Objetivos: Reportar dos casos de demencia lobar frontotemporal (DLFT) con la mutación MAPT p.P397S, cuya neuropatología no ha sido descrita.

Material y métodos: Descripción clínica y neuropatológica de dos portadores no emparentados.

Resultados: El paciente 1, varón de 85 años, inició clínica de demencia frontotemporal variante conductual a los 70 años. El paciente 2, varón de 74 años, comenzó a los 65 años con deterioro cognitivo cortico-subcortical, inicialmente sugestivo de enfermedad de Alzheimer con patología vascular asociada. Macroscópicamente mostraron un patrón de degeneración frontotemporal con atrofia hipocampal grave: el caso 1 con atrofia temporal marcada y el caso 2 con infartos lacunares en ganglios basales y despigmentación de sustancia negra. Histológicamente presentaron una taupatía neuroglial atípica de predominio límbico con isoformas 4R, abundantes ovillos neurofibrilares y balonización de neuronas corticales superficiales, coiled bodies y múltiples inclusiones astrocitarias, incluyendo granular-fuzzy astrocytes (GFA). Ambos presentaron esclerosis hipocampal, TDP-43 límbico y beta-amiloide (Thal3, CERAD moderado). El caso 1 mostró afectación neuronal marcada en corteza temporal y fascia dentata con escasos GFA. El caso 2 presentó menor patología neuronal y abundantes inclusiones astrocitarias, además de enfermedad por cuerpos de Lewy (ECL) neocortical y daño vascular cerebral.

Conclusión: La mutación MAPT p.P397S se asocia a una DFT de progresión relativamente lenta. Los hallazgos neuropatológicos muestran una taupatía 4R atípica cortico-subcortical con afectación límbica prominente y variable según el tiempo de evolución. La patología límbica por TDP-43 podría relacionarse con la esclerosis hipocampal o estar modulada por la taupatía, mientras que copatologías como ECL y CVD-VBI podrían influir en la evolución clínica.