Tofacitinib está indicado en los pacientes con colitis ulcerosa (CU) moderada a grave, no obstante, dado su rápido inicio de acción, puede constituir una alternativa en los pacientes con CU aguda grave (CUAG) hospitalizado. Sobre esta indicación hay pocos datos en la literatura. Se plantea como objetivo describir la eficacia y la seguridad de tofacitinib, en el manejo de los pacientes con CUAG hospitalizado, así como sus características clínicas y otros patrones de tratamiento.
Materiales y métodosEstudio observacional descriptivo de adultos y niños con CUAG, tratados con tofacitinib entre junio de 2019 hasta diciembre de 2022 en Colombia. Se recolectaron variables sociodemográficas y clínicas, se evaluó respuesta terapéutica en diferentes períodos de tiempo y se procedió a análisis descriptivo de variables cuantitativas y cualitativas.
ResultadosSeis pacientes (5 adultos y un pediátrico), con edad 33,2 promedio (SD: 8,5) años, con CUAG. Se obtuvo remisión de síntomas en el 100% de los pacientes al día 7 posterior al inicio del tofacitinib. En 3 pacientes se obtuvo información más allá de 6 meses, con remisión clínica, bioquímica, y endoscópica del 100% y sin requerir colectomía. En el caso de la paciente pediátrica se logró remisión de síntomas a la semana del inicio del tofacitinib, permaneciendo en remisión clínica, bioquímica y endoscópica más allá de 6 meses. No se reportaron eventos adversos graves en ninguno de los casos.
ConclusionesTofacitinib representa una alternativa terapéutica de rescate en la CUAG, con respuesta clínica rápida, tolerancia adecuada y menor necesidad de colectomía, siendo sostenida por períodos más allá de 6 meses.
Tofacitinib is indicated in patients with moderate to severe ulcerative colitis (UC); however, given its rapid onset of action, it may constitute an alternative in patients with hospitalized severe acute UC. There are few data on this indication in the literature. The aim of this study was to describe the efficacy and safety of tofacitinib in the management of patients with hospitalized UC, as well as its clinical characteristics and other treatment patterns.
Materials and methodsDescriptive observational study of adults and children with CUAG treated with tofacitinib between June 2019 and December 2022 in Colombia. Sociodemographic and clinical variables were collected, therapeutic response was evaluated in different periods of time and descriptive analysis of quantitative and qualitative variables was performed.
ResultsSix patients (five adults and one pediatric), mean age 33.2 (SD: 8.5) years, with CUAG. Symptom remission was obtained in 100% of patients at day 7 after tofacitinib initiation. In three patients information was obtained beyond 6 months, with 100% clinical, biochemical, and endoscopic remission and without requiring colectomy. In the case of the pediatric patient, symptom remission was achieved one week after starting tofacitinib, remaining in clinical, biochemical and endoscopic remission beyond 6 months. No serious adverse events were reported in any of the cases.
ConclusionsTofacitinib represents a rescue therapeutic alternative in CUAG, with rapid clinical response, adequate tolerance and less need for colectomy, being sustained for periods beyond 6 months.
La colitis ulcerosa aguda grave (CUAG) es una urgencia médica, que exige un tratamiento rápido y eficaz, afecta hasta el 25% de los pacientes con CU, y es una importante causa de morbimortalidad, implicando alto riesgo de colectomía, con requerimiento de cirugía en el 20% durante el primer ingreso, aumentando al 40% en el segundo ingreso1. La terapia estándar comprende el empleo de corticosteroides intravenosos a dosis altas al menos 3 días, sin embargo, hasta una tercera parte de los pacientes son refractarios a corticosteroides2. Las alternativas farmacológicas para terapia de rescate están limitadas a infliximab y ciclosporina, las cuales han contribuido a reducir la necesidad de colectomía en pacientes hospitalizados por CU aguda moderada/grave3,4. En vista de lo anterior, el fallo terapéutico que conlleva a la necesidad de colectomía es considerable y continúa siendo un tema por resolver, lo cual resalta la necesidad de terapias de mayor eficacia para pacientes hospitalizados por CUAG5.
