Tofacitinib en el tratamiento de la colitis ulcerosa moderada a grave en pacientes pediátricos colombianos: experiencia en mundo real

Resumen

Introducción

No hay estudios sobre la eficacia de tofacitinib para la colitis ulcerosa (CU) moderada/grave en pacientes pediátricos en Latinoamérica. Se plantea como objetivo describir la eficacia y la seguridad, en mundo real, tratados con tofacitinib en nuestro medio.

Materiales y métodos

Serie de casos de pacientes pediátricos con CU que recibieron tratamiento con tofacitinib en fase de inducción por 8 semanas y luego, terapia de mantenimiento, entre noviembre de 2021 y febrero de 2023.

Resultados

Cuatro pacientes femeninas, mediana de edad 14,5 (DE: 2,1; RIQ: 12,5-16,5) años, todas con exposición previa a biológico, las 4 con uso previo de anti-TNF, y 2/4 uso previo de anti-integrina. En 3/4 se obtuvo remisión clínica, bioquímica y endoscópica en la inducción. Se obtuvo información de 3 paciente en mantenimiento a 6 meses, 2/3 permanecieron en remisión clínica, bioquímica y endoscópica y 1/3 no ha alcanzado remisión bioquímica ni endoscópica. Se obtuvo información de un paciente en el mantenimiento a 12 meses, alcanzando remisión clínica y bioquímica, sin embargo, no se ha logrado remisión endoscópica. Una paciente le fue iniciado por cuadro de CU aguda grave con riesgo de colectomía, con mejoría significativa a los 7 días, alcanzado objetivos terapéuticos en la inducción. No se reportaron eventos adversos graves en ninguno de los casos.

Conclusiones

Se demuestra la eficacia y la seguridad con tofacitinib en los pacientes pediátricos. Con alto porcentaje de respuesta en el tratamiento de inducción, sostenida con el tiempo, y segura. En contexto de la CU aguda grave hospitalizado tiene un rol como potencial terapia de rescate por su rápida acción.

Abstract

Introduction

There are no studies on efficacy of tofacitinib for moderate-severe ulcerative colitis (UC) in pediatric patients in Latin America. The aim of this study was to describe the efficacy and safety, in real world, treated with tofacitinib in our setting.

Materials and methods

Case series of pediatric patients with UC who received treatment with tofacitinib in induction phase for 8 weeks and then maintenance therapy between November 2021 and February 2023.

Results

Four female patients, median age 14.5 (SD 2.1; RIQ 12.5-16.5) years, all with prior biologic exposure, all 4 with prior use of anti-TNF, and 2/4 with prior use of anti-integrin. Clinical, biochemical and endoscopic remission was obtained in 3/4 at induction. Information was obtained from 3 patients in 6-month maintenance, 2/3 remained in clinical, biochemical and endoscopic remission and 1/3 has not achieved biochemical or endoscopic remission. Information was obtained from 1 patient in 12-month maintenance, achieving clinical and biochemical remission, however, endoscopic remission has not been achieved. One patient was initiated for severe acute UC with risk of colectomy, with significant improvement after 7 days, reaching therapeutic objectives at induction. No serious adverse events were reported in any of the cases.

Conclusions

Efficacy and safety are demonstrated with tofacitinib in pediatric patients. With high percentage of response in induction treatment, sustained over time, and safe. In the context of severe acute hospitalized UC, it has a role as a potential rescue therapy due to its rapid action.

Introducción

La colitis ulcerosa (CU) es una enfermedad crónica multifactorial y sin cura definitiva, que cursa con recaídas y remisiones, y los pacientes requieren de terapia a largo plazo para mantenerse en remisión. La edad media de instauración está comprendida entre los 15 y los 30 años, sin embargo, puede afectar a pacientes pediátricos y ancianos, siendo infrecuente en estos grupos etarios¹. En infantes y adolescentes, su inicio se caracteriza por rápida progresión, con formas más extensas de la enfermedad, lo que hace que su tratamiento sea un desafío². Mientras que en adultos, en los casos de CU moderada/grave la terapia biológica está recomendada, incluyen los inhibidores del factor de necrosis tumoral (anti-TNF), anti-integrina alfa-4-beta-7 (vedolizumab), y anti-interleucina-12-interleucina-23 (ustekinumab), en el paciente pediátrico el arsenal terapéutico disponible es más estrecho, dado que ni el vedolizumab ni el ustekinumab están aprobados, y la mayor parte de la evidencia acerca estas terapias es observacional, siendo un panorama algo más difícil.

