La modulación de los receptores de la esfingosina-1-fosfato representa un abordaje relativamente reciente en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal, aunque estos moduladores ya están aprobados desde 2010 para el tratamiento de otras enfermedades inflamatorias como la esclerosis múltiple. Etrasimod es un modulador de los receptores de la esfingosina-1-fosfato (S1PR, por sus siglas en inglés) que se une a los receptores S1PR1, S1PR4 y S1PR5, y su eficacia ha sido demostrada en el tratamiento de la colitis ulcerosa de moderada a grave. Se trata de una pequeña molécula sintética, de administración oral, con adecuada biodisponibilidad y eliminación rápida, farmacocinética predecible y ausencia de inmunogenicidad, características muy atractivas tanto para su eficacia como para su seguridad. En este artículo se revisan las cualidades farmacológicas de etrasimod y su perfil desde el punto de vista de la seguridad.
Modulation of sphingosine-1-phosphate receptors represents a relatively recent approach in the treatment of inflammatory bowel disease, although these modulators have been approved since 2010 for other inflammatory conditions such as multiple sclerosis. Etrasimod is a sphingosine-1-phosphate receptor (S1PR) modulator that binds to S1PR1, S1PR4 and S1PR5 receptors, and its efficacy has been demonstrated in the treatment of moderately to severely active ulcerative colitis. It is a small molecule and synthetic drug administered orally, with a proper bioavailability and a fast elimination rate, predictable pharmacokinetics and lack of immunogenicity, which are convenient characteristics for both efficacy and safety. This article reviews the pharmacological characteristics of etrasimod and its safety profile.
La colitis ulcerosa (CU) es una enfermedad inflamatoria intestinal que afecta a la mucosa del colon. La causa de la CU es multifactorial, viéndose implicados factores tanto genéticos como ambientales1. Dada su creciente prevalencia en los países industrializados, se trata de una entidad médica que genera una importante carga a los sistemas sanitarios2. En España, un estudio reciente identificó 3.611 casos incidentes de enfermedad inflamatoria intestinal diagnosticados durante el 2017 en un área de referencia que abarcaba aproximadamente al 50% de la población española en esa fecha. La incidencia acumulada general fue de 8,1 casos por 100.000 habitantes para la CU. En función de su extensión, la CU se clasificó en el diagnóstico en colitis extensa en el 31% de los casos, colitis izquierda en el 31% y proctitis en el 38%3.
La CU se caracteriza por brotes de actividad intercalados con periodos de remisión y puede extenderse proximalmente4,5. En un periodo de 5 años, un 28% de los pacientes con proctitis desarrollan extensión proximal6 y un 13% con CU izquierda progresan a colitis extensa7.
En la última década, se han desarrollado unos nuevos principios activos para el tratamiento de pacientes con CU englobados bajo la denominación de moléculas pequeñas8, y más recientemente, los moduladores de los receptores de la esfingosina-1-fosfato (S1P por sphingosine-1-phosphate), como etrasimod9. La incorporación de las pequeñas moléculas orales al tratamiento de la CU ha proporcionado buenos resultados en la inducción y mantenimiento de la remisión. Su uso es interesante dadas sus características farmacocinéticas, como la administración oral, vida media corta, alto volumen de distribución y ausencia de inmunogenicidad10,11. En este contexto, etrasimod ha sido aprobado en 2024 por la Agencia Europea del Medicamento para pacientes con CU de moderada a grave12.
El propósito de este artículo es revisar los aspectos farmacológicos y el perfil de seguridad de etrasimod en pacientes con CU, a partir de los datos obtenidos en los estudios de fase 2 (OASIS y OASIS OLE)13,14 y estudios pivotales de fase 3 (ELEVATE UC 52 y ELEVATE UC 12)15,16. Además, se describirán brevemente los datos obtenidos de un análisis integrado de seguridad que incluye tanto los estudios en fase 2 como en fase 3, junto con la información de los estudios de extensión actualmente en curso ELEVATE UC OLE17, y la fase abierta del estudio ENLIGHT UC18, poniendo un especial interés en la exposición prolongada al tratamiento.
Mecanismo de acción de etrasimodLa S1P es una molécula de señalización extracelular que interactúa con 5 subtipos de receptores (S1PR1-5, por sus siglas en inglés) con distribución tisular específica. S1PR1, S1PR2 y S1PR3 son ampliamente expresados; S1PR4 se localiza principalmente en tejido linfoide, y S1PR5 en el sistema nervioso central y el bazo19. La interacción de la S1P con su receptor regula numerosos fenómenos implicados en procesos inflamatorios como la CU, al favorecer el tráfico linfocitario y la salida de linfocitos de los órganos linfoides secundarios hacia la sangre y la linfa, y su migración a la mucosa intestinal20–22.