Tofacitinib, es un fármaco inmunosupresor inhibidor no selectivo, que actúa sobre las Janus quinasa (JAK) 1 y 3, fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para la inducción y el mantenimiento de la CU moderada a grave que no responde al tratamiento convencional6. Algunas de sus propiedades farmacocinéticas han despertado el interés en su uso como terapia de rescate para CUAG, que incluyen su absorción rápida (la concentración plasmática máxima se alcanza en 1h)7, semivida corta (aproximadamente 3,2h)8 y que, al tratarse de una pequeña molécula, tiene menor susceptibilidad a la pérdida de fármaco asociada a la hipoalbuminemia y a la pérdida de proteínas colónicas en comparación a agentes biológicos9. Su rol para la CUAG surge a partir del estudio OCTAVE6, en el que a pesar de que se excluyeron pacientes con CUAG en un análisis a posteriori se observó reducción de síntomas clínicos al tercer día de inicio de tofacitinib en pacientes con CU moderada/grave7. La mayoría de la experiencia de su uso en vida real proviene a partir de series de casos10–14 y a partir del estudio de Uzzan et al.15 se conoce más sobre la seguridad y la eficacia del tofacitinib en este contexto, encontrando repuesta clínica, remisión clínica y libre de esteroides en la inducción del 41,8, 34,5 y 32,7%, respectivamente con una tasa de supervivencia libre de colectomía a 3 meses del 78,9% (IC 95%: 68,5-90,9).
En Latinoamérica, se ha ido describiendo más acerca de características clínicas y tratamiento de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII), con fenotipos de EII asociados con mayor extensión de la enfermedad, dependencia de esteroides, presencia de manifestaciones extraintestinales (MEI) y necesidad de cirugía. En el caso particular de la CU, en comparación a otras regiones del mundo, una proporción considerable de los pacientes presentan edad de diagnóstico menor a 40 años, MEI, actividad moderada/grave de acuerdo al puntaje de Mayo, mayor extensión de la enfermedad y refractariedad a terapia biológica16,17, siendo un escenario de difícil manejo. La información acerca del uso de tofacitinib para la CU grave en mundo real, sigue siendo limitada a nivel regional, y no hay datos acerca de su uso en CUAG. Por tanto, el objetivo principal de este estudio es describir la eficacia y la seguridad de tofacitinib, en el manejo de pacientes con CUAG hospitalizado, así como sus características clínicas y otros patrones de tratamiento.
Materiales y métodosDiseño del estudio y extracción de datosSe realizó un estudio observacional descriptivo, mediante muestreo por conveniencia, se incluyeron pacientes con CUAG, tanto adultos como pediátricos, que fueron hospitalizados entre junio de 2019 hasta diciembre de 2022 en 3 centros de referencia de EII de gastroenterología y coloproctología, en diferentes ciudades de Colombia.
Los criterios de elegibilidad fueron: primero: diagnóstico de CU según criterios clínicos, endoscópicos e histológicos; segundo: hospitalización por CUAG, definida como un brote de CU (cumplir los criterios de Truelove y Witts o presentar características endoscópicas o de laboratorio de enfermedad grave) según la clasificación gravedad CU según ACG (en adultos)18, y Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI)19 que requiere de manejo intrahospitalario y corticosteroides intravenosos, según criterio médico; y tercero: que hayan recibido y fueran refractarios al tratamiento estándar de acuerdo a las guías de American College of Gastroenterology (ACG)18 y las Guías Colombianas de Gastroenterología20, o que no tenían disponibilidad de tratamiento intrahospitalario con infliximab y en el caso del paciente pediátrico correspondió a indicación fuera de la aprobada (off-label). La decisión de usar tofacitinib fue fundamentada en criterio clínico y decisión compartida con el paciente. Se excluyeron aquellos casos de infección activa por C. difficile, infección entérica o infección por citomegalovirus. Asimismo, los pacientes con diagnóstico de enfermedad de Crohn o colitis indeterminada.