Los pacientes con CU requieren de terapia médica de por vida para controlar los síntomas, evitar el deterioro de la enfermedad, la hospitalización y la colectomía³. La incorporación de la terapia biológica ha permitido aumentar las posibilidades de alcanzar estos objetivos, sin embargo, la posibilidad de lograr remisión clínica por periodos más allá de las 14 semanas no supera el 60%, y entre el 20 al 40% de los que responden a anti-TNF experimentarán una pérdida secundaria de la respuesta⁴. Por lo que, se han desarrollado principios activos denominados moléculas pequeñas inhibidoras. Tofacitinib es un medicamento oral dentro de la terapia innovadora, que inhibe preferentemente las señales de transducción activadas por receptores de citoquinas heterodiméricos que se unen a JAK-3 y/o JAK-1, con una selectividad funcional superior a la de los receptores de citoquinas que activan señales de transducción a través de pares de JAK-2, cuya eficacia y seguridad en adultos se conoce a partir del programa de ensayos clínicos, pivotal de fase 3, OCTAVE⁵, en los que se demostró, para la fase de inducción (8 semanas), en el OCTAVE I con 10 mg/2 veces al día remisión clínica del 18,5% y mejoría endoscópica del 31,3%; en el OCTAVE 2 remisión clínica del 16,6% y mejoría endoscópica del 28,4%. Y, para mantenimiento (52 semanas), en OCTAVE Sustain se encontró remisión clínica y endoscópica, con 5 y 10 mg/2 veces al día, del 34,3 y 37,4%, y del 40,6 y 45,7%, respectivamente. Sin embargo, en la población pediátrica su uso es «off-label», y la información acerca de su eficacia y seguridad es muy escasa.

En Colombia, tofacitinib se encuentra aprobado desde el año 2019, por parte de Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA), como terapia de inducción y mantenimiento en adultos con CU moderada/grave, con respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a corticoides, azatioprina, 6-mercaptopurina o anti-TNF (INVIMA 2019M-0014423-R1)⁶. Apenas se están conociendo las características epidemiológicas en la CU en la población pediátrica, siendo predominante la pancolitis, con necesidad de terapia biológica menor al 20%, menos del 1% en actividad moderada a grave, y con necesidad de colectomía y hospitalización baja⁷, por lo que la decisión terapéutica en este grupo etario en el peor contexto clínico es aún tema de incertidumbre. La información acerca del uso de tofacitinib para CU moderada/grave en mundo real en población pediátrica es limitada, proviene de diferentes regiones del mundo, y es descriptiva^8–12. Se destaca el estudio observacional de Moore et al. en el que se incluyeron 18/21 pacientes pediátricos con CU moderada/grave, en la inducción (12 semanas), se evidenció respuesta clínica del 42,9% y remisión libre de esteroides del 33,3%, respuesta clínica y remisión libre de esteroides del 42,9% a las 52 semanas¹¹. Específicamente en Latinoamérica y Colombia, no hay datos. Por tanto, se plantea como objetivo describir la experiencia inicial de tofacitinib en una muestra de pacientes en edad pediátrica, mencionando acerca de su eficacia y seguridad.

Materiales y métodos

Serie de casos, se recolectaron variables sociodemográficas y clínicas de pacientes pediátricos (aquella de 2 a 17 años, de acuerdo a legislación nacional) con CU moderada/grave, tanto atendidos en consulta externa y hospitalización entre noviembre 2021 y febrero 2023 en centros de referencia de enfermedad inflamatoria intestinal (EII) de gastroenterología pediátrica, en diferentes ciudades de Colombia.

