El herpes zóster (HZ) es una enfermedad prevalente causada por la reactivación del virus varicela-zóster (VVZ) y asociada a morbilidad crónica, particularmente la neuralgia posherpética (NPH). La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) se ha asociado a un mayor riesgo de HZ, especialmente en pacientes con terapia inmunosupresora (TIMS). Sin embargo, los estudios que evalúan el riesgo de HZ en la EII son escasos.
ObjetivosEvaluar la tasa de incidencia y factores de riesgo relacionados con HZ en la EII.
MétodosEstudio retrospectivo en pacientes con EII y serología VVZ positiva de dos hospitales de referencia del área de Barcelona. Se registraron los casos de HZ y su evolución.
ResultadosSe identificaron 398 pacientes con EII y serología positiva para VVZ. El 58% de los pacientes recibieron TIMS en algún momento del seguimiento (46,5% monoterapia con inmunosupresores, 20,6% monoterapia con biológicos y 32,7% terapia combinada). Tras una mediana de seguimiento de 71 meses (RIC 41,5-138,0), 17 (4,3%) pacientes desarrollaron HZ (incidencia acumulada de 5,2/1.000 personas-año), doce de ellos (70,6%) durante TIMS. Dos pacientes (11%) desarrollaron NPH. La mediana de edad en el episodio de HZ fue de 38 años (RIC 27,5-52,5). El tratamiento biológico fue el único factor asociado al desarrollo de HZ (OR 3,8 IC 95% 1,3-11,5; p=0,018).
ConclusionesEl HZ es relativamente prevalente en la EII, ocurre a edades tempranas y particularmente entre pacientes que utilizan TIMS. La NPH parece ocurrir en una notable proporción de casos.
Herpes zoster (HZ) is a prevalent disease caused by the reactivation of the varicella-zoster virus (VZV) and associated with chronic morbidity, particularly with post-herpetic neuralgia (PHN). Inflammatory bowel disease (IBD) has been associated with an increased risk of HZ, mainly when immunosuppressive treatment (IMT) is used. However, studies assessing the risk of HZ in IBD are scarce.
AimsTo evaluate the incidence rate and risk factors of HZ in IBD.
MethodsRetrospective study in IBD patients with a positive VVZ serology from two referral hospitals from the area of Barcelona. Diagnosis of HZ and its clinical features were recorded.
ResultsA total of 398 IBD patients with a positive IgG-VVZ serology were identified. Fifty-eight percent of the patients received IMT (46.5% immunosuppressants monotherapy, 20.6% biologics monotherapy and, 32.7% combination therapy). After a median follow-up of 71 months (IQR 41.5-138.0), 17 (4.3%) patients developed HZ (cumulative incidence of 5.2 per 1000 person-year), 12 of them (70.6%) while receiving IMT. Median age at HZ episode was 38 years (IQR 27.5-52.5). Two (11%) developed PHN. Biological therapy was the only risk factor for developing HZ (OR 3.8 IC 95% 1.3-11.5; p=0.018).
ConclusionsHZ is quite prevalent in IBD, occurring at early ages and particularly among patients using IMT. NPH appears to occur in a notable proportion of cases.
El virus de la varicela zóster (VVZ) pertenece a la familia de los Herpesviridae (subfamilia Alphaherpesviridae) y al género Varicellovirus1. Tiene un genoma de ADN de doble cadena y se transmite por el aire, afectando solo a humanos sin reservorio animal conocido2. La primoinfección por VVZ, comúnmente denominada varicela, se adquiere típicamente durante la infancia y es altamente contagiosa, especialmente en países templados2,3. Una vez superado el episodio agudo, el virus permanece latente en los ganglios del sistema nervioso autónomo (ganglios de la raíz dorsal y periféricos, pares craneales)2,4. A los 50 años de edad más del 95% de las individuos inmunocompetentes son seropositivos para el VVZ y, por tanto, susceptibles de presentar reactivación del VVZ en forma de herpes zóster (HZ)5, ocurriendo en un 20-30% de los individuos seropositivos2,6. A diferencia de la primoinfección por VVZ (generalmente benigna), el HZ puede ocasionar múltiples complicaciones como la afectación ocular o cerebral, siendo la más frecuente la neuralgia postherpética (NPH)2,3,7.
