La calprotectina fecal (CF) ha demostrado tener una excelente correlación con la actividad endoscópica e histológica de la colitis ulcerosa (CU), y constituye el mejor predictor de recidiva clínica. Nuestro objetivo fue evaluar la utilidad de modificar la dosis de mesalazina en base a los niveles de CF en la práctica clínica.
MétodosEstudio retrospectivo y unicéntrico en pacientes con CU asintomáticos tratados con mesalazina cuya dosificación se disminuyó (DOWN) o aumentó (UP) según los niveles de CF. El criterio de valoración principal fue el mantenimiento de la remisión clínica.
ResultadosSe incluyeron 56 pacientes (39 grupo DOWN y 17 grupo UP). En el grupo DOWN la dosis mediana basal de mesalazina fue de 3,6g/día y la CF mediana basal de 36μg/g. Tras una mediana de seguimiento de 22 meses, el 28% precisó tratamiento de rescate. La probabilidad acumulada de mantenerse en remisión clínica tras la disminución fue del 91 y 82% a los 12 y 24 meses, respectivamente. En el grupo UP, la dosis mediana basal de mesalazina era de 2,4g/día, con CF mediana basal de 524μg/g. Tras una mediana de 12 meses de seguimiento, el 29% precisó tratamiento de rescate. La probabilidad acumulada de mantenerse en remisión clínica fue del 86 y 72% a los 12 y 24 meses, respectivamente.
ConclusionesLa modificación de dosis de mesalazina en base a la monitorización de CF parece una estrategia segura en pacientes con CU en remisión, con una probabilidad de recidiva clínica en torno al 20% a los 2 años.
Faecal calprotectin (FC) shows an excellent correlation with endoscopic and histological activity of ulcerative colitis (UC) and it is the best predictor of clinical relapse. Our aim was to evaluate the usefulness of modifying the dose of mesalazine based on FC levels, in clinical practice.
MethodsRetrospective, single-centre study in UC patients in clinical remission while treated with mesalazine which dosage was decreased (DOWN) or increased (UP) according to FC levels. The main endpoint was the long-term maintenance of clinical remission.
ResultsA total of 56 patients were included (39 DOWN, 17 UP). In the DOWN group, the median baseline dose of mesalazine was 3.6g/day and the median baseline FC was 36μg/g. After a median follow-up of 22 months, 28% required rescue therapy. The cumulative relapse-free survival after tapering was 91% and 82% at 12 and 24 months, respectively. In the UP group, the median baseline dose of mesalazine was 2.4g/day, with a median baseline FC of 524μg/g. After a median follow-up of 12 months, 29% required rescue therapy. The cumulative relapse-free survival after dose increase was 86% and 72% at 12 and 24 months, respectively.
ConclusionsMesalazine dose modification based on FC monitoring seems to be a safe strategy in patients with UC in clinical remission, with a probability of clinical relapse around 20% at two years.
La mesalazina es el fármaco más ampliamente utilizado para el tratamiento de la colitis ulcerosa (CU). Su indicación incluye tanto la inducción de la remisión en brotes leves o moderados como la terapia de mantenimiento en aquellos pacientes que respondieron a la inducción con este fármaco o con corticoides, siendo el fármaco de elección en ambos casos1,2. De hecho, diversos estudios poblacionales han demostrado que aproximadamente la mitad de los pacientes con CU solo utilizarán mesalazina para el control de su enfermedad a lo largo de su vida3,4. La dosis mínima efectiva recomendada para el tratamiento de mantenimiento es de 1,5-2g/día vía oral1,2,5, aunque en la práctica clínica a menudo se prescriben dosis más altas, particularmente cuando se han utilizado para la inducción de la remisión.