Etrasimod es un agonista completo del S1PR1 y un agonista parcial de S1PR4 y S1PR5, sin actividad a concentraciones terapéuticas sobre S1PR2 y S1PR322. Actúa como un antagonista funcional de S1PR1 en los linfocitos23–25, promoviendo la internalización y degradación del receptor, lo que impide su reciclaje a la superficie celular y reduce la migración de linfocitos desde los ganglios linfáticos a la sangre y, en consecuencia, a la mucosa colónica26 (fig. 1). Esta reducción de linfocitos afecta principalmente a células de la respuesta inmunitaria adaptativa, con un impacto limitado en la inmunidad innata y la inmunovigilancia21,27,28.
Los receptores de esfingosina 1-fosfato tienen otras funciones además del tráfico de linfocitos1–17. NK: natural killer; S1P: esfingosina-1-fostato; S1PR: receptor de esfingosina-1-fostato. *Efectos cronotrópicos son aquellos que modifican la frecuencia cardíaca, y los efectos dromotrópicos son aquellos que impactan la velocidad de conducción en el nodo auriculoventricular. 1. Peyrin-Biroulet L, et al. Autoimmun Rev 2017. 2. Tsai HC y Han MH. Drugs 2016. 3. Daum G, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009. 4. Zacharia MA y Cyster JG. F1000 Biology Reports 2009. 5. Pyne N y Pyne S. Molcules 2017. 6. Gergely P, et al. Br J Pharmacol 2012. 7. DiMarco JP, et al. Mult Scler Relat Disord 2014. 8. Camm J, et al. Amm Heart J 2014. 9. Dillmann C, et al. J Immunol 2016. 10. Schutze T, et al. FASEB J 2011. 11. Watzer T, et al. Nat Immunol 2007. 12. Fang V, et al. Nat Immunol 2017. 13. Marsolais D y Rosen H. Nat Rev Drug Discov 2009. 14. Cantalupo A, et al. Hypertension 2017. 15. Yu OM y Brown JH. Mol Pharmacol 2015. 16. WilsP y Peyrin-Biroulet L. Immunotherapy. 2023. 17. Vieujean S y Peyrin-Biroulet L. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2024.
Etrasimod es una molécula pequeña (peso molecular<1kDa), absorbida rápidamente por vía oral. La ingesta de alimentos puede retrasar ligeramente su absorción (mediana de tiempo máximo +2h), sin afectar la exposición (concentraciones plasmáticas máximas y AUC [indicador de la exposición plasmática]). El tiempo para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas después de la administración oral de las formas farmacéuticas orales de liberación inmediata de etrasimod es de aproximadamente 4h (rango: 2-8h). El volumen de distribución oral medio (Vz/F) es de 66L (fig. 2)12.
Su metabolización incluye oxidación, deshidrogenación, glucuronidación y sulfatación. El compuesto original representa el 49,3% del total plasmático; los metabolitos principales son M3 (8,27%) y M6 (8,54%)24.
Tras su administración, el aclaramiento oral aparente en estado estacionario (Cl/F) fue de aproximadamente 1L/h. La semivida media de eliminación plasmática efectiva (t1/2) de etrasimod es de aproximadamente 30h12.
No requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (excreción renal: 5%; eliminación principal: hepatobiliar, 82%)29.
Se metaboliza principalmente por CYP2C8, CYP2C9 y CYP3A4, y el hecho de que esta metabolización involucre varias enzimas reduce la probabilidad de interacciones farmacológicas clínicamente relevantes. No se recomienda su uso con fármacos que actúen como inhibidores (p. ej., fluconazol) o inductores (p.ej., rifampicina) de moderados a potentes de, al menos, 2 de estas enzimas, ni en pacientes metabolizadores lentos de CYP2C9 que reciban inhibidores de CYP2C8 y/o CYP3A410,12.
En un estudio con 36 adultos (22 con insuficiencia hepática y 14 controles con función hepática normal), la exposición aumentó un 13, 29 y 57% en pacientes con Child-Pugh A (n=8), B (n=8) y C (n=6), respectivamente. No se requiere ajuste de dosis en insuficiencia hepática leve o moderada, pero está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave12,30.
No se han detectado diferencias farmacocinéticas significativas en los pacientes tratados con etrasimod en función del sexo, la edad, la etnia o el peso12,31. Tampoco se detectaron diferencias farmacocinéticas entre adultos jóvenes, mayores o adolescentes≥16 años32. Se recomienda precaución si el peso es<40kg debido a que se predice un aumento de 1,5 veces la exposición sistémica12.
Perfil de seguridad de etrasimod en el tratamiento de pacientes con colitis ulcerosaDurante su desarrollo clínico, etrasimod ha mostrado un perfil de seguridad favorable33,34.
En los estudios clínicos OASIS de fase 235 (doble ciego, controlado con placebo, incluyendo 156 pacientes con 12 semanas de duración), y OASIS OLE36 (estudio abierto de hasta 52 semanas de seguimiento que incluyó 112 pacientes), se observó que los eventos adversos relacionados con el fármaco ocurrieron en el 56 y en el 53,1%35,36, respectivamente.
