El dolor neuropático (DN) es un problema clínico importante e incapacitante, con contadas opciones de tratamiento farmacológico disponibles. Su manejo constituye un reto para los profesionales sanitarios. La incidencia y prevalencia del DN exacta se desconoce. Las estimaciones de prevalencia que se basan en causas específicas de DN tienden a ser más bajas (2,1%) que las fundamentadas en informes de los síntomas clásicos, proporcionando estas valores del 6-8%; en España se cifra en un 7,7%. En cualquier caso, una mejor estimación de prevalencia poblacional del dolor con características neuropáticas es probable que se sitúe entre el 6,9 y el 10%1. Sin embargo, un considerable número de pacientes no alcanza un suficiente alivio del dolor o mejora de su calidad de vida con los fármacos disponibles2,3, de forma que el tratamiento del DN es efectivo en menos del 50% de los pacientes4.
En las últimas décadas varias sociedades científicas han publicado directrices de práctica clínica sobre el manejo farmacológico del DN, existiendo, en general, un amplio acuerdo entre ellas. Entre estas guías clínicas destacamos las siguientes: Federación Europea de Sociedades Neurológicas (EFNS, por sus siglas en inglés, European Federation of Neurological Societies), NICE (por sus siglas en inglés, National Institute for Health and Care Excellence), Sociedad Canadiense del Dolor (CPS, por sus siglas en inglés, Canadian Pain Society), el grupo de interés especial en DN de la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (NeuPSIG, por sus siglas en inglés, Special Interest Group on Neuropathic Pain), y la Sociedad Francesa para el estudio y tratamiento del dolor (SFETD, por sus siglas en francés, Société française pour l’étude et le traitement de la douleur)/Sociedad Francesa de Neurología (SFN, por sus siglas en francés, Société française de neurologie)5–9.
Tres clases de fármacos han recibido fuertes recomendaciones para el tratamiento de primera línea en todas las guías clínicas: antidepresivos tricíclicos, en particular amitriptilina; los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) como la duloxetina; y los ligandos alfa-2-delta del canal de calcio gabapentina y pregabalina. La mayoría de las guías recomiendan tramadol, un opioide débil e IRSN, como tratamiento de segunda línea del DN. Los fármacos recomendados para el tratamiento de tercera y cuarta línea suelen incluir opioides potentes, agentes antiepilépticos distintos de los gabapentinoides y cannabinoides, mientras que el tratamiento tópico con capsaicina y lidocaína se recomiendan para el DN localizado (tabla 1)5–9.
Resumen de recomendaciones para el tratamiento farmacológico del dolor neuropático
| EFNS5 | NICE6 | CPS7 | NeuPSIG8 | SFETD/SFN9 | ||||||
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| Neuropatía diabética | Neuralgia postherpética | Neuralgia del trigémino | Dolor neuropático central | Todas las condiciones de dolor neuropático | Neuralgia del trigémino | Todas las condiciones de dolor neuropático | Neuralgia del trigémino | Todas las condiciones de dolor neuropático | Todas las condiciones de dolor neuropático | |
| Primera línea de tratamiento | DuloxetinaGabapentinaPregabalinaATCVenlafaxinad | GabapentinaPregabalinaATCApósitos de lidocaínaa | CarbamazepinaOxcarbazepina | GabapentinaPregabalinaATC | AmitriptilinaDuloxetinaGabapentinaPregabalinaCrema de capsaicinab(dolor localizadoen pacientesque deseanevitar ono toleren tratamiento por vía oral) | Carbamazepina | GabapentinaPregabalinaATCDuloxetinaVenlafaxinad | Carbamazepina | Gabapentina/Gabapentina enacarbilPregabalinaATCDuloxetinaVenlafaxinad | ATCDuloxetinaVenlafaxinadGabapentinaApósitos de lidocaínab |
| Segunda línea de tratamiento | Tramadol | Opioides potentesCrema de capsaicina | TramadolOpioides potentes | Uno de los 3 fármacos restantes de primera línea | TramadolOpioides potentesLidocaína tópicac | Apósitos de lidocaínabParches de capsaicinabTramadol | TramadolPregabalinaParches de capsaicinabToxina botulínica tipo Ab | |||
| Tercera línea de tratamiento | Opioides potentes | Opioides potentes | Uno de los 3 fármacos restantes de primera línea | Cannabinoides | Toxina botulínica tipo AOpioides potentes | Opioides potentes | ||||
| Cuarta línea de tratamiento | Lamotrigina(en dolor central post-ictus)Cannabinoides(en esclerosis múltiple) | MetadonaLamotriginaLacosamidaTapentadol Toxina botulínicaLidocaína tópica | ||||||||
ATC: antidepresivos tricíclicos; CPS: Canadian Pain Society; EFNS: European Federation of Neurological Societies; NeuPSIG: Neuropathic Pain Special Interest Group; NICE: National Institute for Health and Care Excellence; SFETD: Société française pour l’étude et le traitement de la douleur; SFN: Société française de neurologie.