Se consideraron adultos los pacientes de 18 años o mayores, y se definió población pediátrica como aquella de 2 a 17 años. En cuanto a elegibilidad, se consideró tanto a sujetos naïve como a aquellos con exposición previa a terapia biológica y que les haya sido iniciado tofacitinib de modo intrahospitalario. Aquellos pacientes en tratamiento con tofacitinib previo al ingreso se consideraron como no-elegibles.
Esquema terapéuticoTofacitinib se administró en dosis de inducción estándar de 10mg/2 veces al día (BID) vía oral durante toda la hospitalización o en una dosis de alta intensidad, off-label, de 10mg/3 veces al día (TID) vía oral durante 9 dosis seguidas de 10mg/2 veces al día. En el caso que se eligió la dosis de 10mg TID, la decisión se fundamentó por su semivida corta (∼3,2h) y a la eficacia de respuesta clínica del 78% en la inducción, comunicada con la dosis de 15mg BID en el ensayo clínico de fase 2 de OCTAVE6 y los desenlaces favorables descritos en la serie de casos de Berinstein et al. con 10mg/cada 8h/por 9 dosis10. En el paciente pediátrico dado que era una indicación off-label se indicó la dosis de 5mg/cada 12h aprobadas en edad pediátrica en otras enfermedades inmunomediadas.
Recolección de datosSe usó como fuente de información primaria las historias clínicas. Se recolectaron variables sociodemográficas y clínicas previo al inicio del tofacitinib, tales como sexo, edad, distribución de CU (E1: proctitis, E2: lado izquierdo y E3: extensa o pancolitis) según la clasificación de Montreal21, edad de diagnóstico de CU, edad al momento de inicio de tofacitinib, tiempo transcurrido entre inicio de CU e inicio de tofacitinib, medición de extensión según escala Montreal21, uso previo de inhibidores del factor de necrosis tumoral (anti-TNF) y/o anti-integrina alpha4-beta7, clasificación gravedad CU según ACG (en adultos), y PUCAI22 en paciente pediátrico; escala Mayo endoscópica23, así como valores bioquímicos (proteína C reactiva [PCR], velocidad de sedimentación globular [VSG], calprotectina fecal, hemoglobina [Hb]).
Se evaluó la respuesta terapéutica en diferentes períodos de tiempo, que incluyeron a los 7 días, al completar la inducción (8-16 semanas) y en la fase de mantenimiento a 6 meses. Se consideraron términos clínicos (ausencia dolor abdominal, diarrea y rectorragia), en remisión clínica y bioquímica; así como remisión endoscópica, incluyendo las variables que componen la escala Mayo endoscópica23, también, frecuencia de requerimiento de colectomía. Adicionalmente, se midieron frecuencia de eventos adversos, uso de esteroides, presencia de manifestaciones extraintestinales, readmisión hospitalaria o cambios en esquema terapéutico de tofacitinib.
DefinicionesSe consideró remisión endoscópica como subpuntuación endoscópica Mayo 0 o 124; Remisión bioquímica como presencia de parámetros normales de PCR (menor a 5mg/l), VSG (menor a 20mm/h) y calprotectina (menor a 250μg/g), sin anemia (definida en mujeres: hemoglobina <11,9g/d (119g/l) o hematocrito <35%; varones: hemoglobina <13,6g/dl (136g/l) o hematocrito <40%)24; y remisión clínica o sintomática como puntuación total de Mayo≤2, sin ninguna subpuntuación >1 y subpuntuación de sangrado rectal de 025. Aquellos pacientes que tuvieron que interrumpir el tratamiento con tofacitinib debido a eventos adversos antes de la semana 8 se consideraron no-respondedores25.
Análisis estadísticoSe elaboró la base de datos en Excel® versión 2019. Se garantizó confidencialidad de información y ningún registro contenía información sensible sobre identidad de pacientes. Se realizaron revisiones de información obtenida por tres personas distintas. Se procedió a procesamiento de información en el programa para ciencias sociales SPSS® versión 25.0. Para el análisis descriptivo de variables cuantitativas se utilizó promedio aritmético, mínimo, máximo y desviación estándar; para las variables cualitativas se utilizaron frecuencias absolutas y relativas.