Por otra parte, la incidencia de eventos adversos graves de etrasimod vs. placebo fue similar en los estudios de fase 3 ELEVATE UC 52 (52 semanas, n=433) y ELEVATE UC 12 (12 semanas, n=354) (7 vs. 6% y 3 vs. 2%, respectivamente)37. La mayoría de los eventos fueron leves o moderados. Las tasas de suspensión por efectos adversos con etrasimod fueron del 4 y el 5%, respectivamente. Los eventos más comunes incluyeron empeoramiento o brote de CU, anemia y cefalea. No se observaron muertes ni neoplasias37.
El análisis acumulado de seguridad hasta 4 años integra datos de los estudios OASIS, OASIS OLE, ELEVATE UC 52, ELEVATE UC 12, ELEVATE UC OLE (en curso) y ENLIGHT UC OLE (en curso). En total, 1.196 pacientes recibieron una dosis o más de 1 o 2mg de etrasimod, con una exposición media (DE) de 70,7 (54,4) semanas y una exposición total de 1.619,5 pacientes-año38 (tabla 1). La tabla 1 incluye las tasas de incidencia (TI) de eventos adversos tanto de la cohorte controlada con placebo de estos estudios como de la cohorte total tratada con etrasimod, que abarca los eventos reportados durante la fase controlada y los procedentes de los estudios de extensión a largo plazo (OASIS OLE, ELEVATE UC OLE y ENLIGHT UC OLE). Todas las TI están expresadas como número de eventos por cada 100 pacientes-año38.
Resumen de eventos adversos seleccionados en la cohorte All UC con una exposición máxima de 4 años (N=1.196)
| Evento adverso | n (%) | TI por 100 pacientes-año (IC 95%) |
|---|---|---|
| Bradicardia | 12 (1,0) | 0,72 (0,31-1,13) |
| Bradicardia sinusal | 9 (0,8) | 0,54 (0,19-0,89) |
| Bloqueo AV de primer grado | 4 (0,3) | 0,24 (0,00-0,48) |
| Bloqueo AV de segundo grado (Mobitz tipo i)a | 4 (0,3) | 0,24 (0,00-0,47) |
| Hipertensión | 40 (3,3) | 2,48 (1,71-3,24) |
| Edema macularb | 3 (0,3) | 0,18 (0,00-0,38) |
| Edema macular cistoidec | 1 (<0,1) | 0,06 (0,00-0,18) |
| Neoplasias (excluyendo NMSC)d,e | 5 (0,4) | 0,30 (0,04-0,56) |
| Conclusiones (TI por 100 pacientes-año) | Se notificaron TI bajas de edema macular (0,18), bradicardia (0,72) y bloqueos AV de segundo grado (0,24). Las infecciones graves fueron poco frecuentes (1,02), al igual que las neoplasias (0,30)Aparte de los eventos adversos señalados, se notificaron TI de eventos adversos graves de 8 por 100 pacientes-año | |
Datos procedentes del análisis integrado del programa clínico de etrasimod en colitis ulcerosa (cohorte All UC), que incluye los ensayos clínicos de fase 2 (OASIS, OASIS OLE), fase 3 (ELEVATE UC 52 y ELEVATE UC 12), el estudio de extensión ELEVATE UC OLE (corte 30 de agosto de 2023) y el periodo abierto del estudio de registro en China ENLIGHT UC (corte 30 de agosto de 2022).
AV: auriculoventricular; IC: intervalo de confianza; NMSC: neoplasias de piel no melanoma; QD: una vez al día; TI: tasa de incidencia.
No se notificaron eventos graves que requirieran intervención médica ni hospitalización el día 2; no se notificaron eventos de bloqueo AV de segundo grado tipo ii o superior.
Tres pacientes experimentaron 4 eventos adversos no graves de edema macular, incluido un evento moderado que provocó la interrupción del tratamiento y se resolvió.
Un paciente experimentó 2 eventos adversos de edema macular cistoide que llevaron a la interrupción del tratamiento; ambos eventos fueron moderados y se resolvieron.
Definido como eventos adversos graves de neoplasias, benignas o no especificadas (incluidos pólipos gástricos y de colon).
Carcinoma neuroendocrino metastásico en un paciente que recibió etrasimod 2mg QD en el estudio ELEVATE UC 52 y posteriormente en el estudio OLE durante aproximadamente 88,4 semanas; cáncer de colon en un paciente que recibió etrasimod 2mg QD en el estudio ELEVATE UC 12 y posteriormente en el estudio OLE durante aproximadamente 59,7 semanas; lesión proliferativa intraductal de mama en una paciente que recibió etrasimod 2mg QD en el estudio ELEVATE UC 12 y posteriormente en el estudio OLE durante aproximadamente 75,9 semanas; tumor neuroendocrino de origen primario desconocido que resultó en fallecimiento en un paciente que recibió etrasimod 2mg QD durante aproximadamente 24,3 semanas; leucemia monocítica aguda que resultó en fallecimiento por paro cardíaco en un paciente que recibió etrasimod 2mg QD durante aproximadamente 43,4 semanas; cabe señalar que, no relacionado con neoplasias, se produjo un fallecimiento adicional debido a paro cardíaco durante una colectomía programada en un paciente que recibió etrasimod 2mg QD en el estudio ELEVATE UC 12 y posteriormente en el estudio OLE durante aproximadamente 70,4 semanas. Los casos de cáncer de piel no melanoma incluyeron 2 pacientes con carcinoma escamoso y un paciente con carcinoma basocelular; todos los eventos evaluados como eventos adversos relacionados con el tratamiento fueron no graves y se resolvieron.