Se han identificado varios factores de riesgo relacionados con el desarrollo de HZ como son el sexo femenino, presencia de comorbilidades, antecedentes familiares, etnia asiática o estrés psicológico7,8. Sin embargo, la integridad de la respuesta inmunitaria innata y adaptativa del huésped, especialmente la inmunidad de las células T, parece esencial para prevenir la reactivación del VVZ y limitar su gravedad3. El deterioro de la inmunidad celular debido a la inmunosenescencia que tiene lugar en la edad avanzada7,8 justifica que el riesgo de HZ aumente considerablemente a partir de los 50 años y que a los 85 años más del 50% de la población haya presentado al menos un episodio de HZ2. En este mismo sentido, la alteración de la inmunidad celular que puede aparecer en la infección por VIH o en enfermedades inmunomediadas como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), en particular la enfermedad de Crohn,7,8 también se ha relacionado con un aumento del riesgo de HZ, viéndose incrementado por el uso de fármacos inmunosupresores9,10. En la actualidad, más del 50% de los pacientes con EII están expuestos en algún momento a tratamiento con esteroides, tiopurinas o agentes biológicos como los anti-TNF11. El uso de tratamientos inmunosupresores en la EII se ha relacionado con un incremento de infecciones, entre ellas el HZ12. Además, los inhibidores de las Janus quinasas (JAK), aprobados para el tratamiento de la EII, aumentan aún más el riesgo de HZ y de forma dosis-dependiente9. Por esta razón, se ha autorizado la administración de una vacuna recombinante inactivada –que puede administrarse en pacientes inmunodeprimidos y cuya eficacia no se reduce con la edad13,14– (Shingrix®, GlaxoSmithKline Biologicals S.A.) para pacientes adultos en tratamiento con inhibidores de JAK15. Sin embargo, dado el incremento del riesgo de HZ por la propia EII, una mejor comprensión de los factores de riesgo de HZ, en especial en la población de riesgo, podría ayudar a conocer si otros subgrupos de pacientes se beneficiarían de la vacunación.
El objetivo del presente estudio fue evaluar la incidencia de HZ en una cohorte de EII e identificar los factores de riesgo relacionados con su desarrollo.
Pacientes y métodosEstudio observacional y retrospectivo realizado en dos centros de referencia en EII del área de Barcelona (Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona y Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona).
A partir de las bases locales de ENEIDA de cada centro (registro de ámbito estatal de pacientes con EII, mantenido de forma prospectiva y promovido por el Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa –GETECCU–)16, se identificaron todos los pacientes con EII con serología VVZ positiva desde octubre de 2006 hasta enero de 2022. El registro ENEIDA fue aprobado por los Comités de Ética de los centros participantes y todos los pacientes firmaron el consentimiento informado pertinente.
Se exportaron los datos clínicos relacionados con la EII, datos demográficos y la información relacionada con el episodio de HZ. Dada la naturaleza retrospectiva del estudio, se consideró episodio de HZ aquel que constara como diagnóstico de HZ en la historia clínica del paciente. Para evitar la pérdida de información relacionada con el HZ, se revisaron las historias clínicas de los pacientes confirmando las variables relacionadas con la infección por HZ (fecha del episodio, complicaciones, terapia inmunosupresora utilizada durante el episodio de HZ, necesidad de hospitalización y tratamiento antiviral). Se definió como terapia inmunosupresora (TIMS) tanto el tratamiento con agentes biológicos como con inmunosupresores convencionales (tiopurinas, anticalcineurínicos, micofenolato, metotrexato) o selectivos (tofacitinib). En caso de que se desarrollase HZ tras la retirada de TIMS, se consideró como asociado a inmunosupresión si ocurría en los primeros 6 meses posteriores tras la retirada. El tiempo de seguimiento fue desde el diagnóstico de la EII hasta la última visita clínica en cada centro.