La actividad de la CU fue definida por el índice de Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI). El Índice PUCAI es un índice de actividad de la enfermedad de 6 ítems exclusivo para CU pediátrica, con una puntuación que oscila entre 0 y 85, considerandose puntajes de 0 a 9 puntos como remisión, 10 a 34 puntos como enfermedad leve; 35 a 64 puntos como enfermedad moderada, y 65 a 85 puntos como enfermedad grave¹³. La decisión de usar tofacitinib fue fundamentada en criterio clínico y decisión compartida con el paciente y su acompañante responsable. Se obtuvo información previa al inicio del tofacitinib, tales como sexo, edad, distribución de CU (E1: proctitis; E2: colitis izquierda, distal al ángulo esplénico; E3: colitis extensa, distal al ángulo hepático; y E4: pancolitis, proximal al ángulo hepático) según la clasificación de Paris¹⁴, edad de diagnóstico de CU, edad al momento de inicio de tofacitinib, tiempo transcurrido entre inicio de la CU y el inicio de tofacitinib, medición de gravedad según escala Montreal. En cuanto a la evaluación de la extensión y la gravedad de la enfermedad se consideró como escala de preferencia aquella que tuviera mayor número de subgrupos de clasificación. Para la extensión de la enfermedad se consideró la escala de Paris, ya que tiene mayor número de subgrupos de clasificación (4 subgrupos: E1, E2, E3 y E4)¹⁴ en comparación a la escala de Montreal (3 subgrupos: E1, E2 y E3)¹⁵. Mientras que para la gravedad de la enfermedad se consideró la escala de Montreal¹⁵, ya que tiene mayor número de subgrupos de clasificación (4 subgrupos: S0, S1, S2 y S3) en comparación a la escala de Paris (S0 y S1)¹⁴.

También se consideraron otras variables como uso previo anti-TNF y/o anti-integrina alpha4-beta7, clasificación de la gravedad de la CU según la escala PUCAI¹³, así como valores bioquímicos (proteína C reactiva [PCR]), velocidad de sedimentación globular (VSG), calprotectina fecal, hemoglobina (Hb)). Se evaluó respuesta terapéutica en diferentes períodos de tiempo, que incluyeron al completar la inducción, y en 2 períodos del mantenimiento, 26 y 52 semanas. Al momento de la recolección de datos, los pacientes se encontraban en diferentes fases tratamiento. Se consideraron términos clínicos (ausencia dolor abdominal, diarrea y rectorragia), en remisión clínica y bioquímica; así como remisión endoscópica, incluyendo las variables que componen la escala de Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity (UCEIS)¹⁶. El índice de UCEIS evalúa la gravedad endoscópica de la colitis ulcerosa, evalúa el patrón vascular, la presencia de sangrado, erosiones y úlceras, con puntajes comprendidos entre 0 a 8 puntos, siendo puntajes de 0-1 considerados como remisión, 2-4 como leve, 5-6 como moderado, y 7-8 como grave. Adicionalmente, se evaluaron eventos adversos, uso de esteroides, presencia de manifestaciones extraintestinales (MEI), requerimiento quirúrgico para EII, hospitalizaciones o cambios en esquema terapéutico de tofacitinib.

Para el análisis descriptivo de las variables cuantitativas se utilizó promedio aritmético, mínimo, máximo y desviación estándar; para las variables cualitativas se utilizaron frecuencias absolutas y relativas. Se consideraron eventos adversos de acuerdo a los criterios de la FDA¹⁷. Esta investigación fue revisada y aprobada por el Comité de Ética en Investigación de cada institución participante. En su diseño fueron tenidos en cuenta los requerimientos establecidos en la declaración de Helsinki, versión 2013, en Fortaleza, Brasil¹⁸ y la resolución 8430 de 1993 del Ministerio Nacional de Salud de Colombia¹⁹, de manera que se consideró una investigación sin riesgo, y se garantizó confidencialidad y reserva de la información recolectada. Por lo que, no requirió de consentimiento informado. Durante la aplicación del instrumento, se les explicó a los participantes y sus acompañantes responsables en qué consistía la investigación.