Hay una serie de factores que limitan la aplicabilidad y utilidad de estas guías de práctica clínica en el mundo real. El DN no es una enfermedad única, sino un síndrome que puede ser causado por diversas etiologías, y sus manifestaciones clínicas varían significativamente10. Por tanto, es fundamental diagnosticar correctamente el DN; sin embargo, todavía faltan pruebas o test diagnósticos ampliamente aceptados11.
Las directrices EFNS, NeuPSIG y SFETD/SFN para el diagnóstico y evaluación del DN se basan en la definición emitida por la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (https://www.iasp-pain.org/Taxonomy), que establece que el DN es aquel «causado por una lesión o enfermedad del sistema nervioso somatosensorial». Esta definición requiere la identificación de la lesión o enfermedad subyacente. Generalmente esto no es un problema ya que la lesión o enfermedad se revela en el curso del examen clínico o en el relato del paciente sobre su historial médico. Sin embargo, en pacientes que presentan dolor como síntoma principal o incluso único, la aplicación de esta definición puede impedir un diagnóstico preciso de DN12.
Otra limitación en cuanto a la aplicabilidad de las guías de práctica clínica se refiere a la clasificación del DN, que, a su vez, afecta la elección del tratamiento más adecuado. Tradicionalmente, el DN se ha clasificado según la etiología y las directrices de la EFNS todavía se adhieren a este enfoque5. Sin embargo, se ha sugerido que una clasificación basada en el mecanismo fisiopatológico subyacente podría ser más eficaz13.
La calidad de las guías para el tratamiento del DN se ha evaluado utilizando el instrumento AGREE-II (Appraisal of Guidelines Research and Evaluation II, por sus siglas en inglés), que consta de 6 dominios: alcance y objetivo, participación de los implicados, rigor en la elaboración, claridad de la presentación, aplicabilidad e independencia editorial14. Las puntuaciones más bajas recibidas por todas las guías, en el apartado de farmacoterapia, se dieron en el dominio de aplicabilidad para las guías NICE, EFNS y CPS, obteniendo puntuaciones de 42, 14 y 0%, respectivamente. En este análisis, se consideró que el dominio del rigor en la elaboración era el más indicativo de la calidad de las guías de práctica clínica. En este dominio, las puntuaciones de las directrices NICE, CPS y EFSN para el tratamiento farmacológico fueron del 86, 55 y 55%, respectivamente14.
Las últimas directrices elaboradas por NeuPSIG y SFETD/SFN para el tratamiento farmacológico no fueron evaluadas en el análisis de Deng et al.14, pero estas directrices siguieron una metodología diferente15. En primer lugar, las recomendaciones del NeuPSIG se basan en un metaanálisis de estudios clínicos sobre DN realizados desde 1966, incluidos ensayos no publicados8. La inclusión de ensayos no publicados permitió realizar un análisis del sesgo de publicación, que mostró que la eficacia general de los tratamientos farmacológicos se ha exagerado en un 10%, siendo los parches de capsaicina de alta concentración los más afectados8. En las recomendaciones para el manejo farmacológico del DN de SFETD/SFN los autores realizaron una revisión sistemática estandarizada por pares de ensayos clínicos aleatorizadas publicados con fármacos orales o tratamientos farmacológicos tópicos en revistas indexadas en PubMed / MEDLINE y Embase desde junio de 2013 hasta el 18 de enero de 2018. Para los estudios publicados desde 1966 hasta junio de 2013 hicieron referencia a la revisión sistemática y al metaanálisis del NeuPSIG9. Por otro lado, en las guías NeuPSIG y SFETD/SFN el DN se trata como una entidad específica debido a que, generalmente, la eficacia de los tratamientos sistémicos no parece verse afectada por la etiología. Sin embargo, la evidencia sugiere que la polineuropatía relacionada con el VIH y la radiculopatía es más refractaria a la farmacoterapia en comparación con otros tipos de DN y representa excepciones a este enfoque. Por último, en las guías NeuPSIG y SFETD/SFN se utilizó el sistema GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation, por sus siglas en inglés) para evaluar la calidad de la evidencia, y las recomendaciones cumplen con las directrices AGREE II8,9.