Análisis estadísticoLas variables continuas se expresan como mediana y rango intercuartílico (RIC) y se compararon con la prueba U-Mann Whitney. Las variables categóricas se expresan en proporciones e intervalo de confianza (IC) del 95% y se compararon mediante la prueba de Chi-cuadrado. Para identificar los factores de riesgo de desarrollar HZ, se aplicó un análisis de regresión logística con las variables que obtuvieron significación estadística (P<0,05) en el análisis univariante o con significación clínica (sexo, edad>50 años, IMS, enfermedad de Crohn). Para evaluar el riesgo de desarrollar HZ en función del tratamiento inmunosupresor se realizaron curvas de Kaplan-Meier que se compararon mediante la prueba de log-rank.
ResultadosDe las bases ENEIDA locales de los dos centros, se identificaron un total de 398 pacientes con EII y serología positiva para VVZ (fig. 1 ilustra el flow-chart del estudio). Las características basales de los pacientes se muestran en la tabla 1. La mediana de edad en el momento de la recogida de los datos fue de 44 años (RIC 33-57) y 186 (46,7%) pacientes eran mujeres. Ciento noventa y dos pacientes (48,2%) tenían el diagnóstico de CU, 181 (45,5%) de EC y 25 (6,3%) de colitis inclasificable. En cuanto al tratamiento de la EII, durante el periodo de seguimiento, el 57,8% recibió en algún momento TIMS (46,5% monoterapia con IMS, 20,6% monoterapia con agentes biológicos y 32,7% terapia combinada). De los factores de riesgo conocidos que se registraron en el estudio (TIMS, sexo femenino,>50 años y enfermedad de Crohn), 45 (11,3%) pacientes no presentaban ninguno, 104 (26,1%) presentaban 1 y 249 (62,6%) presentaban 2 o más de ellos. Se confirmó administración de vacuna de la varicela en el 10,8% de los pacientes.
Características clínicas y demográficas de los pacientes incluidos según el desarrollo de herpes zóster
| Toda la cohorte (n=398) | Pacientes sin herpes zóster (n=381) | Pacientes con herpes zóster (n=17) | p | |
|---|---|---|---|---|
| Edad al final de seguimiento, años | 44 (33-57) | 44 (33,3-57) | 43 (31-56,5) | 0,783 |
| <50 años | 248 (62,3) | 237 (62,2) | 11 (64,7) | |
| >50 años | 150 (37,7) | 144 (37,8) | 6 (35,3) | 0,835 |
| Edad al diagnóstico EII, años | 33 (24-48) | 34 (24-48,8) | 31 (24-45) | 0,696 |
| Sexo femenino | 186 (46,7) | 177 (46,5) | 9 (52,9) | 0,600 |
| Enfermedad de Crohn | 181 (45,5) | 171 (44,9) | 10 (58,8) | 0,259 |
| Vacuna virus varicela zóster | 43 (10,8) | 43 (11,3) | 0 (0) | 0,142 |
| Terapia inmunosupresora EII | 230 (57,8) | 219 (57,5) | 12 (70,6) | 0,275 |
| Tratamiento inmunosupresor | 185 (46,5) | 218 (57,2) | 10 (58,8) | 0,297 |
| Tiopurinas | 319 (80,2) | |||
| Anticalcineurínicos | 29 (7,3) | |||
| Micofenolato | 1 (0,3) | |||
| Metrotrexate | 36 (9,0) | |||
| Tofacitinib | 3 (0,8) | |||
| Tratamiento biológico | 82 (20,6) | 74 (19,4) | 8 (47,1) | 0,006 |
| Anti-TNF | 237 (59,5) | |||
| Vedolizumab | 29 (7,3) | |||
| Ustekinumab | 32 (8,0) | |||
| Terapia inmunosupresora combinada | 130 (32,7) | 121 (31,8) | 7 (41,2) | 0,416 |