Resultados

Características basales

Se incluyeron 4 sujetos, todas fueron mujeres, con mediana de edad de 14,5 años (DE: 2,1; RIQ: 12,5-16,5), con mediana de edad de diagnóstico de EII de 13,9 años (DE: 2,8; RIQ: 10,12-15). Todas con CU moderada/grave; 3/4 pacientes con pancolitis y 1/4 colitis izquierda. La mediana de tiempo entre el diagnóstico de la CU e inicio de tofacitinib fue de 1,5 años (DE: 0,93; RIQ: 0,9-2,65). Las características basales desde el punto de vista clínico, biológico y endoscópico se muestran en la tabla 1.

Tabla 1.

Características basales de los pacientes pediátricos con diagnóstico de CU moderada a grave tratados con tofacitinib

Características n = 4
Mujer, n (%)	4 (100)
Edad de diagnóstico, promedio (DE)	14,5 (2,8)
Clasificación de París de CU
Edad al diagnóstico, n (A1b)	4
Extensión, n (E2: E3: E4)	1: 0: 3
IMC (kg/m^2), media ± SD (rango)	16,7 ± 2,53 (14-19,9)
Previo uso anti-TNF, n (%)	4 (100)
Previo uso anti-integrina, n (%)	2 (50)
Exposición previa a biológicos
0 biológicos, n (%)	0
1 biológico, n (%)	3 (75)
2 biológicos, n (%)	1 (25)
Motivo de uso de tofacitinib
Falla primaria anti-TNF, n (%)	2 (50)
Falla anti-TNF y anti-integrina, n (%)	2 (50)
Clasificación PUCAI
Moderada, n (%)	1 (25)
Grave, n (%)	3 (75)
Puntaje UCEIS
Grave, n (%)	4 (100)
Paraclínicos
PCR, promedio (DE)	32,9 (18,1)
VSG, promedio (DE)	36 (26,2)
Hemoglobina, promedio (DE)	9,5 (5,3)
Calprotectina promedio (DE)	760 (262)

Medidas empleadas: calprotectina (μg/g); PCR (mg/l); VSG (mm/h) y hemoglobina (g/dl).

anti-TNF: inhibidores del factor de necrosis tumoral; CU: colitis ulcerosa; DE: desviación estándar. n: número de pacientes; PCR: proteína C reactiva; PUCAI: Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index; UCEIS: Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity; VSG: velocidad sedimentación globular.

Todas con exposición previa a terapia biológica, las 4 pacientes habían fallado previamente a anti-TNF, un paciente con uso previo de 2 anti-TNF, mientras que 3/4 uso de un anti-TNF. Respecto a anti-TNF utilizado, en todos los casos uso previo de infliximab, y en un caso uso de adalimumab. 2/4 a anti-integrina alfa-4-beta-7 (vedolizumab). No se documentaron casos de MEI antes del inicio de tofacitinib.

Eficacia en general

Posterior a la fase de inducción, 3/4 pacientes lograron remisión clínica, bioquímica y endoscópica con índice de PUCAI en remisión y puntuación UCEIS de 0 o 1 punto. Y en un solo caso, no se alcanzó remisión clínica, bioquímica ni endoscópica, con PUCAI en actividad grave y puntuación UCEIS de 7 puntos. En las tablas 2 y 3 se reportan resultados en fase de inducción. En un caso se requirió de uso de esteroides en la inducción, lográndose su suspensión. No se documentaron casos de no-respondedores.

Tabla 2.

Características clínicas, terapéuticas, desenlaces clínicos y seguridad en pacientes con CU