Consideraciones éticasEn su diseño fueron tenidos en cuenta los requerimientos establecidos en la declaración de Helsinki, versión 2013, en Fortaleza, Brasil26, y a la resolución 8430 de 1993 del Ministerio Nacional de Salud de Colombia27, siendo considerada investigación sin riesgo, se garantizó la confidencialidad y reserva de la información recolectada. Al tratarse de un estudio observacional de tipo serie de casos no se requirió de consentimiento informado. Durante la aplicación del instrumento, se les explicó a los participantes en qué consistía la investigación.
ResultadosCaracterísticas basales pacientesSeis sujetos cumplieron los criterios de selección. Cinco adultos y un paciente pediátrico. De los cuales 1/6 fueron mujeres, con mediana de edad de 34 años (rango: 15-42). Todos tenían CUAG, con síntomas graves y marcadores bioquímicos elevados; 4/6 pacientes pancolitis y 2/6 colitis izquierda. La media de tiempo entre diagnóstico de CU e inicio de tofacitinib fue de 30,1 (DE: 27,6) meses (rango: 0- 73,2). Las características basales desde el punto de vista clínico, biológico y endoscópico se muestran en las tablas 1 y 2. Todos los pacientes recibieron trombo-profilaxis durante su hospitalización.
Características basales clínicas de los pacientes con diagnóstico de CUAG tratados con tofacitinib
| Características n=6 | |
| Varón, n (%) | 5 (83,3) |
| Edad de diagnóstico (años), promedio (DE) | 30,1 (8,8) |
| Duración de la enfermedad (años), promedio (DE) | 2,7 (2,2) |
| Clasificación de Montreal de CU | |
| Edad, n (A1: A2: A3) | 1: 3: 2 |
| Extensión, n (E2: E3) | 3: 3 |
| IMC (kg/m2), mediana±SD (rango) | 18,2±5,6 (12,9-29,4) |
| Previo uso anti-TNF, n (%) | 3 (50) |
| Previo uso anti-integrina, n (%) | 1 (16,6) |
| Estado clínico al ingreso | |
| Fiebre, n (%) | 3 (50) |
| Puntaje Mayo | |
| Grave (3 puntos), n (%) | 6 (100) |
| Paraclínicos | |
| PCR, promedio (DE) | 27,5 (21,1) |
| VSG, promedio (DE) | 42,2 (10,9) |
| Hemoglobina, promedio (DE) | 10,5 (3,6) |
| Calprotectina, promedio (DE) | 684,2 (351,4) |
ACG: American College of Gastroenterology Ulcerative Colitis Activity Index; anti-TNF: inhibidores del factor de necrosis tumoral; CUAG: colitis ulcerosa aguda grave; DE: desviación estándar; n: número de pacientes; PCR: Proteína C reactiva; SD: desviación estándar; VSG: Velocidad sedimentación globular.
Características basales terapéuticas de los pacientes con diagnóstico de CUAG tratados con tofacitinib
| Exposición previa a biológicos | |
| 0 biológicos, n (%) | 3 (50) |
| 1 biológico, n (%) | 2 (33,3) |
| 2 biológicos, n (%) | 1 (16,6) |
| Motivo de uso de tofacitinib | |
| Falla primaria anti-TNF, n (%) | 2 (33,3) |
| Falla anti-TNF y anti-integrina, n (%) | 1 (16,6) |
| Naïve a terapia biológica (%) | 3 (50) |
anti-TNF: inhibidores del factor de necrosis tumoral; CUAG: colitis ulcerosa aguda grave.
En cuanto a la terapia biológica, previo a su ingreso hospitalario, el 50% de los pacientes había usado terapia anti-TNF antes de iniciar el tratamiento con tofacitinib, el 16,7% tenía exposición previa a anti-integrina y el 50% eran naïve a terapia biológica (tablas 1 y 2). Los 2 pacientes que iniciaron terapia anti-TNF durante el ingreso recibieron infliximab (IFX) a una dosis de inducción de 10mg/kg (tabla 2), durante al menos 2h (en dosis única).