Durante el periodo de seguimiento (mediana 71 meses [RIC 41,5-138]) se registraron 18 episodios de HZ correspondientes a 17 pacientes (4,3%), lo que corresponde a una tasa de incidencia (TI) de 5,2 casos/1000 personas-año. No existía constancia por historia clínica de vacunación de varicela en ninguno de los individuos que presentó HZ. Nueve (52,9%) eran mujeres, diez (58,8%) pacientes tenían diagnóstico de enfermedad de Crohn; 12 (70,6%) de los casos de HZ reunían 2 o más de los factores de riesgo registrados y 5 (29,4%) solo 1. Los pacientes con enfermedad de Crohn presentaron una TI de 6 casos/1000 personas-año y aquellos con colitis ulcerosa de 4,9 casos/1000 personas-año, aunque esta diferencia no alcanzó significación estadística (p=0,259). La mediana de edad en el momento del episodio de HZ fue de 38 años (RIC 27,5-52,5); cuatro pacientes tenían más de 50 años y dos más de 60 años. La tasa de incidencia en pacientes>50 años fue de 4,1 casos/1000 personas-año y en los pacientes <50 años fue de 5,5 casos/1000 personas-año. En referencia al tratamiento de la EII, 12 pacientes (70,6%) en total estaban recibiendo TIMS (2 tiopurinas, 1 metotrexato, 1 inhibidor de JAK, 4 tratamiento biológico [3 anti-TNF y 1 ustekinumab] y 4 tratamiento combinado [3 tiopurinas con anti-TNF y 1 metotrexato con anti-TNF]). Ninguno de ellos había recibido tratamiento esteroideo previo al episodio. En dos casos se suspendió transitoriamente el tratamiento inmunosupresor durante el episodio agudo de HZ y en otro caso se decidió cambiar de tratamiento combinado a monoterapia con biológico. Se prescribió terapia antiviral oral para HZ en 13 (76,5%) pacientes. Solo dos de los pacientes que se hallaban bajo tratamiento inmunosupresor no recibieron tratamiento antiviral. Ninguno de los episodios requirió hospitalización. Un paciente sin tratamiento con TIMS desarrolló dos episodios de HZ, el primero de ellos a los 50 años. Dos pacientes (uno sin TIMS y otro bajo anti-TNF en monoterapia) desarrollaron NPH como complicación.
En el análisis univariante (tabla 2), haber recibido tratamiento biológico (p=0,006; OR 3,7 IC 95% 1,4-9,9) durante el seguimiento fue el único factor asociado al desarrollo de HZ. En la figura 2 se muestra la probabilidad acumulada de presentar HZ durante el tratamiento con agentes biológicos, siendo del 6,2%, 9,0% y 9,0% a los 1, 3 y 5 años, respectivamente.
Análisis univariado de los factores asociados al desarrollo de herpes zóster
| Análisis univariado | ||
|---|---|---|
| p | OR (95%IC) | |
| Edad> 50 años | 0,835 | 0,9 (0,3-2,5) |
| Sexo femenino | 0,600 | 1,3 (0,5-3,4) |
| Enfermedad de Crohn | 0,259 | 1,8 (0,7-4,7) |
| Tratamiento inmunosupresor | 0,297 | 1,7 (0,6-4,5) |
| Tratamiento biológico | 0,006 | 3,7 (1,4-9,9) |
| Tratamiento combinado | 0,416 | 1,5 (0,56-4,04) |
La seroprevalencia del VVZ en nuestro medio se sitúa por encima del 90% a partir de los 10-14 años de edad17. Por tanto, el riesgo de HZ afecta prácticamente a la totalidad de la población adulta. La disponibilidad de una vacuna para el HZ permite reducir su incidencia en las poblaciones de mayor riesgo, siendo de particular interés aquellos individuos en los que la enfermedad pueda tener una mayor morbilidad asociada como en edad avanzada o en pacientes bajo inmunosupresión. En este sentido, los pacientes con EII constituyen una población peculiar puesto que a la predisposición que supone la propia enfermedad, debe añadirse que más de la mitad de estos pacientes son tratados con fármacos inmunosupresores en algún momento de su evolución.