Caso	Sexo	Edad	Uso de previo de biológico	Motivo de inicio de tofacitinib	Dosis tofacitinib empleada en la inducción	Fase terapéutica actual	Dosis de tofacitinib empleada en mantenimiento	Remisión endoscópica	Remisión bioquímica	Remisión clínica	Índice de actividad (Montreal)	Requerimiento de corticoide	Requerimiento de inmunosupresor (azatioprina)	Eventos adversos	Alteración del perfil lipídico
1	Femenino	15	IFX	Falla primaria anti-TNF	5 mg/cada 12 h (liberación inmediata)	Mantenimiento a 12 meses	5 mg/cada 12 h (liberación inmediata)	No (actividad endoscópica leve a los 12 meses)	Sí, a los 12 meses	Sí, a los 12 meses	Normal	Sí, en la inducción	No	No	No
2	Femenino	17	IFX	Falla primaria anti-TNF	5 mg/cada 12 h (liberación inmediata)	Mantenimiento a 6 meses	5 mg/cada 12 h (liberación inmediata)	Remisión en la inducción	Sí, en la inducción	Sí, en la inducción	Normal	No	Sì	No	No
3	Femenino	14	ADA e IFX	Falla anti-TNF y anti-integrina	5 mg/cada 12 h (liberación inmediata)	Mantenimiento a 6 meses	5 mg/cada 12 h (liberación inmediata)	Remisión en la inducción	Sí, en la inducción	Sí, en la inducción	Normal	No	No	No	No
4	Femenino	12	IFX	Falla anti-TNF y anti-integrina	5 mg/cada 12 h (liberación inmediata)	Inducción	No aplica	Remisión en la inducción	Sí, en la inducción	Sí, en la inducción	Normal	No	Sí	No	No

ADA: adalimumab; anti-TNF: inhibidores del factor de necrosis tumoral; IFX: infliximab.

Tabla 3.

Medidas de resumen de paraclínicos evaluados durante las diferentes fases de tratamiento

	Seguimiento clínico y endoscópico
Paciente	Inducción (n = 4)	Mantenimiento a 26 semanas (n = 3)	Mantenimiento a 52 semanas (n = 1)
1	PUCAI grave UCEIS: 7 puntos	PUCAI en actividad leve UCEIS 4 puntos	PUCAI en remisión UCEIS 4 puntos
2	PUCAI en remisión UCEIS 0 puntos	PUCAI en remisión UCEIS 0 puntos	No aplica
3	PUCAI en remisión UCEIS 1 punto	PUCAI en remisión UCEIS 1 punto	No aplica
4	PUCAI en remisión UCEIS 0 puntos	No aplica	No aplica
Paciente	Parámetros bioquímicos
1	PCR 2 VSG 10 hemoglobina 13,2 calprotectina 350	PCR 6 VSG 10 hemoglobina 13 calprotectina 120	PCR 1,2 VSG 5 hemoglobina 13,3 calprotectina 30
2	PCR 1 VSG 5 hemoglobina 13,5 calprotectina 40	PCR 1 VSG 5 hemoglobina 13,5 calprotectina 30	No aplica
3	PCR 1 VSG 5 hemoglobina 13,8 calprotectina 100	PCR 1 VSG 5 hemoglobina 13,9 calprotectina 30	No aplica
4	PCR 0 VSG 5 hemoglobina 13,9 calprotectina 30	No aplica	No aplica

PCR: proteína C reactiva; PUCAI: Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index; UCEIS: Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity; VSG: velocidad sedimentación globular.

Medidas empleadas: calprotectina (μg/g); PCR (mg/l); VSG (mm/h); hemoglobina (g/dl).

Durante la fase de mantenimiento a 26 semanas, se obtuvo información de 3 pacientes. Los 2 pacientes que presentaron remisión en la inducción, permanecieron en remisión clínica, biológica, según el índice PUCAI, y también remisión endoscópica, con puntaje de UCEIS de 0 o 1 punto. Mientras que la paciente que no había logrado remisión en la inducción, logró alcanzar actividad leve según puntaje PUCAI, así como actividad leve desde el punto de vista endoscópico, con puntaje de 4 puntos. En las tablas 2 y 3 se reportan los resultados en fase mantenimiento a 26 semanas.

Se obtuvo información de la fase de mantenimiento a 52 semanas en un paciente (tablas 2 y 3), reportando remisión clínica y bioquímica, sin embargo, persiste con actividad endoscópica leve con UCEIS de 4 puntos.

De los 3 pacientes que se obtuvo información en fases de mantenimiento, ninguno precisó de uso de corticoesteroide; 2/4 tenían inmunosupresor, con azatioprina.