Eficacia en general, frecuencia de colectomía, necesidad de reingreso y requerimiento de esteroidePara la inducción, el 66,6% de los pacientes recibieron tofacitinib 10mg BID, un paciente recibió 10mg TID/durante 3 días seguidos por 10mg BID, y un paciente (edad pediátrica) recibió 5mg BID. El promedio de tiempo entre el ingreso y el inicio de tofacitinib en aquellos pacientes que recibieron corticosteroides secuenciales e IFX fue de 9 (DE: 3,7) días, considerándose fracaso terapéutico a anti-TNF en relación a uso de IFX como terapia de rescate a dosis inicial de 10mg/kg. En el caso de los pacientes que recibieron solo corticoide antes del inicio de tofacitinib, se consideró falla al uso de corticoide luego de 3 días del uso de este sin respuesta clínica. Se observó mejoría clínica en todos los sujetos al día 7 posterior al inicio de tofacitinib (tablas 1 y 3).
Posterior a los primeros 7 días de la fase de inducción, todos los pacientes permanecieron en remisión clínica y lograron remisión bioquímica a la inducción y el 83,3% remisión endoscópica a la inducción, con subpuntuación endoscópica Mayo 0 o 1 puntos. En todos los casos se mantuvieron la dosis de inducción hasta la semana 16. Según score ACG, todos alcanzaron actividad leve o remisión. En la tabla 3 se reportan resultados paraclínicos en los primeros 7 días, fase de inducción, y fases de mantenimiento a 6 y 12 meses.
Medidas de resumen de paraclínicos evaluados durante las diferentes fases de tratamiento
| 7 días (n=6) | Inducción, 16 semanas (n=6) | Mantenimiento a 6 meses (n=4) | Mantenimiento a 12 meses (n=2) | |
|---|---|---|---|---|
| PCR, mediana (rango) | 4,4 (1,8-6,3) | 3,3 (1-4,5) | 2,5 (1-3,8) | 2,2 (1-3,4) |
| VSG, mediana (rango) | 18,2 (12,3-23,6) | 16,7 (10-19,3) | 13,5 (10-15,4) | 12 (10-14) |
| Hemoglobina, mediana (rango) | 11,2 (9,6-13,2) | 12,4 (10,8-14,1) | 13,7 (11-14,5) | 13,3 (12-14,6) |
| Calprotectina, mediana (rango) | No evaluado | 95 (45-148) | 81,5 (40-135,7) | 58,4 (35-81,8) |
PCR: proteína C reactiva; VSG: velocidad sedimentación globular. n: número de pacientes.
Todos los pacientes recibieron corticosteroides antes de iniciar el tratamiento con tofacitinib (tabla 4). Entre los pacientes que presentaron uso de corticoesteroides durante la fase de inducción (4/6), el 50% lograron suspenderlo y el 50% disminuir la dosis a las 8 semanas. No se documentaron casos de no-respondedores. En los pacientes evaluados, no hubo requerimiento de colectomía ni de reingreso hospitalario, tanto a los 7 días como en la inducción.