Controversias de las guías de práctica clínica del dolor neuropáticoLas guías SFETD/SFN sitúan a pregabalina como segunda línea de tratamiento después del tratamiento con gabapentina9. Desde nuestro punto de vista representa una interpretación única de la evidencia, en comparación con todas las directrices nacionales e internacionales que se han publicado hasta la fecha en las que pregabalina se valora por igual a gabapentina como una de las opciones de primera línea de tratamiento en DN periférico y la única con indicación autorizada en nuestro país en DN central. Consideramos que estas guías SFETD/SFN muestran una interpretación sesgada de la evidencia, debido fundamentalmente a que:
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Se centran únicamente en los datos recientes y esto desvía su conclusión de la de todas las demás directrices elaboradas en esta área (solo incluyen publicaciones de 2013 en adelante).
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El conjunto de datos clínicos de gabapentina se ha visto reforzado por la actividad de ensayos clínicos recientes para gabapentina enacarbil, que se ha sumado al volumen de trabajo de ensayos clínicos realizados en este producto, y ha fortalecido su posición, en términos relativos y absolutos. A diferencia de pregabalina, cuya absorción es lineal y no dependiente de la dosis, la absorción intestinal de gabapentina es saturable, lo que dificulta el ajuste de dosis del fármaco. Gabapentina enacarbil ha sido desarrollada para superar este inconveniente de gabapentina y ha demostrado una absorción lineal y mayor biodisponibilidad que gabapentina. Sin embargo, hasta la fecha, gabapentina enacarbil solo está disponible en Japón y en Estados Unidos16.
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Pregabalina, en los 5 años en los que parece haberse basado la mayor parte del análisis, se ha estudiado en grupos de pacientes más diversos, algunos de ellos refractarios, en los que a menudo es más difícil demostrar su eficacia. De manera similar, ensayos de fase IV generalmente en el dolor tienen diferencias más pequeñas en el tamaño del efecto, en parte porque existe la expectativa de que los medicamentos funcionen y, por lo tanto, un brazo de placebo también tiende a mostrar una mayor respuesta. Este factor ha disminuido la eficacia de la pregabalina en el período de 5 años en el que se basa la mayor parte del análisis.
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Por otro lado, se valora mucho un ensayo en ciática, donde gabapentina mostró un beneficio sobre pregabalina, y eso se menciona e influye en su conclusión/orientación. Esta es un área en la que, como se ha comentado, la mayoría de los medicamentos de esta clase no obtienen buenos resultados en los ensayos clínicos y, por lo tanto, basar una conclusión en esto parece desafortunado17,18.
Existe cierta evidencia de que al menos el 45% de los pacientes con DN son tratados con 2 o más fármacos, de forma que las terapias combinadas se utilizan habitualmente en el tratamiento del DN, a menudo con buenos resultados19.
Una revisión sistemática que evaluó la eficacia, tolerabilidad y seguridad de las terapias combinadas en el tratamiento del DN basándose en los resultados de 21 ensayos clínicos controlados aleatorizados, doble ciego, que compararon combinaciones de 2 o más fármacos (sistémicos o tópicos) con placebo y/o al menos otro comparador para el tratamiento del DN encontró evidencia que apoya el uso de combinaciones de 2 fármacos en esta indicación. Debido al pequeño número de estudios clínicos que se centraron en una combinación específica, los autores se abstuvieron de recomendar ningún enfoque de tratamiento en particular20. Por el contrario, un metaanálisis realizado por NeuPSIG identificó sólo 7 ensayos controlados aleatorios elegibles. La terapia combinada recibió una recomendación GRADE no concluyente debido a hallazgos contradictorios en estos estudios8.