Fuente: Vermeire et al.40.
Los moduladores de los S1PR presentan contraindicaciones y precauciones que deben considerarse antes y durante el tratamiento. Los de primera generación, como fingolimod, actúan sobre todos los subtipos de receptor (S1PR 1-5), y la activación de S1PR2 y S1PR3 se ha relacionado con efectos adversos respiratorios, cardiovasculares, edema macular y neoplasias. Etrasimod es selectivo para S1PR1, S1PR4 y S1PR5, sin actividad sobre S1PR2 ni S1PR3 (fig. 1), lo que puede reducir dichos riesgos34.
Disminución en el recuento de linfocitosEtrasimod bloquea parcialmente la salida de linfocitos de los órganos linfoides, reduciendo su número en sangre periférica (∼53% al día 3)35,39. En el estudio OASIS35 la reducción fue dependiente de la dosis a partir de la semana 1 (−19,8% con 1mg; −39,9% con 2mg), con una media de −43% en OASIS OLE36. En ELEVATE UC, los recuentos descendieron ∼50% a las 2 semanas (media: 0,9 ×109/L) y se mantuvieron estables con 2mg/día37. Solo un 3,5% de los pacientes presentó niveles<0,2×109/L, sin necesidad de interrumpir permanentemente el tratamiento12.
Por otra parte, la interrupción del fármaco conlleva un rápido retorno del recuento de linfocitos al rango normal, acorde con su perfil de eliminación, alcanzando recuentos de linfocitos cercanos a los basales (0,7-4,5×109/L) en 7 días27,39. Tras suspender etrasimod, los recuentos de linfocitos se normalizaron rápidamente, en consonancia con su semivida de eliminación: el 83 y el 77% de los pacientes en ELEVATE UC 52 y UC 12, respectivamente, recuperaron valores normales en 2 semanas37.
Por ello, se recomienda obtener un hemograma completo, incluyendo linfocitos dentro de los 6 meses antes de comenzar el tratamiento con etrasimod. Además, se recomienda la realización de hemogramas de forma periódica durante el seguimiento y, si se confirma un recuento absoluto de linfocitos<0,2×109/L, se debe interrumpir el tratamiento con etrasimod hasta alcanzar un valor>0,5×109/L, momento en el cual se podrá considerar su reinicio12.
InfeccionesEtrasimod produce una reducción media del recuento de linfocitos en sangre periférica, por lo que podría aumentar la susceptibilidad a infecciones. Sin embargo, en el programa clínico ELEVATE UC no se ha demostrado un mayor riesgo en comparación con placebo. La incidencia total de infecciones fue similar entre ambos grupos: 18,8% en pacientes tratados con etrasimod (TI: 41,14 [IC 95% 32,98-49,30]) y 17,7% con placebo (TI: 48,97 [IC 95% 34,80-63,13])28. Las infecciones más frecuentes en ambos grupos fueron la COVID-19, las infecciones del tracto urinario y la nasofaringitis28.
En los estudios OASIS35 y OASIS OLE36 no se notificaron infecciones graves relacionadas con el tratamiento. En los estudios ELEVATE UC, la tasa de infecciones graves en los pacientes tratados con etrasimod fue comparable a la de los pacientes que recibieron placebo (0,6% [3/527] frente a 1,9% [5/260]). Solo se notificaron 2 infecciones oportunistas: un caso de tuberculosis en el grupo placebo y uno de citomegalovirus en el grupo etrasimod. No se registraron interrupciones del tratamiento con etrasimod por infecciones graves, oportunistas ni por herpes zóster37. No se notificó ninguna infección grave u oportunista en sujetos con un recuento absoluto de linfocitos<0,2×109/L, lo que evidencia que, a pesar de la reducción del recuento de linfocitos inducida, la inmunovigilancia se mantiene. Este efecto puede atribuirse al mecanismo de acción selectivo de etrasimod, que no afecta significativamente a células NK ni monocitos, componentes clave de la inmunidad innata28. Además, a diferencia de otros moduladores de los S1PR administrados en pacientes con esclerosis múltiple, no se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva en pacientes con CU tratados con etrasimod12.
Durante el seguimiento acumulado de hasta 4 años (n=1.196), la TI de infecciones graves con etrasimod se mantuvo baja, en 1,71, y la de herpes zóster fue de 0,5440.
Por precaución, se recomienda retrasar el inicio del tratamiento con etrasimod en pacientes con infecciones activas hasta su resolución. Si se desarrolla una infección grave, podría considerarse la suspensión del tratamiento. Dado que los efectos farmacodinámicos sobre la linfopenia pueden persistir hasta 2 semanas tras la interrupción, debe mantenerse la vigilancia durante este periodo12.