Características clínicas, terapéuticas, desenlaces clínicos y seguridad en pacientes con CUAG
| Caso | Sexo | Edad | Uso previo de biológico | Motivo de inicio de tofacitinib | Dosis empleada | Fase terapéutica | Remisión endoscópica (Mayo score) | Remisión bioquímica | Mejoría clínica | Eventos adversos | Alteración del perfil lipídico |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Masculino | 34 | IFX-VDZ | Falla anti-TNF y anti-integrina | 10mg/BID | Mantenimiento a 12 meses | Remisión a los 6 meses | Sí, en la inducción | Sí, en los primeros 7 días | Alopecia areata | No |
| 2 | Masculino | 41 | Ninguno | Naïve a terapia biológica | 10mg/BID | Mantenimiento a 12 meses | Remisión en la inducción | Sí, en la inducción | Sí, en los primeros 7 días | No | No |
| 3 | Masculino | 25 | Ninguno | Naïve a terapia biológica | 10mg/BID | Inducción | Remisión en la inducción | Sí, en la inducción | Sí, en los primeros 7 días | No | No |
| 4 | Femenino | 42 | Ninguno | Naïve a terapia biológica | 10mg/BID | Inducción | Remisión en la inducción | Sí, en la inducción | Sí, en los primeros 7 días | Cefalea intensa | No |
| 5 | Femenino | 15 | IFX | Falla primaria anti-TNF | 5mg BID (off-label) | Mantenimiento a 6 meses | Remisión en la inducción | Sí, en la inducción | Sí, en los primeros 7 días | No | No |
| 6 | Masculino | 24 | IFX-ADA | Falla primaria anti-TNF | 10mg/3 veces al día/por 3 días y luego continuo con 10mg BID | Mantenimiento a 6 meses | Remisión en la inducción | Sí, en la inducción | Sí, en los primeros 7 días | No | No dato |
anti-TNF: inhibidores del factor de necrosis tumoral; BID: dos veces al día; CUAG: colitis ulcerosa aguda grave; IFX: infliximab; Off-label: indicación fuera de la aprobada; TID: tres veces al día; VDZ: vedolizumab.
Durante la fase de mantenimiento a 6 meses, se obtuvo información de 4 pacientes, de los cuales, todos reportaron remisión clínica, bioquímica y endoscópica (tabla 4), según el score de ACG, el 25% lograron actividad leve y el 75% permanecieron en remisión. A nivel endoscópico, el 75% presentaron score de Mayo de 1 punto y el 25% score de 0. No hubo requerimiento de colectomía ni de reingreso hospitalario. Los 2 pacientes que presentaron uso de corticosteroide en la fase de mantenimiento, lograron suspenderlo.
Paciente pediátricoSe incluyó una paciente pediátrica (tabla 4), 15 años, que comenzó con CUAG, PUCAI) 85, Paris E2S1, índice de Mayo 3, UCEIS 8, la paciente venía con infliximab previamente, pero de manera irregular, por lo que al ingreso de la hospitalización se realizó inducción acelerada con Infliximab a dosis de 10mg/kg en total 2 dosis semana 0 y semana 1sin respuesta, persistiendo con PUCAI 45, calprotectina 845μg/g, Paris E2S1, índice de Mayo 2, UCEIS 7, por lo que se inició tofacitinib, en la inducción 5mg BID, dado que era una indicación off-label y la dosis que está autorizada en otras indicaciones terapéuticas en edad pediátrica es 5mg BID, evidenciando remisión de los síntomas a la semana, con PUCAI 0. Actualmente en la fase de mantenimiento a 6 meses, está en remisión de la enfermedad libre de esteroide y sin necesidad de colectomía.
Manifestaciones extraintestinalesDos pacientes tenían antecedente de MEI antes del inicio del tofacitinib, de estos sujetos, un caso presentó 3 MEI de modo concomitante (uveítis, artritis periférica, eritema nudoso) y en el caso restante solo uno (artralgias periféricas). En ambos sujetos con MEI, estas resolvieron con tofacitinib en la inducción. En cuanto objetivos terapéuticos, ambos sujetos alcanzaron remisión de los síntomas a los 7 días y remisión bioquímica y endoscópica en la inducción.
Perfil de seguridadEn 2/6 (33,3%) pacientes se documentaron eventos adversos, un caso correspondió a cefalea intensa y se presentó a la semana de inicio de tofacitinib y resolvió a las 8 semanas con manejo médico. Otro caso presentó alopecia areata y resolvió a las 4 semanas tras infiltración con corticoide, ambos pacientes fueron adultos, no se informaron casos de infecciones, tampoco de infección por herpes zóster, ni alteración en el perfil lipídico en los pacientes que se disponía de esta información (tabla 4). El caso de alopecia areata ocurrió en paciente con exposición previa a terapia biológica, mientras que el caso de cefalea intensa en un paciente naïve (tabla 4). Ningún paciente requirió de retiro de tofacitinib de modo permanente en relación con los eventos adversos. No se reportaron eventos tromboembólicos o cardiovasculares, ni leucopenia.