El tratamiento de mantenimiento tiene como primer objetivo la prevención de la recidiva clínica. Sin embargo, la remisión endoscópica (ausencia de lesiones macroscópicas) y la remisión histológica (ausencia de infiltración neutrofílica en las biopsias) se han asociado a una mejor evolución de la CU6, incluyendo la reducción del riesgo no solo de recidiva clínica, sino de también de displasia7. Además, con el mejor conocimiento de la historia natural de la enfermedad y el establecimiento de la relación entre inflamación crónica de la mucosa y el riesgo de displasia cólica, el objetivo del tratamiento de mantenimiento ha pasado a ser el control de la actividad inflamatoria y no solo de los síntomas. Sin embargo, la colonoscopia (con o sin biopsias) es un procedimiento invasivo, caro, incómodo para el paciente y con algunos riesgos. En este sentido, el empleo de biomarcadores facilita la evaluación de la actividad de la enfermedad ya que permite una monitorización continua mediante su determinación periódica de forma no invasiva, simple y objetiva. La calprotectina es la principal proteína citosólica de los neutrófilos, célula clave en la fisiopatología de la CU, es estable a temperatura ambiente y fácilmente medible en muestras biológicas8. Su determinación en heces ha demostrado un elevado valor predictivo negativo de recidiva clínica. Niveles elevados de calprotectina fecal (CF) en pacientes en remisión clínica se asocian a un mayor riesgo de recidiva clínica en los 3-6 meses posteriores a su determinación, con una sensibilidad del 90% y una especificidad del 83%9. De hecho, se ha sugerido que aquellos pacientes en remisión clínica y concentraciones de CF elevadas tienen un riesgo 14 veces mayor de recidiva que aquellos con niveles de CF normales10. Asimismo, la CF ha demostrado una alta correlación con la actividad endoscópica11 e histológica12.
Todo ello ha conducido a la recomendación de incluir la monitorización de CF en pacientes con CU en práctica clínica e incluso su inclusión como biomarcador de actividad en numerosos ensayos clínicos controlados13. A pesar de que, en la práctica clínica habitual, la dosis de mesalazina a menudo se modifica en función de los niveles de CF, existe escasa evidencia bibliográfica al respecto. De hecho, únicamente 2 estudios prospectivos han evaluado la utilidad del aumento de la dosis de mesalazina oral en pacientes con CU en remisión y CF elevada14,15. Sin embargo, no existen datos disponibles en práctica clínica real y tampoco se dispone de datos que apoyen la reducción de mesalazina en pacientes en remisión prolongada y cifras de CF persistentemente bajas. Nuestro objetivo es evaluar la eficacia y la seguridad de modificar la dosis de mesalazina en función de los niveles de CF en pacientes con CU en remisión clínica y monitorizados periódicamente con CF en la práctica clínica.
MétodosEstudio retrospectivo, observacional y descriptivo en pacientes con CU asintomáticos que se encontraban en tratamiento con mesalazina oral a los que se modificó la dosis (disminuyéndola o aumentándola) según los niveles de CF.
A partir de los datos locales del registro ENEIDA16 se identificaron aquellos pacientes adultos con diagnóstico de CU. Los criterios de inclusión en el estudio fueron: 1) tratamiento con mesalazina oral a dosis estable no inferior a 1,5g/día en los 3 meses previos; 2) modificación (aumento o disminución) de la dosis de mesalazina en base a la determinación de CF; 3) remisión clínica de al menos 3 meses en el momento de modificación de la dosis, y 4) al menos un control clínico posterior a la modificación de la dosis de mesalazina. Se permitió el tratamiento concomitante estable con mesalazina tópica, tiopurinas o agentes biológicos (anti-TNF, vedolizumab) a dosis estables al menos en los 6 meses previos a la modificación de la dosis de mesalazina. Se excluyeron aquellos pacientes con reservorio ileoanal o anastomosis ileorrectal, tratamiento con corticoesteroides orales o tópicos, embarazo o comorbilidades cuya clínica podría superponerse con la de la CU (enfermedad celíaca no tratada, síndrome de intestino irritable, malabsorción de sales biliares, entre otras).
El registro ENEIDA fue aprobado por el Comité de Ética de nuestro centro y todos los pacientes firmaron el consentimiento informado para su inclusión en el mismo.
Los pacientes se agruparon dependiendo de si se había prescrito un aumento o descenso en la dosis de mesalazina en: a) sujetos con CF baja (<250μg/g) a los cuales se redujo la dosis de mesalazina (grupo DOWN), y b) sujetos con CF elevada (>250μg/g) a los cuales se aumentó la dosis de mesalazina (grupo UP). Dado que se trata de un estudio en práctica clínica, se incluyeron pacientes con cualquiera de las marcas comerciales disponibles en España durante el período de estudio.
Debido a que la determinación de CF en nuestro centro se implementó de forma regular en 2015, únicamente se evaluó el período entre 2016 y 2022. Las variables de interés en el seguimiento fueron el mantenimiento de la remisión clínica, la recidiva clínica y la necesidad de intensificar tratamiento o introducción de fármacos de rescate tras el cambio de dosis.