El presente estudio constituye la cohorte más amplia en la que se ha evaluado la incidencia de HZ en pacientes con EII en nuestro medio, observándose una TI superior a las descritas en la población general18, pero algo inferior a los 7,3-9,2 casos/1000 pacientes-año comunicados en estudios previos en pacientes con EII19,20. También en línea a lo descrito en la mayoría de los estudios previos10,19, observamos que la TI fue mayor en los pacientes con enfermedad de Crohn respecto a la colitis ulcerosa, si bien estas diferencias no alcanzaron significación estadística, probablemente por el limitado tamaño muestral de nuestro estudio.
La edad constituye un factor claramente relacionado con el riesgo de HZ tanto en la población general como en los pacientes con EII, en los que se observa un aumento gradual en el riesgo de HZ por encima de los 50 años (8 casos/1000 personas-año)21. Este es el principal argumento que ha motivado la recomendación general de vacunación contra HZ en individuos mayores de 50 años10,15. Sin embargo, en nuestra cohorte, la edad de presentación del primer episodio de HZ se situó en los 38 años, como ya se había reportado también en estudios previos22, claramente por debajo de la descrita en la población general en la cual se ha visto que la incidencia de HZ incrementa sobre todo a partir de los 50 años18. De hecho, en el presente estudio no observamos correlación alguna entre la edad y el riesgo de desarrollar HZ, a pesar de que casi el 40% de nuestra cohorte se situaba por encima de los 50 años. Nuevamente, la limitación de nuestro tamaño muestral podría constituir un sesgo para tener en cuenta en nuestros resultados.
Una elevada proporción de pacientes con EII requerirán TIMS durante la evolución de su enfermedad, factor también relacionado previamente con un incremento del riesgo de HZ19. En nuestra cohorte, cerca del 60% de los pacientes recibió TIMS en algún momento del seguimiento. El haber recibido tratamiento con agentes biológicos constituyó el único factor asociado al desarrollo de HZ. En estudios previos, se ha constatado que el uso de corticosteroides, tiopurinas y agentes anti-TNF se asocian de forma independiente con un mayor riesgo de HZ19,23. Además, la terapia combinada con tiopurinas y agentes anti-TNF parece aumentar el riesgo, lo que sugiere cierta sinergia del tratamiento inmunosupresor combinado en lo que al riesgo de desarrollar HZ se refiere19,23. Más aún, la TIMS confiere un mayor riesgo de complicaciones asociadas al HZ, por lo que se ha sugerido su suspensión en casos graves24. Los datos sobre ustekinumab y riesgo de HZ son muy escasos en EII y contradictorios en otras enfermedades inmunomedidas25, y con vedolizumab solo se dispone de casos aislados26. Por el contrario, los inhibidores de JAK se han asociado a un incremento del riesgo de HZ, con tasas de incidencia en los estudios más recientes de 33,3 casos/1000 personas-año y con una relación dosis-dependiente27, lo que ha motivado la aprobación de la vacuna para los pacientes adultos tratados con estos fármacos15. El hecho de que en nuestro estudio solo tres pacientes se encontraban bajo tratamiento con tofacitinib, uno de ellos desarrollando HZ, no permite llegar a conclusión alguna al respecto.
En cuanto a las consecuencias del HZ, nuestra cohorte presentó una frecuencia de NPH en el rango de la descrita (5-30% de los pacientes con HZ)8,28, con un 12% de los casos de HZ; el hecho de que nuestros casos correspondiesen a pacientes jóvenes podría explicar esta frecuencia ya que el riesgo aumenta de forma notable a partir de los 50 años2. Por último, y contrariamente a lo esperable en pacientes inmunodeprimidos, no se requirió hospitalización en ningún caso y el riesgo de recurrencia del HZ resultó inferior a los descritos en la población general (tasa de hospitalización entre 1,5 casos/1000 personas-año 18 y riesgo de recurrencia del 1-6%)8.