DiscusiónEn este estudio se encontró que tofacitinib mostró seguridad y respuesta clínica rápida en el paciente con CUAG, corroborando los resultados de estudios previos10–12,14,15. Asimismo, a pesar de que sus hallazgos son meramente descriptivos y retrospectivos en un numero pequeño de pacientes, se observó remisión libre de esteroides y menor requerimiento de colectomía por un período de tiempo de 3 a 6 meses, siendo resultados favorables para una muestra de sujetos refractarios a terapia medica estándar y alto riesgo de colectomía, aproximándose a resultados de estos desenlaces de interés documentados en estudios anteriores5,14,28.
En un paciente se administró a dosis de alta intensidad (10mg TID), siendo off-label, esquema terapéutico que ha tenido publicaciones con eficacia y seguridad. Este esquema se conoce a partir de la serie de casos de Berinstein et al.10, en la que al emplear metilprednisolona 60mg intravenosos diarios junto a tofacitinib 10mg TID durante 9 dosis (3 días) se asoció a remisión clínica y disminución de requerimiento de colectomía en sujetos refractarios a la terapia médica con corticosteroides o infliximab, En un estudio de casos y controles por el mismo autor5, en el análisis multivariado, en el que se incluyeron 24 sujetos con esta dosis, se demostró que tofacitinib 10mg TID es protector contra colectomía, con significación estadística (HR: 0,11; IC 95%: 0,02; 0,56; p=0,008). En el paciente incluido en el presente estudio, correspondió a un sujeto con exposición previa a biológico y refractario a terapia medica estándar, se utilizó el esquema propuesto por Berinstein et al.10, se observó remisión clínica temprana a los 3 días de iniciado el tratamiento y seguridad en su administración. Sin embargo, estos hallazgos deben ser interpretados con cautela considerando que se trató únicamente de un solo caso y se requieren de estudios con un mayor número de pacientes y un mejor diseño para elucidar su eficacia y seguridad frente a otras dosis.
La evidencia de tofacitinib en paciente pediátrico con CUAG apenas está surgiendo y sus resultados son optimistas en una población con inicio de la enfermedad en una etapa más temprana de la vida. En el estudio de cohortes de Constant et al.29, se encontraron que su uso para pacientes pediátricos refractarios a corticosteroides y anti-TNF con CUAG se asociaron a disminución de la tasa de colectomía a 90 días del 73%, y sin observarse eventos adversos graves relacionados con tofacitinib durante el seguimiento. En la presente serie, la paciente incluida presentó falla primaria anti-TNF, sin respuesta a infliximab, por lo que se instauró tratamiento con tofacitinib BID (5mg BID), con desenlaces clínicos satisfactorios y sin requerimiento de colectomía a su ultimo seguimiento más allá de 6 meses de terapia. A pesar de que solamente se trató de un único sujeto incluido en el estudio, estos hallazgos apoyan el uso de tofacitinib en paciente refractario a la terapia anti-TNF en población pediátrica, por su eficacia y seguridad en pacientes de difícil manejo, refractarios a terapia médica y alto riesgo de colectomía, lo cual incentiva a evaluar en futuros estudios si estas terapias tienen un efecto sinérgico o si los resultados clínicos pueden mejorar si tofacitinib es instaurado en una fase más temprana del tratamiento.