Bradiarritmia y retraso de la conducción auriculoventricularEl S1PR1 se expresa en los miocitos y está implicado en la modulación de la frecuencia cardíaca (FC) y de la conducción auriculoventricular (AV). Su activación por la S1P induce la internalización del complejo S1P-S1PR1, degradación del ligando y posterior reciclaje del receptor (fig. 1).
Etrasimod, al actuar como un agonista de la proteína G y la beta-arrestina acoplados al S1PR1, puede producir una reducción transitoria de la FC y de la conducción AV al iniciar su administración. Este efecto cronotrópico y dromotrópico negativo está relacionado con la activación y apertura de los canales de potasio acoplados a la proteína G a través de la estimulación del S1PR1, dando lugar a una hiperpolarización celular y a una reducción de la excitabilidad23,41.
La activación de los canales de potasio acoplados a la proteína G esencialmente ocurre como un fenómeno de primera dosis, ya que el mecanismo de acción de etrasimod está asociado a la internalización y degradación del S1PR dentro de la célula, por lo cual la dosificación continua de este modulador no solo evita nuevamente la expresión del receptor, sino también la consecuente apertura de los canales23.
En los estudios de fase 1, etrasimod se asoció a una leve, transitoria y asintomática disminución de la FC, sin efectos clínicamente relevantes en los intervalos PR o QT/QTc a dosis ascendentes42. En el estudio OASIS35 se notificó un caso de FC reducida y bloqueo AV de segundo grado tipo i que se resolvió espontáneamente, así como 2 bloqueos AV de primer grado. En el estudio fase 2 OASIS OLE36, un paciente presentó una bradicardia asintomática (FC de 48lpm), que no se relacionó con el fármaco. Ningún paciente interrumpió su tratamiento debido a un bloqueo AV. En los estudios fase 3 ELEVATE UC37, la mayor reducción media de FC fue de 7,2lpm entre 2-3h tras la primera dosis (n=527). Se notificaron un total de 9 eventos de bradicardia en pacientes que recibieron etrasimod en ambos ensayos. Todos los eventos excepto uno (8/9) se notificaron por primera vez el día 1 de tratamiento. Siete de los 9 eventos fueron asintomáticos; los 2 eventos sintomáticos (mareos moderados, mareos leves, palpitaciones) condujeron a la interrupción del tratamiento y se resolvieron sin intervención adicional. Así mismo, el día del inicio del tratamiento se notificaron retrasos en la conducción AV en forma de 3 bloqueos AV, 2 de primer grado y uno de segundo grado tipo Mobitz I en pacientes tratados con etrasimod. No hubo eventos graves de bradicardia o bloqueo AV, y ningún paciente tuvo una FC inferior a 40lpm. La mayoría de los episodios cardíacos fueron transitorios y asintomáticos, notificándose durante la monitorización del electrocardiograma, y se resolvieron espontáneamente. En el análisis integrado de seguridad, que incluyó 942 pacientes con una exposición total acumulada de 757,9 pacientes-año y un seguimiento de hasta 2,5 años, se notificaron estos episodios en el primer día de tratamiento, excepto 2 que se notificaron en el segundo día; bradicardias relacionadas con el tratamiento en 14 pacientes (1,5%), principalmente bradicardia y bradicardia sinusal (TI: 2,73; IC 95%: 1,30-4,16), todas resueltas y ninguna grave, aunque en 4 casos se interrumpió el tratamiento. Aparte, se reportó en 7 pacientes el bloqueo AV (TI: 1,36 [IC 95%: 0,35-2,37]); 3 de ellos interrumpieron el tratamiento, y no se informó ningún bloqueo tipo Mobitz II o superior43.
Por todo ello, antes de iniciar el tratamiento con etrasimod debe obtenerse un electrocardiograma en todos los pacientes para evaluar anomalías cardíacas preexistentes, y en aquellos con ciertas condiciones preexistentes (FC en reposo<50lpm, bloqueo AV de segundo grado [Mobitz tipo i] o antecedentes de infarto de miocardio o insuficiencia cardíaca), se recomienda la monitorización durante 4h tras la 1.a dosis para detectar signos y síntomas de bradicardia sintomática. Y así mismo, se recomienda tener precaución en pacientes que reciben medicamentos que disminuyen la FC o la conducción AV debido a los posibles efectos aditivos en la reducción de la FC12.
Elevación de la presión arterialEl S1PR1 está implicado en la regulación de la presión arterial, por lo que su modulación podría estar asociada con un aumento de la presión arterial.
En los estudios ELEVATE 12 y 52 el aumento en la presión con etrasimod se detectó a partir de las 2 semanas tras el inicio del tratamiento12. En la cohorte en tratamiento controlada con placebo de los estudios ELEVATE UC, 11 pacientes tratados con etrasimod (n=527) presentaron hipertensión arterial (2,1%); todos los casos fueron de intensidad leve a moderada. En total, se notificaron 20 casos (2,1%) en toda la cohorte de pacientes tratados con etrasimod en el programa de desarrollo clínico del fármaco en CU (ensayos de fase 2, fase 3 y estudios de extensión; n=942)44. De estos últimos eventos, ninguno fue grave ni condujo a la interrupción del tratamiento. Los pacientes tratados con etrasimod presentaron mínimos cambios en la presión arterial a lo largo del tiempo (cambio medio en la presión arterial sistólica/diastólica en la semana 52: 2,9/1,2mmHg, respectivamente). En la semana 104, ningún paciente tratado con etrasimod tenía una presión arterial sistólica/diastólica>160/100mmHg37,44.