En ninguno de los pacientes se requirió de retirada de tofacinib, y, en todos los casos se empleó tofactinib (presentación de liberación inmediata) a dosis de 5 mg/cada 12 h, tanto en la inducción como en mantenimiento. No hubo necesidad de hospitalizaciones por EII durante el tratamiento, ni tampoco requerimiento de colectomía a lo largo del tratamiento.

Perfil de seguridad

De los 4 pacientes, no se documentaron eventos adversos a lo largo de las diferentes fases del tratamiento. Ningún paciente requirió de retirada de tofacinib de modo permanente en relación a eventos adversos. No se reportaron eventos tromboembólicos o cardiovasculares, ni leucopenia. No se reportaron casos de herpes zóster.

Paciente hospitalizado con colitis ulcerosa aguda grave

Se incluyó una paciente, 15 años de edad, con antecedente de colitis ulcerativa Paris E4S1 (Montreal S3), confirmada en mayo del 2021, inicialmente en tratamiento inmunosupresor con esteroide intravenoso por 5 días con posterior cambio a prednisona oral, azatioprina y mesalazine oral e intrarrectal, con recaída de la enfermedad a los 2 días de cambio a vía oral, por lo que se consideró paciente corticorresistente, se inició manejo con terapia biológica con infliximab logrando inducción de remisión con dosis de 5 mg/kg/dosis/cada 4 semanas, completó 4 dosis y posteriormente/cada 8 semanas completando 13 dosis. Seis meses después del diagnóstico, presentó episodio de CU aguda grave, con índice PUCAI 85, Montreal S3, UCEIS 8, la paciente venia con infliximab previamente, pero de manera irregular, por lo que al ingreso de la hospitalización se realizó inducción acelerada con infliximab a dosis de 10 mg/kg en total 2 dosis sin respuesta, persistiendo con PUCAI 45, calprotectina 845 μg/g, Montreal S2, índice de Mayo 2, UCEIS 7, por lo que se inició tofacitinib, en la inducción 5 mg BID, dado que era una indicación «off-label» y la dosis que está autorizada en otras indicaciones terapéuticas en edad pediátrica es de 5 mg BID, evidenciando remisión de los síntomas a la semana, con PUCAI 0. se decidió continuar mantenimiento con 5 mg BID, evidenciando remisión de los síntomas a la semana, con PUCAI 0. se decidió continuar mantenimiento con 5 mg BID, manteniendo remisión clínica y bioquímica con actividad endoscópica leve hasta un año después del inicio de la terapia.

Discusión

En esta serie de casos se documenta que tofacitinib es eficaz y seguro en pacientes pediátricos con CU moderada a grave. La caracterización de población pediátrica con EII en países latinoamericanos apenas se está conociendo y, la evidencia acerca el uso de tofacitinib en estos pacientes es de reciente surgimiento, los hallazgos de esta serie de casos incluyen, cumplimiento de metas terapéuticas con remisión clínica, y endoscópica tempranamente, siendo una alternativa a considerar en esta población.

Los pacientes incluidos en la presente serie de casos consistieron en adolescentes con enfermedad refractaria, con media de edad en la etapa final de su adolescencia y cercano al punto de transición de la vida adulta (18 años), en su mayoría sin respuesta al menos a 2 medicamentos biológicos, con fallo en alcanzar remisión libre de esteroides después de una media de duración de la enfermedad inferior a 2 años antes del inicio de tofacitinib. Todos con historia previa de hospitalización, al menos en una ocasión previo al inicio de tofacitinib, y con media de puntaje de PUCAI superior a 20 puntos, estas características coinciden con estudios observacionales previos en otras regiones^10–12, y son datos a considerar en una población cuya información es escasa.