Una posterior revisión independiente evaluó si existía más evidencia disponible y de mejor calidad. Los autores evaluaron la eficacia, la tolerabilidad y la seguridad de ensayos controlados aleatorios doble ciego que incluyeron sólo participantes adultos y compararon la terapia combinada (≥2 fármacos) con un placebo y/o al menos otro comparador con indicación en DN. El resultado primario evaluado fue la proporción de participantes que informaron reducciones del dolor ≥50% desde el inicio. El resultado secundario evaluado fue la proporción de abandonos debido a eventos adversos surgidos del tratamiento. Se incluyeron 16 estudios para el análisis cualitativo. De estos últimos, sólo 5 duraron al menos 12 semanas y sólo 6 cumplieron con los datos requeridos para un análisis completo, sin encontrar una evidencia sólida21.
La terapia combinada puede proporcionar varias ventajas en relación con los tratamientos con un solo fármaco22. Estos incluyen una mayor actividad analgésica (debido a los efectos complementarios o que se refuerzan mutuamente de los fármacos) y un perfil de tolerabilidad más favorable, así como una mejoría en otros síntomas como ansiedad, depresión y alteraciones del sueño22. Dado el uso generalizado de la polifarmacia en pacientes tratados por DN, así como la eficacia relativamente baja de las terapias con un solo fármaco, se requiere una mayor investigación sobre la eficacia y seguridad de las terapias combinadas.
Por otro lado, un problema general en DN es que la mayoría de los estudios son de corta duración. Además, en los ensayos clínicos con fármacos de referencia pocas veces se ha incluido más de una intervención; y pocos estudios han investigado el efecto de las intervenciones en la calidad de vida, la funcionalidad, el estado de ánimo o las alteraciones del sueño (descanso nocturno)23. En este sentido, recientemente se ha publicado el primer ensayo clínico comparativo aleatorizado y doble ciego de diferentes opciones de tratamiento en neuropatía diabética dolorosa (NDD) (ensayo OPTION-DM:Optimal Pathway for TreatIng NeurOpathic paiN in Diabetes Mellitus, por sus siglas en inglés)24. El objetivo principal fue la identificación de la opción de tratamiento más eficaz y mejor tolerada para la NDD. Los participantes recibieron tres opciones de tratamiento (pregabalina-amitriptilina, amitriptilina-pregabalina y duloxetina-pregabalina) con la misma secuencia. Las opciones de tratamiento tenían dos periodos: monoterapia de 6 semanas, y a los participantes que no respondieron al tratamiento se los asignó a un tratamiento combinado de 10 semanas. Se obtuvo un alivio del dolor semejante con todos los tratamientos combinados. Sin embargo, el tratamiento combinado mejoró la NDD en pacientes que habían tenido un control subóptimo con la monoterapia. Además, los pacientes del grupo con pregabalina-amitriptilina tuvieron tasas más bajas de probabilidad de discontinuar el tratamiento para la NDD debido a los efectos adversos. Según este estudio, el tratamiento con pregabalina-amitriptilina sería la opción más segura como tratamiento inicial y no se produjeron más efectos adversos asociando un fármaco de segunda línea que con la monoterapia24,25.
ConclusionesEl DN es una enfermedad muy extendida que tiene un impacto negativo en los afectados. Aunque se han elaborado varias guías de práctica clínica para el diagnóstico y tratamiento del DN, varias cuestiones metodológicas y conceptuales limitan su aplicabilidad en la práctica clínica habitual, así como la confiabilidad de la evidencia en la que se basan estas guías. Es necesario el desarrollo de nuevas intervenciones farmacológicas para abordar los problemas actuales que rodean el tratamiento del DN, incluida la baja eficacia del alivio del dolor y la mala calidad de vida de los afectados. Los médicos seguimos teniendo problemas para afrontar la estrategia farmacológica cuando fracasa el tratamiento de primera línea. La terapia combinada ha sido una práctica adoptada durante muchos años para la cual la evidencia no es sólida. Se han hecho esfuerzos para lograr evidencia de mejor calidad, pero la calidad no ha mejorado con los años. Por ello, las guías para el DN deberían intentar hacer recomendaciones sobre la investigación en terapia combinada, priorizando qué combinaciones analizar sobre otras, de modo que la búsqueda de mejores evidencias científicas pueda progresar.
FinanciaciónLos autores no hemos recibido ningún tipo de financiación para la elaboración de este documento.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