En el análisis integrado de seguridad con seguimiento a 2,5 años en 942 pacientes del programa clínico de etrasimod, la mayoría de los eventos de hipertensión fueron de intensidad leve o moderada y no graves, sin que ningún caso provocara la interrupción del tratamiento. Aproximadamente la mitad de los pacientes con hipertensión tenía antecedentes de esta afección. Se observaron pequeños cambios desde el inicio en la presión arterial sistólica y diastólica en los pacientes tratados con etrasimod frente a placebo43.
Considerando todo lo anterior, la presión arterial se debe monitorizar durante el tratamiento con etrasimod, y manejar de forma adecuada.
Edema macularEl edema macular fue poco frecuente en el análisis hasta 2,5 años en los pacientes tratados con etrasimod en distintos contextos clínicos. Todos los casos notificados se produjeron en pacientes con comorbilidades o factores de riesgo conocidos45. En el programa de desarrollo clínico de etrasimod en CU, que incluyó un total de 942 pacientes, se notificó edema macular en 2 pacientes tratados con etrasimod (TI: 0,70), y en un paciente del grupo placebo (TI: 0,84). Uno de los casos con etrasimod, que no se consideró relacionado con el fármaco en investigación, presentaba antecedente de uveítis, y en ambos casos se resolvió de forma favorable37. En el estudio de extensión a largo plazo ELEVATE UC OLE, se notificaron 2 episodios de edema macular cistoide en un paciente tratado con etrasimod17.
Debido a que los casos de edema macular con etrasimod se notificaron principalmente durante los primeros 3-4 meses de tratamiento, la ficha técnica europea ha sido actualizada para recomendar una evaluación oftalmológica del fondo de ojo, incluida la mácula, dentro de ese periodo tras el inicio del tratamiento. Esta medida permite iniciar el tratamiento sin esperar necesariamente al estudio ocular, siempre que se haga en el plazo indicado tras el inicio del tratamiento. Por otro lado, en pacientes con factores de riesgo como diabetes mellitus, uveítis o enfermedades retinianas preexistentes, sí se recomienda realizar esta evaluación antes de iniciar el tratamiento12.
Elevación de las enzimas hepáticasEtrasimod puede elevar las enzimas hepáticas, aunque con baja incidencia. En ELEVATE 12 y 52, se observaron elevaciones de transaminasas en el 1,1% (6/527) de los pacientes tratados con etrasimod y el 0,8% (2/260) con placebo46. En el estudio ELEVATE UC 52, un 1% (2/289) y un 4% (13/289) de los pacientes presentaron elevaciones de alanina aminotransferasa≥5× y ≥3× el límite superior normal (LSN), respectivamente; en ELEVATE UC 12, estas cifras fueron del 1% (2/238) y el 3% (6/238)37. En el 75% de los casos con alanina aminotransferasa>3× LSN, los niveles se normalizaron sin suspender el tratamiento12. Solo 2 pacientes (0,4%) interrumpieron el tratamiento por este motivo, uno con colangitis esclerosante primaria37. A pesar de la baja incidencia de elevación de las enzimas hepáticas, se recomienda medir transaminasas y bilirrubina antes de iniciar etrasimod y monitorizarlas periódicamente durante el tratamiento. Etrasimod se debe suspender si se confirma una lesión hepática importante (p. ej., si los niveles de alanina aminotransferasa superan 3 veces el LSN y los de bilirrubina total superan 2 veces el LSN)12.
NeoplasiasDurante el programa clínico de etrasimod en CU, se notificaron casos esporádicos de neoplasias. En el análisis de seguridad acumulado con hasta 4 años de seguimiento (n=1.196), 5 pacientes (TI: 0,30 [IC 95% 0,04-0,56]) presentaron acontecimientos adversos graves relacionados con neoplasias (excluyendo cáncer de piel no melanoma): tumor neuroendocrino de origen desconocido, leucemia monocítica aguda con desenlace fatal por parada cardíaca, carcinoma neuroendocrino metastásico, cáncer de colon y lesión mamaria proliferativa intraductal. En particular, el paciente con el tumor neuroendocrino de desenlace fatal había recibido placebo en el estudio principal y estuvo expuesto a etrasimod únicamente durante 24,3 semanas en la OLE, lo que no permite establecer una relación causal, considerando además la larga latencia habitual de este tipo de tumores. Todas las muertes se consideraron no relacionadas con el tratamiento según la evaluación de los investigadores38.
En el análisis a 4 años de seguimiento se notificaron neoplasias cutáneas, 2 carcinomas de células escamosas y un carcinoma basocelular40. De acuerdo con la ficha técnica, se debe advertir a los pacientes que eviten la exposición solar sin protección y no reciban fototerapia con radiación UVB ni fotoquimioterapia PUVA12.