Los datos de eficacia y seguridad con tofacitinib en paciente pediátrico se conoce tras la aprobación de la FDA en pacientes con artritis idiopática juvenil y artritis psoriásica²⁰, y en la indicación especifica de pacientes pediátrico con CU moderada a grave, se está llevando a cabo un estudio fase 3 que inició en julio 2021, y con la expectativa de completarse en agosto 2026²¹. En la presente serie de casos se corroboran datos de respuesta terapéutica óptima en la inducción y remisión clínica, bioquímica y endoscópica sostenida durante el mantenimiento, libre de esteroides y sin requerimiento de colectomía. A pesar del número de sujetos incluidos, estos resultados se aproximan al estudio de Moore et al.¹¹ en el que al final de un periodo de 12 semanas en la inducción, 9/21 (42,9%) sujetos lograron respuesta clínica y 7/21 (33,3%) permanecieron libre de esteroides, y en el mantenimiento a 24 semanas, 12/17 (70,6%) mostraron respuesta clínica y 7/17 (41,2%) estuvieron libre de esteroides. Confirmando la eficacia y la seguridad a corto plazo, así como en periodos más allá de la inducción, y mostrando menor refractariedad a terapias inmunosupresoras respecto a lo descrito en otros estudios observacionales^10,11.

Es necesario mencionar que el tratamiento de la CU en el paciente pediátrico dependiente a esteroide, incluyen alternativas como tiopurinas y biológicos, como infliximab, adalimumab, golimumab y vedolizumab²². A pesar de que la muestra de pacientes fue limitada en comparación a otros estudios, los sujetos presentaban exposición previa a terapia biológica, representando fenotipos más avanzados de la enfermedad. La actividad por PUCAI basal era de enfermedad grave, y los parámetros bioquímicos y endoscópicos mostraban datos de enfermedad grave, otras variables clínicas, como la edad temprana de inicio de la enfermedad, y la extensión de la enfermedad fueron datos indicativos de alto riesgo de colectomía²³. Hasta el momento ninguno de los pacientes de la presente serie de casos ha requerido de colectomía, con respuesta sostenida en el mantenimiento, y libre de esteroide. Y, al tratarse de un medicamento «off-label» es un medicamento de utilidad por su rápido inicio de acción, consecución rápida y sostenida de objetivos terapéuticos, siendo resultados alentadores en una muestra de población con estas características.

La información acerca de tofacitinib en el paciente pediátrico con CU aguda grave es escasa, por lo que especificó a detalle su evolución. Tratándose de un paciente hospitalizado con CU aguda grave tras el fallo a inducción acelerada con infliximab. Estos pacientes requieren usualmente de terapias adicionales para disminuir las tasas de colectomía. En el paciente incluido se utilizó tofacitinib tras comprobar ineficacia a infliximab tras el fallo terapéutico con corticoide, empleándose en forma de presentación de liberación inmediata a dosis de 5 mg/cada 12 h. Estos resultados observados son alentadores, y apoyan los hallazgos del estudio de Constant et al.¹² en el que se muestra evidencia que el beneficio de tofacitinib en la prevención de colectomía entre los pacientes hospitalizados con CU aguda grave. Sin tofacitinib es probable que este paciente hubiera llegado a requerir de colectomía antes del egreso hospitalario, al tratarse de un paciente sin respuesta a corticoide intravenoso y terapia anti-TNF al momento del inicio de tofacitinib.

La dosis recomendada de tofacitinib en inducción en adultos con CU moderada a grave es 10 mg/2 veces al día (liberación inmediata), o 22 mg al día (liberación extendida), por 8 a 16 semanas, mientras que, en el mantenimiento, es recomendada la dosis de 5 mg/2 veces al día (liberación inmediata) u 11 mg (liberación extendida) cada 24 h²⁴. En la presente serie de casos, en todos los casos se empleó presentación de liberación inmediata, tanto en inducción como en mantenimiento, a dosis de 5 mg/2 veces al día, permaneciendo libre de esteroides y solo la mitad de casos tenían inmunosupresor con tiopurina. Estos resultados son discrepantes a los del estudio de Moore et al.¹¹ en el que el 81% (17/21 sujetos) recibieron dosis de 10 mg/2 veces al día, en 5/17 (29,4%) casos se disminuyó la dosis a 5 mg/2 veces día tras la inducción, y de estos, la mayoría (4/5 sujetos) requirieron ser escalados a 10 mg/2 veces al día por recurrencia de síntomas, con mejoría subsecuente a estas últimas dosis, y permaneciendo con esta posología hasta las 52 semanas. En nuestra serie de casos, se emplearon dosis de menor intensidad alcanzando objetivos terapéuticos óptimos en periodos de tiempo menores, sin embargo, debe mencionarse que el número de sujetos fue limitado, todos con CU moderada/grave, con fenotipos más avanzados de la enfermedad y exposición previa a terapia biológica. Por lo que, no son comparables a los del estudio Moore et al.¹¹, en este último, se incluyeron sujetos con enfermedad de Crohn y EII indeterminada, además, con mediana de edad de diagnóstico de EII y momento de inicio de tofacitinib más tardíos.