Se definió como remisión clínica la ausencia de sangrado rectal y normalización del número de deposiciones o un valor del índice de Mayo parcial <3 puntos, con subíndice de sangrado rectal de 0. Se consideró como recidiva clínica el aumento del número de deposiciones líquidas o pastosas >3 por día y/o la presencia de sangre en las heces, con índice de Mayo parcial mayor o igual a 3. Por último, se definió tratamiento de rescate como el incremento de la dosis de mesalazina oral o tópica (en el grupo de disminución de dosis), el inicio de corticoides tópicos, orales o endovenosos o cambio de dosis de biológicos o el inicio de un nuevo agente biológico o inmunomoduladores.
Los datos cualitativos se expresaron en números absolutos y frecuencias, y los cuantitativos como medianas y rango intercuartílico (RIC). Las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier fueron utilizadas en cada grupo para calcular la probabilidad acumulada de mantenerse en remisión tras la modificación de la dosis de mesalazina.
ResultadosSe incluyeron en total 56 pacientes, de los cuales 39 en el grupo DOWN y 17 en el grupo UP. En la tabla 1 se muestran las características principales de los 2 grupos de estudio. Globalmente, el 41% de los pacientes eran mujeres, con una mediana de duración de la CU de 10 años (RIC: 5-18), correspondiendo el 53,6% a CU extensa y el 30,4% a CU izquierda. La mesalazina se utilizaba en monoterapia en la mayoría de pacientes (75%: 64,3% solo vía oral y 10,7% combinaba tratamiento tópico), mientras que en el 16,1% se utilizaban en combinación con tiopurinas, y en el 8,9% con agentes biológicos.
Características basales de los pacientes incluidos según el grupo de estudio
| Grupo DOWN (n=39) | Grupo UP (n=17) | |
|---|---|---|
| Nivel de calprotectina fecal (μg/g) | 36 (17-82) | 524 (393-739) |
| Sexo femenino | 13 (33,3) | 10 (58,8) |
| Edad en años | 55 (43-65) | 52 (39-72) |
| Extensión de la colitis ulcerosa | ||
| Proctitis | 5 (12,8) | 4 (23,5) |
| Distal | 12 (30,8) | 5 (29,4) |
| Extensa | 22 (56,4) | 8 (47,1) |
| Tratamientos concomitantes | ||
| Mesalazina oral (monoterapia) | 26 (67) | 10 (59) |
| Mesalazina oral y tópica | 2 (5) | 4 (24) |
| Mesalazina oral y tiopurinas | 7 (18) | 2 (12) |
| Mesalazina oral y agente biológico | 4 (10) | 1 (6) |
| Tiempo en remisión clínica antes del cambio (meses) | 17 (11-32) | 16 (11-33) |
| Dosis basal de mesalazina (g/día) | 3,6 (3-4) | 2,4 (1,5-2,4) |
| Dosis modificada de mesalazina (g/día) | 2 (1,5- 2,4) | 3,2 (3-4,4) |
| Duración del seguimiento tras el cambio (meses) | 22 (7-31) | 12 (4-24) |
Datos expresados en números absolutos y frecuencias o medianas y rango intercuartil.
En el grupo DOWN, la dosis mediana de mesalazina en el momento de su modificación era de 3,6g/día (RIC: 3-4); la CF basal fue globalmente inferior a 100μg/g (mediana: 36μg/g, RIC: 17-82) y la duración mediana en remisión clínica antes del cambio de dosis fue de 17 meses (RIC: 11-32). La dosis de mesalazina se redujo a 2g/día (RIC: 1,5-2,4) como mediana, y en una quinta parte de los pacientes se procedió a la retirada del fármaco (tabla 1). Tras una mediana de seguimiento posterior al cambio de 22 meses (RIC: 7-31), el 23% (9/39) mostró recidiva clínica y el 28% (11/39) precisó tratamiento de rescate (tabla 2). La probabilidad acumulada de mantenerse en remisión clínica tras la disminución de la dosis de mesalazina fue del 91 y 82% a los 12 y 24 meses, respectivamente (fig. 1).