En resumen, el tratamiento con etrasimod se asoció con tasas de neoplasias bajas, lo que concuerda con lo notificado para otros tratamientos dirigidos47.
Efectos respiratoriosSe observaron disminuciones del volumen espiratorio forzado absoluto en el primer segundo y de la capacidad vital forzada en pacientes tratados con moduladores de los S1PR, incluido etrasimod. Durante el desarrollo clínico de etrasimod, se incluyeron pacientes con asma y/o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, pero debido al pequeño tamaño de la muestra se desconoce el impacto real del tratamiento con etrasimod en dicha población. No obstante, parece prudente recomendar su utilización con precaución en pacientes con enfermedades respiratorias graves (p. ej., fibrosis pulmonar, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica)12,33.
Embarazo y lactanciaLa experiencia con etrasimod en embarazo es limitada. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva, y los pocos datos en humanos evidencian riesgo de malformaciones si se administra en el primer trimestre12.
En el programa clínico (n=2.091), 593 (28,4%) eran mujeres en edad fértil. Se documentaron 14 embarazos con exposición a etrasimod (9 exposición materna y 5 exposición paterna), todos con exposición en el primer trimestre (22-79 días). Por exposición materna hubo 2 recién nacidos sanos, 4 interrupciones voluntarias, un aborto espontáneo, una malformación (foramen oval permeable) y un caso sin seguimiento, y por exposición paterna 2 recién nacidos sanos, 2 abortos espontáneos y un caso sin seguimiento48.
Etrasimod está contraindicado durante el embarazo y debe suspenderse al menos 14 días antes de su planificación. No debe utilizarse en mujeres fértiles sin anticoncepción eficaz, que debe asegurarse antes de iniciar el tratamiento con etrasimod12.
Aunque no se sabe si se excreta en leche materna en humanos, estudios en ratas indican que se excreta en la leche, por lo que no se recomienda su uso durante la lactancia12.
La tabla 2 recoge las consideraciones prácticas que deben tenerse en cuenta para el inicio y seguimiento del tratamiento con etrasimod en paciente con CU12,29,49.
Consideraciones prácticas al inicio y seguimiento del tratamiento con etrasimod
| Recomendaciones al inicio | Recomendaciones durante el seguimiento | |
|---|---|---|
| Bradiarritmia y retraso de la conducción AV | • ECG en todos los pacientes para evaluar anomalías cardíacas preexistentes• En pacientes con ciertas condiciones preexistentes, monitorizar la primera dosis• Administrarlo con alimentos durante los primeros 3 días para atenuar los posibles efectos transitorios de disminución de la FC relacionados con el inicio del tratamiento | • Al reiniciarlo tras una interrupción≥7 días consecutivos, considerar repetir el ECG inicial y/o la monitorización según los resultados de la primera evaluación, cambios en el paciente y la duración de la interrupción |
| Monitorización | • De 4h tras la 1.a dosis para detectar signos y síntomas de bradicardia sintomática en pacientes con FC en reposo<50lpm, bloqueo AV de segundo grado (Mobitz tipo i) o antecedentes de infarto de miocardio o insuficiencia cardíaca• Monitorización adicional si a las 4h siguientes a la dosis presentan una FC inferior a 45lpm, una FC que alcanza el valor más bajo tras la administración, lo que evidencia que aún no ha alcanzado la disminución máxima; indicios de bloqueo AV de segundo grado o mayor de nueva aparición o un intervalo QTc≥500ms | - |
| Recuento de linfocitos | • Hemograma completo (incluido el recuento de linfocitos) dentro de los últimos 6 meses o después de la interrupción de la terapia previa con CU | • Hemogramas periódicos• Interrumpirlo si se confirma un recuento absoluto de linfocitos<0,2×109/L, hasta alcanzar un valor>0,5×109/L y considerar su reinicio |
| Infecciones | • Retrasarlo en pacientes con cualquier infección activa hasta que se resuelva la infección | • Considerar su interrupción si el paciente contrae una infección grave• Mantenerse el control de la infección durante el periodo en el que puedan persistir los efectos farmacodinámicos residuales sobre la reducción de linfocitos en sangre periférica (hasta 2 semanas tras de la interrupción) |
| Vacunas | • Actualizar de acuerdo con las pautas vigentes de vacunación antes de iniciarlo• Si son necesarias inmunizaciones con vacunas vivas atenuadas, administrarlas al menos 4 semanas antes de su inicio | - |
| Elevación de enzimas hepáticas | • Disponer de niveles de transaminasas y bilirrubina dentro de los últimos 6 meses | • Controlar los niveles de transaminasas hepáticas y bilirrubina en los meses 1, 3, 6, 9 y 12 de tratamiento y, después, periódicamente• Suspender si se confirma una lesión hepática importante (p. ej., ALT>3×LSN y bilirrubina total>2×LSN) |
| Mujeres en edad fértil y embarazo | • No utilizar en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces• Contraindicado durante el embarazo• Interrumpir≤14 días antes de planificar un embarazo | • Suspender inmediatamente en caso de embarazo• Asesorar sobre el riesgo de efectos perjudiciales para el feto asociados al tratamiento• Realizar exploraciones de seguimiento |
| Edema macular | • Debe realizarse una evaluación oftalmológica antes del inicio en pacientes con antecedentes de diabetes mellitus, uveítis o enfermedad retiniana subyacente/coexistente | • Realizar evaluación oftalmológica del fondo de ojo, incluida la mácula, en los 3-4 meses tras el inicio; y en cualquier momento si se produce un cambio en la visión• Evaluar al paciente en caso de síntomas visuales de edema macular y suspenderlo si se confirma. Valorar los posibles beneficios y riesgos para cada paciente a la hora de reiniciarlo tras la resolución del edema macular |
| Malignidades cutáneas | • Advertir a los pacientes que no se expongan a la luz solar sin protección• Evitar que reciban fototerapia concomitante con radiación UVB o fotoquimioterapia PUVA | • Evaluar inmediatamente lesiones cutáneas sospechosas |
ALT: alanina aminotransferasa; AV: auriculoventricular; CU: colitis ulcerosa; ECG: electrocardiograma; FC: frecuencia cardíaca; lpm: latidos por minuto; LSN: límite superior de la normalidad; PUVA: psoraleno+luz ultravioleta A; UVB: ultravioleta B.