En cuanto a los eventos adversos, a partir de los ensayos clínicos en adultos se sugiere riesgo aumentado de eventos cardiovasculares, infecciones y elevación de lípidos^5,25. También, ulteriormente se reportó riesgo de embolismo pulmonar y muerte en adultos con comorbilidades que recibieron dosis altas de tofacitinib, así como eventos cardiovasculares y cánceres, independiente de la dosis²⁶. En la presente serie de casos no se documentaron eventos adversos, por un lado, podría deberse a que se tratan de pacientes jóvenes sin otras comorbilidades, con acceso y cumplimiento del plan establecido a nivel nacional de vacunación para niños y adolescentes. Estos resultados coinciden con estudios observacionales y reportes de casos previos^8,9,11, en los que se han incluido pacientes con posología de 10 mg/2 veces al día la mayoría del tiempo, también, sin reporte de casos de trombosis, hiperlipidemia clínicamente significativa u otros eventos adversos cardiovasculares u oncológicos. En adultos, Deepak et al.²⁷ reportaron riesgo aumentado de infección por herpes zóster y tromboembolismo venoso de modo dosis/dependiente, y que el descenso en la dosis de tofacitinib debe de realizarse para la disminución del riesgo clínico de estos eventos. En la población pediátrica, no hay datos conclusivos acerca de la disminución de la dosis administrada de tofacitinib como medida necesaria para disminuir el riesgo de eventos adversos, y la dosis de mantenimiento puede llegar a ser introducida desde el principio. Todo esto sugiere un perfil de seguridad aceptable en niños y adolescentes, que, en comparación a adultos, puede llegar a ser más favorables. Sin embargo, esto debe ser dilucidado en estudios que incluyan cohortes más grandes de pacientes en edad pediátrica.

Conclusiones

En esta primera serie de casos se describe la eficacia y la seguridad de tofacitinib en la CU moderada a grave en pacientes pediátricos en Latinoamérica, y sus resultados son consistentes con lo descrito en la literatura. Mostrando que a pesar de ser un medicamento «off-label», tofacitinib es una alternativa eficaz y segura en el tratamiento de la CU moderada/grave en paciente pediátrico. Siendo efectivo en pacientes con uso previo de biológico, presentando un alto porcentaje de respuesta en el tratamiento de inducción, sostenida con el tiempo, y segura. También, en el contexto del paciente pediátrico hospitalizado con CU aguda grave se debe tener en cuenta el perfil de acción rápida de este medicamento, su potencial rol como terapia de rescate, en especial, en aquellos pacientes con fallo terapéutico previo a infliximab. Se requieren de estudios prospectivos con mayor número de sujetos que permitan caracterizar mejor su eficacia en este grupo poblacional.

Aprobación ética y consentimiento de participación

Esta investigación fue revisada y aprobada por el Comité de Ética en Investigación de cada institución participante.

Responsabilidades éticas

En su diseño fueron tenidos en cuenta los requerimientos establecidos en la declaración de Helsinki, versión 2013, en Fortaleza, Brasil, y a la resolución 8430 de 1993 del Ministerio Nacional de Salud de Colombia, de manera que se consideró una investigación sin riesgo, y se garantizó la confidencialidad y reserva de la información recolectada. Por lo que no requirió de consentimiento informado.

Financiación

Los autores declaran no haber recibido financiación para la realización de este trabajo.

Autorías

VPI, JSFO, CC, MV, JVC, CRS y CFS contribuyeron en todas las etapas de la investigación (revisión de la literatura, recopilación de datos, y composición). Todos los autores aprobaron la versión final del manuscrito.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.