Las limitaciones de nuestro estudio se derivan fundamentalmente de su diseño retrospectivo. La incidencia de HZ (especialmente los casos más leves) y la frecuencia de vacunación de VVZ y HZ pueden haber sido infraestimadas. Asimismo, no evaluamos las comorbilidades de la cohorte, ni se tuvo en cuenta los episodios de HZ antes del diagnóstico de la EII ni los antecedentes de HZ intrafamiliares, todos ellos factores asociados al riesgo de desarrollo de HZ. Finalmente, los fármacos inhibidores de JAK estuvieron poco representados. A pesar de todo ello, constatamos una elevada incidencia de HZ (en comparación a la descrita en la población general), mayoritariamente por debajo de los 50 años de edad.
En conclusión, el HZ es más prevalente y ocurre en edades más tempranas en los pacientes con EII que en la población general. El riesgo de HZ se incrementa con el uso de agentes biológicos, por lo que podría considerarse también la vacunación en estos pacientes si se confirman los resultados observados.
Consideraciones éticasEl presente estudio se llevó a cabo de acuerdo con la declaración de Helsinki. El registro ENEIDA, del cual se extrajeron los datos para el presente estudio, fue aprobado por el Comité de Ética de los centros participantes y todos los pacientes firmaron el consentimiento informado para su inclusión en el mismo.
FinanciaciónEl presente estudio no ha recibido soporte financiero alguno.
Conflicto de interesesMC ha recibido honorarios por la realización de conferencias o consejo de experto, se le ha facilitado la asistencia a cursos o congresos, o su unidad ha recibido donaciones o ayudas para la realización eventos o para proyectos de investigación, de Takeda, Janssen, Chiesy, AbbVie, Falk, Ferring, Faes Farma y MSD. CG ha recibido honorarios por la realización de conferencias o consejo de experto, se le ha facilitado la asistencia a cursos o congresos, o su unidad ha recibido donaciones o ayudas para la realización eventos o para proyectos de investigación, de Falk, Janssen, Kern Pharma, MSD, Pfizer, Takeda, Tillots Pharma, Galapagos. FC ha recibido honorarios por la realización de conferencias o consejo de experto, se le ha facilitado la asistencia a cursos o congresos, o su unidad ha recibido donaciones o ayudas para la realización eventos o para proyectos de investigación de Takeda, Janssen, Faes Farma y Pfizer. CR ha recibido honorarios por la realización de conferencias o consejo de experto, se le ha facilitado la asistencia a cursos o congresos, o su unidad ha recibido donaciones o ayudas para la realización eventos o para proyectos de investigación, de Ferring, Takeda y Galápagos. MM ha recibido honorarios por la realización de conferencias o consejo de experto, se le ha facilitado la asistencia a cursos o congresos, o su unidad ha recibido donaciones o ayudas para la realización eventos o para proyectos de investigación, de Faes Farma, Ferring, Falk, Pfizer, MSD, AbbVie, Takeda y Janssen. EG ha recibido honorarios por la realización de conferencias o consejo de experto, se le ha facilitado la asistencia a cursos o congresos, o su unidad ha recibido donaciones o ayudas para la realización de proyectos de investigación de MSD, Abbvie, Kern, Gebro, Pfizer, Takeda, Jansen, Ferring, Shire Pharmaceuticals, Faes, Tillotts Pharma. ED ha recibido honorarios por la realización de conferencias o consejo de experto, se le ha facilitado la asistencia a cursos o congresos, o su unidad ha recibido donaciones o ayudas para la realización eventos o para proyectos de investigación, de Samsung, MSD, AbbVie, Takeda, Kern Pharma, Pfizer, Janssen, Celgene, Adacyte Therapeutics, Roche, Otsuka Pharmaceuticals, Ferring, Shire Pharmaceuticals, Tillots, Thermofisher, Grifols, Gebro, Gilead.
El resto de los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