Tratamientos utilizados en los pacientes que recibieron rescate según el grupo de estudio
| Grupo DOWN (n=11) | Grupo UP (n=5) | |
|---|---|---|
| Mesalazina oral | 6 | 2 |
| Mesalazina tópica | 1 | 0 |
| Mesalazina oral y tópica | 1 | 0 |
| Corticoide tópico | 2 | 3 |
| Corticoide oral | 1 | 0 |
| Corticoide intravenoso | 0 | 0 |
| Inmunomodulador | 0 | 0 |
| Agente biológico | 0 | 0 |
Datos expresados en números absolutos.
Tras el descenso de dosis se realizaron nuevas determinaciones de CF en 32/39 pacientes, con una mediana de 2,5 determinaciones por paciente (RIC: 1-3,7); de estas, el 15,6% mostraron algún valor de CF>250μg/g. Ocho de los 11 pacientes que requirieron tratamiento de rescate disponían de nuevas determinaciones de CF, y 63% (5/8) tenían alguna determinación de CF>250μg/g. Dos de los pacientes que recibieron rescate, lo hicieron por presentar valores elevados de CF, sin presentar recidiva clínica. Entre los 9 pacientes que presentaron recaída, 6 disponían de nuevas determinaciones de CF y el 67% (4/6) presentaron al menos una de ellas >250μg/g. Todos los pacientes con determinaciones de CF >250μg/g recibieron tratamiento de rescate y el 75% (4/5) presentaron recidiva clínica.
En el grupo UP, la dosis mediana de mesalazina en el momento de la modificación de dosis era de 2,4g/día (RIC: 1,5-2,4); en la mayoría de estos pacientes la CF basal era superior a 400μg/g (mediana: 524μg/g, RIC: 393-739) y la duración mediana en remisión clínica antes del cambio de dosis fue 16 meses (RIC: 11-33). La dosis de mesalazina se incrementó a una mediana de 3,2g/día (RIC: 3-4,4), de forma que en torno a un cuarto de los pacientes se incrementó a más de 4g/día (tabla 1). Tras una mediana de 12 meses (RIC: 4-24) de seguimiento posterior al cambio, en el 29% (5/17) de los pacientes se prescribió tratamiento de rescate a pesar del incremento de la dosis de mesalazina (tabla 2) y el 23% (4/17) presentó recaída clínica. La probabilidad acumulada de mantenerse en remisión clínica después de aumentar la dosis fue del 86 y 72% a los 12 y 24 meses, respectivamente (fig. 2).
Tras el cambio de dosis, se dispuso de nuevas determinaciones de CF en 13/17 pacientes del grupo UP, con una mediana de 2 determinaciones por paciente (RIC: 0,5-3) durante el seguimiento. En el 77% (10/13) de los casos se logró reducir la CF por debajo de 250μg/g. Seis pacientes presentaron alguna determinación >250μg/g en el seguimiento; de ellos, 3 (50%) requirieron tratamiento de rescate. Entre los 4 pacientes del grupo UP que presentaron recidiva clínica, se disponía de determinaciones de CF en el seguimiento en tres de ellos (mediana: 2; RIC: 1-5). El 67% (2/3) de estos pacientes había mostrado algún valor de CF>250μg/g. Solo un paciente del grupo UP recibió tratamiento de rescate mientras se encontraba en remisión clínica, por presentar valores elevados de CF.
DiscusiónLos aminosalicilatos son fármacos probadamente eficaces y seguros para el tratamiento de la CU5. Por este motivo las principales guías de práctica clínica recomiendan el tratamiento de mantenimiento oral a dosis no inferiores a 1,5-2g/día1,2. A pesar de que no existe evidencia suficiente que avale el uso de dosis de mesalazina similares a las de la inducción para el mantenimiento5 y que la desescalada terapéutica debería considerarse en los pacientes asintomáticos17,18, en las 2 últimas décadas se ha observado una tendencia hacia la utilización de dosis elevadas. Esto comporta importantes connotaciones económicas para pacientes y sistema sanitario19,20, y podría tener consecuencias en la adherencia al tratamiento, particularmente comprometida cuando la enfermedad se halla en remisión21. De hecho, no se han demostrado diferencias en el riesgo de recaída a largo plazo entre quienes utilizan una dosis diaria baja (2,2- 2,8g/día) y los que utilizan dosis superiores a 4g/día en tanto el nivel de adherencia sea moderado/alto22. Por otra parte, la simplificación de la posología ha demostrado ser un factor que mejora la adherencia23.
