, generando además un estado de ansiedad permanente en la gran mayoría de estos pacientes5.
FinanciaciónEste trabajo no ha recibido ningún tipo de financiación.
Conflicto de interesesLos autores declaran que no existe conflicto de intereses.