Fuente: Ficha técnica Velsipity® 12.
Etrasimod es un fármaco modulador de los S1PR de nueva generación que ofrece un perfil beneficio-riesgo adecuado para el tratamiento de pacientes de≥16 años con CU de moderada a grave. El tratamiento con etrasimod 2mg una vez al día fue bien tolerado durante su desarrollo clínico, presentando un perfil de seguridad aceptable a corto y largo plazo (4 años).
Por su mecanismo de acción, etrasimod no tiene efecto a concentración terapéutica sobre S1PR2 y S1PR3, lo que puede suponer un menor riesgo de eventos adversos frente a otros moduladores de los S1PR. Produce una reducción en el recuento de linfocitos; sin embargo, durante el desarrollo clínico no se observó un aumento en la incidencia de infecciones, incluidas las infecciones graves, oportunistas o por herpes zóster, en comparación con el grupo placebo34,39. Además, la suspensión del tratamiento con etrasimod conlleva una rápida recuperación del recuento de linfocitos, importante para el manejo práctico de los pacientes con CU en situaciones clínicas donde la reconstitución inmunitaria sea crítica.
Aunque etrasimod pueden producir episodios de bradiarritmia y bloqueos en la conducción AV, estos eventos se relacionan con la primera dosis, son poco frecuentes y en su mayoría asintomáticos y no graves, no requiriendo el fármaco titulación.
Por lo tanto, etrasimod es una opción de tratamiento con una combinación única de atributos que podrían abordar las necesidades persistentes no cubiertas de los pacientes con CU, siendo una pequeña molécula (sin inmunogenicidad), administrada por vía oral de dosificación de una vez al día, eficacia mantenida y un perfil de seguridad favorable.
FinanciaciónEsta publicación fue financiada por Pfizer España.
Consideraciones éticas (obtención de consentimiento informado)En este manuscrito no aparecen datos de pacientes, por lo que no aplica ninguna declaración respecto al seguimiento de protocolos sobre la publicación de datos de pacientes.
Conflicto de interesesYamile Zabana ha recibido apoyo para asistir a congresos, honorarios como ponente, financiación para investigación y honorarios por consultoría de AbbVie, Adacyte Therapeutics, Alfa-Sigma, Amgen, Boehringer Ingelheim, Dr. Falk Pharma, FAES Farma, Fresenius Kabi, Ferring, Galapagos, Janssen-J&J, Kern Pharma, Lilly, MSD, Pfizer, Sanofi, Sandoz, Takeda y Tillotts Pharma. Además, ha recibido honorarios por su asesoramiento científico y su contribución a la elaboración de esta publicación.
Ana Cábez es empleada en el Departamento Médico de Pfizer España.
Ana Gutiérrez-Casbas ha recibido apoyo para asistir a congresos, honorarios como ponente, financiación para investigación y honorarios por consultoría de AbbVie, Adacyte Therapeutics, Alfa-Sigma, Amgen, Dr. Falk Pharma, FAES Farma, Fresenius Kabi, Ferring, Galapagos, Janssen-J&J, Kern Pharma, Lilly, MSD, Pfizer, Sandoz, Takeda y Tillotts Pharma. Además, ha recibido honorarios por su asesoramiento científico y su contribución a la elaboración de esta publicación.
El soporte de redacción médica a los autores durante la elaboración de este manuscrito, de acuerdo con las buenas prácticas de publicación, fue dado por Javier Arranz-Nicolás, PhD, y Pablo Parra, PhD (Medical Statistics Consulting, S. L., Valencia, España). Los autores quieren asimismo agradecer la participación de Michelle Segovia, empleada de Pfizer, en la revisión del documento.