La CF constituye el mejor biomarcador de remisión endoscópica e histológica en la CU y, por ello, el predictor de recidiva clínica a corto-medio plazo más eficiente6,9,10,12,24,25. A pesar de ello, solo 2 estudios aleatorios y controlados han evaluado la utilización de los niveles de CF para guiar la modificación del tratamiento con mesalazina en pacientes con CU en remisión; además, en ambos estudios se analizó únicamente el aumento de dosis, pero no así el descenso. Lasson et al. estudiaron 91 adultos con CU en remisión aleatorizados, si la CF>300μg/g, a un grupo intervención en el que se incrementó la dosis de mesalazina o a un grupo control sin modificación de la dosis basal. Tras 18 meses de seguimiento, la tasa de recidiva clínica en el subgrupo de pacientes con CF>300μg/g resultó significativamente menor en el grupo de intervención que en los controles (28,6 vs. 57,1%; p<0,05). Además, se constató que, tras la intensificación, la CF descendió por debajo de 200μg/g en el 64% de los pacientes15. Nuestra experiencia en práctica clínica halló valores muy similares, con recidiva clínica en el 23% de los pacientes del grupo UP y disminución de la CF<250μg/g en el 77% durante el seguimiento. Osterman et al. examinaron el aumento de la dosis de mesalazina en 52 pacientes con CU inactiva y niveles de CF>50μg/g, en un estudio controlado, aleatorizado y abierto14. Tras 6 semanas de seguimiento, el 3,8% de los controles y el 26,9% del grupo de escalada habían alcanzado el objetivo primario (disminución de la CF <50μg/g sin recidiva clínica; p=0,049). Además, una mayor proporción de pacientes del grupo intervención redujeron los niveles de CF por debajo de 100μg/g (52,6%; p=0,04) y 200μg/g (76,9%; p=0,005). De forma similar, en nuestro estudio más de la mitad de los pacientes del grupo UP redujeron la CF por debajo de 150 y 250μg/g.
A pesar de constituir la única evidencia científica disponible sobre la utilidad de la modificación de dosis de mesalazina en pacientes con CU en remisión clínica, ambos estudios distan de ser perfectos. El número de pacientes incluidos fue menor a lo planeado, no todas las recidivas clínicas fueron confirmadas por endoscopia y tampoco se comprobó la adherencia al tratamiento. Por último, el estudio de Osterman et al. utilizó un umbral de CF mucho más bajo al exigido en práctica clínica, lo cual limita marcadamente la aplicación de resultados en nuestro día a día.
De acuerdo a nuestros hallazgos, también aquellos pacientes a los que se les disminuyó la dosis de mesalazina en base a los niveles de CF mostraron una elevada probabilidad de mantenerse en remisión clínica a medio plazo. No existe evidencia bibliográfica específica sobre la utilidad de la CF para la disminución de la dosis de mesalazina en pacientes con CU en remisión. Buisson et al. evaluaron el riesgo de recaída tras la desescalada terapéutica en pacientes con EII con distintos tratamientos y mostraron que niveles de CF>100μg/g antes de la desescalada terapéutica eran altamente predictivos de recidiva clínica en el año siguiente26. Además, los autores observaron que valores de CF<200μg/g durante la vigilancia resultaron altamente predictivos de ausencia de recaída clínica, mientras que cifras >400μg/g se asociaron a alto riesgo de recaída. En nuestro estudio los pacientes del grupo DOWN presentaban mayoritariamente una CF basal inferior a 100μg/g y la probabilidad acumulada de mantenerse en remisión clínica tras la disminución de dosis fue superior al 80% a los 2 años. Además, solo un 15,6% presentó alguna determinación de CF superior a 250μg/g durante el seguimiento.
Más allá de los niveles de CF, existen otros factores de riesgo de recidiva clínica que deben considerarse antes de cualquier desescalada terapéutica17, y que también deberían tenerse en cuenta al evaluar el éxito en la reducción de dosis de mesalazina. Así, los pacientes del grupo DOWN se hallaban en remisión clínica por un tiempo prolongado y eran todos ellos mayores de 40 años, lo cual reduciría la probabilidad de recidiva.
Es preciso realizar algunas consideraciones sobre la estrategia propuesta. En primer lugar, el umbral de CF para modificar la dosis de mesalazina está por definir. Así, parece más adecuado utilizar el umbral de 100μg/g para la reducción de dosis (o retirada del fármaco)12, mientras que el umbral podría incrementarse hasta 250μg/g para el aumento «preventivo» de dosis14,15,26. En segundo lugar, la frecuencia de las determinaciones de CF es otro aspecto a considerar. En un metaanálisis de 6 estudios, los pacientes asintomáticos con niveles de CF por encima del valor de corte tenían una probabilidad superior al 80% de recaída a 2-3 meses25. Un estudio prospectivo en pacientes en remisión profunda a los que se les suspendió el tratamiento con agentes anti-TNF, evidenció que los niveles de CF se hallaban elevados hasta 6 meses antes de la reaparición de actividad endoscópica27. Sin embargo, la frecuencia óptima de determinación de CF tras la modificación del tratamiento para evitar la recidiva clínica, ya sea en caso de elevación o reducción de dosis ha sido escasamente evaluada y solo en condiciones clínicas distintas. En nuestra opinión, y dado que en circunstancias clínicas y terapéuticas estables suele determinarse la CF cada 3-6 meses, parece razonable realizar al menos 2 o 3 determinaciones a intervalos menores (2-3 meses) tras la modificación de dosis, como han ya sugerido algunos autores26.
Por último, entre las limitaciones de nuestro estudio se hallan las inherentes a su diseño retrospectivo, como la falta de intervalos regulares de medición de CF, la falta de corroboración endoscópica de la recidiva y el desconocimiento de la adherencia al tratamiento, un aspecto esencial para este tipo de estrategias. Las dosis de mesalazina no estaban preestablecidas y resultaron algo heterogéneas en ambos grupos de estudio. Por último, el tamaño muestral es reducido, lo cual no ha permitido tampoco la realización de subanálisis en relación a determinadas poblaciones del estudio (p, ej., pacientes en monoterapia o con tratamientos concomitantes).
En conclusión, nuestros resultados sugieren que la modificación de la dosis de mantenimiento con mesalazina guiada por la monitorización periódica de los niveles de CF en pacientes con CU en remisión clínica es una estrategia efectiva y segura, con una probabilidad de recidiva clínica en torno al 20% a los 2 años, que debería consolidarse en base a futuros estudios prospectivos que generen la evidencia necesaria.
Consideraciones éticasEl presente estudio se llevó a cabo de acuerdo con la declaración de Helsinki. El registro ENEIDA, del cual se extrajeron los datos para el presente estudio, fue aprobado por el Comité de Ética de nuestro centro y todos los pacientes firmaron el consentimiento informado para su inclusión en el mismo.
FinanciaciónEl presente estudio no ha recibido soporte financiero alguno.
Conflicto de interesesGP ha recibido honorarios por la realización de conferencias o consejo de experto, se le ha facilitado la asistencia a cursos o congresos, o su unidad ha recibido donaciones o ayudas para la realización eventos o para proyectos de investigación de Ferring, Pfizer, AbbVie, Takeda y Janssen.
MM ha recibido honorarios por la realización de conferencias o consejo de experto, se le ha facilitado la asistencia a cursos o congresos, o su unidad ha recibido donaciones o ayudas para la realización eventos o para proyectos de investigación de Faes Farma, Ferring, Falk, Pfizer, MSD, AbbVie, Takeda y Janssen.
MC ha recibido honorarios por la realización de conferencias o consejo de experto, se le ha facilitado la asistencia a cursos o congresos, o su unidad ha recibido donaciones o ayudas para la realización eventos o para proyectos de investigación de Takeda, Janssen, Faes Farma y MSD.
FC ha recibido honorarios por la realización de conferencias o consejo de experto, se le ha facilitado la asistencia a cursos o congresos, o su unidad ha recibido donaciones o ayudas para la realización eventos o para proyectos de investigación de Takeda, Janssen, Faes Farma y Pfizer.
ED ha recibido honorarios por la realización de conferencias o consejo de experto, se le ha facilitado la asistencia a cursos o congresos, o su unidad ha recibido donaciones o ayudas para la realización eventos o para proyectos de investigación de Samsung, MSD, AbbVie, Takeda, Kern Pharma, Pfizer, Janssen, Celgene, Adacyte Therapeutics, Roche, Otsuka Pharmaceuticals, Ferring, Shire Pharmaceuticals, Tillots, Thermofisher, Grifols, Gebroy Gilead.
El resto de autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