En el presente estudio, los efectos beneficiosos del tofacitinib fueron pronunciados y rápidos tanto en pacientes naïve a terapia biológica, así como en aquellos previamente tratados con regímenes anti-TNF. La decisión de utilizar tofacitinib directamente en el paciente naïve a terapia biológica se fundamentó en la edad, en la gravedad de la enfermedad y en la necesidad de alcanzar desenlaces de interés de modo rápido en sujetos con alto riesgo de colectomía. Los pacientes con exposición previa a biológicos son considerados más difíciles de tratar que los pacientes sin tratamiento previo con anti-TNF30 y a partir de un metaanálisis en red, con comparación indirecta, se encontró que tofacitinib fue más eficaz en pacientes con exposición previa a anti-TNF frente a adalimumab y vedolizumab31. Sin embargo, no hay datos solidos que comparen directamente desenlaces clínicos de uso de tofacitinib en sujetos con exposición previa a biológico vs. naïve a terapia biológica, pues la evidencia del uso de tofacitinib en naïve a terapia biológica apenas está surgiendo. Por lo que, los hallazgos del presente estudio deben ser interpretados con cautela, porque por diseño metodológico no se puede detectar diferencias entre subgrupos (naïve a terapia biológica vs. exposición previa a biológico) y que, al tratarse de un estudio descriptivo y observacional, las estimaciones de remisión y tasa libre de colectomía son imprecisas.
En los pacientes incluidos en este estudio, tanto naïve a terapia biológica como en aquellos con uso previo de medicamentos biológicos, se observó frecuencia adecuada de cumplimiento en metas terapéuticas en inducción, porcentaje bajo de eventos adversos, sin presentar infecciones, eventos trombóticos o cardiovasculares, ni hospitalizaciones. Además, en un sujeto se instauró terapia de inducción en dosis de alta intensidad y alcanzó una remisión clínica y endoscópica. Estos resultados son concordantes con lo descrito en varios estudios recientes acerca tofacitinib para CUAG5,10,14,28,29. Sin embargo, dado el pequeño tamaño de la muestra de nuestro estudio, con sujetos menores a 45 años y sin factores de riesgo cardiovascular, la seguridad a largo plazo, incluyendo en sujetos con edad mayor a 45 años, presencia de factores de riesgo cardiovascular y exposición previa biológico es un tema a considerar para futuras investigaciones.
Este estudio presenta algunas limitaciones, que incluyen el tamaño de la muestra, la ausencia de un grupo comparador y la imposibilidad de poder encontrar asociaciones significativas. Sin embargo, se pudo describir en detalle las características basales de una muestra de pacientes con características heterogéneas desde el punto de vista etario, clínico y terapéutico. También, todos los sujetos incluidos cumplían con criterios de CUAG, con requerimiento de hospitalización y mostraron indicadores de enfermedad grave. Además, en esta serie se incluyeron sujetos con periodos de seguimiento superiores a 6 meses, lo cual respalda resultados clínicos y seguridad en periodos mayores a 180 días.
ConclusionesEn este estudio, que incluyó una muestra de pacientes de un país latinoamericano con CUAG tratados con tofacitinib, se encontraron resultados similares en eficacia y seguridad con los reportados en la literatura, siendo una opción alternativa terapéutica de rescate, tanto en pacientes con fracaso terapéutico a los anti-TNF como en aquellos casos que no es posible administrar anti-TNF por no disponibilidad del medicamento, que conduce a una respuesta clínica rápida, una tolerancia adecuada y una menor necesidad de colectomía.
Se requieren de estudios prospectivos aleatorizados y de eficacia comparativa para determinar la dosis óptima y desenlaces por períodos de tiempo mayores respecto a lo descrito en la actualidad.
Responsabilidades éticasAl tratarse de un estudio observacional de tipo serie de casos no se requirió de consentimiento informado. Durante la aplicación del instrumento, se les explicó a los participantes en qué consistía la investigación
Consentimiento para la publicaciónEn su diseño fueron tenidos en cuenta los requerimientos establecidos en la declaración de Helsinki, versión 2013, en Fortaleza, Brasil, y a la resolución 8430 de 1993 del Ministerio Nacional de Salud de Colombia, de manera que se consideró una investigación sin riesgo, y se garantizó la confidencialidad y reserva de la información recolectada. Por lo que no requirió de consentimiento informado.
FinanciaciónLos autores declaran no haber recibido financiación para la realización de este trabajo.
AutoríasVPI, JSFO, FJB, CC, CRS y CFS contribuyeron en todas las etapas de la investigación (revisión de la literatura, recopilación de datos, y composición). Todos los autores aprobaron la versión final del manuscrito.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses
