El proceso de envejecimiento se caracteriza por la pérdida gradual de la reserva funcional, lo cual, asociado a la adopción de hábitos de vida sedentarios y al incremento de factores de riesgo, se traduce en un deterioro de la defensa antioxidante y en un aumento de los niveles circulantes de marcadores inflamatorios y oxidativos. Estos fenomenos incrementan el estado de inflamacion cronica de bajo grado, denominado inflamm-aging, presente en la etiopatología de cuadros crónicos y procesos de deterioro cognitivo asociados a la edad. El objetivo de esta revisión es describir el efecto modulador antioxidante y antiinflamatorio del ejercicio físico de moderada intensidad y volumen durante el envejecimiento. Se presenta evidencia de su efectividad como herramienta no farmacológica, orientada a aminorar los efectos deletéreos del envejecimiento, debido en gran parte a su acción neuroprotectora, incremento de marcadores antiinflamatorios circulantes y mejora de la defensa antioxidante derivados de su práctica.
Aging is characterised by a gradual loss of the functional reserve. This, along with the fostering of sedentary habits and the increase in risk factors, causes a deterioration of antioxidant defences and an increase of the circulatory levels of inflammatory and oxidative markers, boosting a low-rate chronic inflammation, defined as inflamm-aging. This phenomenon is present in the aetiopathology of chronic diseases, as well as in cognitive deterioration cases associated with aging. The objective of this review is to describe the modulation of antioxidant and anti-inflammatory effects of physical exercise of moderate intensity and volume in the elderly. Evidence of its effectiveness as a non-pharmacological resource is presented, which decreases some deleterious effects of aging. This is mainly due to its neuroprotective action, the increase in circulating anti-inflammatory markers, and the improvement of antioxidant defence derived from its practice.
El envejecimiento de la población es un fenómeno que se caracteriza por el aumento del número de personas con 60 años o más1. Ese fenómeno social es producto de la combinación entre el descenso de la tasa de natalidad y el aumento de la expectativa de vida2, lo cual se traduce en cambios en la estructura demográfica de los países1. El proceso de envejecimiento ocurre en diferentes etapas a nivel mundial. Se aprecia que en países desarrollados esta población corresponde al 21%, en comparación con el 8% que alcanza en países en vías desarrollo1, observándose un incremento de esta población, especialmente en China, la India y América Latina, convirtiéndose a corto plazo en el principal problema de salud pública en estas regiones3.
Durante el envejecimiento se produce una reducción de la aptitud física, constatándose un descenso de la fuerza y resistencia muscular, agilidad y flexibilidad4, lo que conlleva dificultades en la realización de actividades de la vida diaria en los adultos mayores4. La evidencia actual muestra que el incremento de hábitos de vida sedentarios, asociados al envejecimiento, contribuye a la aparición de problemas de salud y alteraciones metabólicas, como el desarrollo de resistencia a la insulina5,6, diversos factores de riesgo cardiovascular7, y más recientemente, deterioro cognitivo8. El desarrollo de estos cuadros clínicos está relacionado con la aparición de las denominadas enfermedades crónicas no transmisibles, tales como enfermedades cardiovasculares y diabetes mellitus tipo 29. En la base etiológica de casi la totalidad de las enfermedades crónicas no transmisibles están el aumento de marcadores inflamatorios periféricos circulantes y la producción de especies reactivas de oxígeno (ERO), lo cual puede favorecer un desequilibrio en el estado de oxirreducción10. El estrés oxidativo juega un papel importante no solo como la causa del envejecimiento normal, sino también por estar implicado en la patogénesis de procesos degenerativos que aumentan al envejecer10. Afortunadamente, la evidencia acumulada a lo largo de las últimas décadas indica que estilos de vida saludables que incluyen la práctica de ejercicio físico disminuyen la prevalencia de patologías crónicas y demencia en esta población11, debido a la modulación antiinflamatoria y antioxidante que el ejercicio físico de moderada intensidad y duración ejerce12. Por lo tanto, entender los mecanismos a través de los cuales el ejercicio físico modula el metabolismo oxidativo-inflamatorio durante el envejecimiento entregará información relevante acerca de sus beneficios en la prevención y tratamiento de procesos deletéreos asociados al envejecimiento.
Materiales y métodosLa investigación se realizó a través de una revisión bibliográfica de tipo descriptivo13, efectuando un análisis cualitativo de referencias de índole bibliográfica consultadas en las bases de datos: SpringerLink, ScienceDirect y PubMed, casi en su totalidad indexadas en Web of Science y Elsevier. La búsqueda de información se direccionó utilizando tanto las preguntas «efectos del ejercicio» y «efectos del ejercicio físico durante el envejecimiento» como la palabra clave «envejecimiento» (aging, en inglés) en combinación con las palabras clave «deterioro cognitivo» (cognitive impairment), «estrés oxidativo» (oxidative stress), «inflamación» (inflammation), «ejercicio físico» (exercise) como términos MeSH (Medical Subject Headings).
Se incluyeron estudios originales y revisiones bibliográficas que cumplieran con los siguientes criterios de inclusión: a) estudios llevados a cabo en población adulta mayor; b) estudios realizados tanto en modelo animal como en humanos; c) estudios llevados a cabo entre los años 2006 y 2017, incluyendo datos aportados por Denham Harman (1956, 1972); d) documentos multilenguaje. Como resultado de la búsqueda se obtuvieron un total de 95 artículos, además de datos aportados tanto por la página web de la Organización Mundial de la Salud (OMS) como por el Instituto Nacional de Estadística de Chile (INE).
Cambios fisiológicos en la tercera edadEl envejecimiento es un proceso normal del ciclo vital, el cual se caracteriza por una pérdida progresiva de la reserva funcional, tanto a nivel molecular como celular y sistémico14,15, afectando la capacidad fisiológica de mantener la homeostasis, lo que conlleva cambios a nivel cognitivo16,17, fisiológico18, físico19, sicológico y social20.
Durante el proceso de envejecimiento se produce un deterioro de la capacidad funcional21. Se estima que el 42% de esta población presenta limitaciones en la realización y desarrollo de actividades de la vida diaria, produciéndose un deterioro de su autonomía e independencia22. Si bien las causas de la discapacidad física son multifactoriales, factores tales como el deterioro en la fuerza y potencia muscular contribuyen en la aparición de discapacidad22.
El tejido muscular sufre cambios estructurales y fisiológicos durante el envejecimiento, lo que conlleva una disminución tanto en el tamaño como en el número de fibras23. Este proceso, que deriva de una lenta y progresiva atrofia —aproximadamente el 1% de pérdida al año desde la cuarta década de vida23— y que se acelera de manera dramática a partir de los 80 años de edad24, se denomina sarcopenia24, la cual se caracteriza por una serie de alteraciones metabólicas relacionadas con una disminución en la densidad y función mitocondrial, repercutiendo en la capacidad funcional y energética del músculo esquelético25. Sumado a esto, se observa una alteración en la composición y distribución del tejido adiposo desde los miembros y depósitos subcutáneos a zonas ectópicas y viscerales26, evidenciándose una relación entre este proceso, el deterioro de la fuerza y la capacidad funcional en adultos mayores27,28.
El incremento y la infiltración del tejido adiposo en el músculo esquelético se relacionan con el desarrollo de alteraciones en la función metabólica, aumentando tanto el riesgo de insulinorresistencia como el riesgo de enfermedades cardiovasculares29,30. Además de las alteraciones metabólicas atribuidas al proceso de redistribución adiposa, se observan cambios en la maduración y diferenciación de preadipocitos en adipocitos, producto de un descenso en la actividad de la proteína potenciadora de unión α (CCAAT) y del receptor de peroxisoma-proliferador-activado gamma (PPARγ)30, lo cual provoca un incremento sistémico en la producción de citoquinas y quimioquinas31.
De hecho, el inflamm-aging descrito en esta población se caracteriza por un aumento de la liberación desde el tejido adiposo de citoquinas proinflamatorias tales como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleucina-6 (IL-6)32, lo cual provoca la activación de procesos inflamatorios en células adyacentes33. En estudios utilizando modelo animal se ha observado que los preadipocitos y las citoquinas producidas por estos pueden alterar la adipogénesis en células adiposas adyacentes, contribuyendo al proceso de lipodistrofia y redistribución adiposa durante el envejecimiento34,35. Además, junto con la disfunción de los preadipocitos, se produce una alteración en la capacidad de acumulación y movilización de lípidos, alterando el rango dinámico sobre el cual las células adiposas pueden almacenar o liberar energía; lo que resulta en un proceso de lipotoxicidad31, observándose, además, que la reducción en la respuesta a este sustrato puede contribuir al incremento en la producción ERO en el tejido adiposo durante el envejecimiento36.
Las modificaciones a nivel oxidativo-inflamatorio afectan el funcionamiento de varios tipos de proteínas, conduciendo a un deterioro fisiológico37. Estos cambios afectan la estructura de los vasos sanguíneos, factor clave del cual derivan las demás alteraciones asociadas al envejecimiento38. Así, la obesidad, la redistribución de tejido adiposo, las alteraciones metabólicas, el sedentarismo y la sarcopenia se convierten en factores clave en el aumento de estados oxidativos-inflamatorios.
Inflamación y estrés oxidativo crónico de bajo grado: causas y consecuenciasEl proceso inflamatorio es una respuesta normal ante infecciones o traumas a través del cual se producen y liberan distintos mediadores tales como citoquinas39. La respuesta inflamatoria local se acompaña de una respuesta sistémica, conocida como respuesta de fase aguda40, en la cual se producen un gran número de citoquinas, tales como TNF-α, interleucina-1beta (IL-1β), IL-6, receptor antagonista de la interleucina-1(IL-1Ra) y receptores solubles de –TNF-α (sTNF-R) y proteína C reactiva (PCR), las cuales pueden aumentar o disminuir según el estado de la infección38.
En contraste, un aumento crónico leve o moderado en la concentración de esos marcadores inflamatorios induce el conocido «estado de inflamación crónico de bajo grado», ampliamente asociado a enfermedades inflamatorias relacionadas con la edad41, como son: aterosclerosis, demencia, obesidad42, sarcopenia43, diabetes mellitus tipo 2, enfermedades cardiovasculares, entre otras44.
Entre los posibles mecanismos e hipótesis del estado inflamatorio crónico vinculado al envejecimiento, sus causas y consecuencias, surge la hipótesis de la inflamación molecular45. Esta hipótesis se basa en dos pilares: 1) el deterioro del funcionamiento del sistema inmune y 2) alteraciones en el estado redox ocurrido durante el envejecimiento45. Ambos procesos conducen a un aumento del estado inflamatorio sistémico, el cual es mediado principalmente por un incremento del estrés oxidativo45 y un deterioro en la defensa antioxidante, asociándose a un aumento en la producción de ERO, tales como el anión superóxido (O2−), radical hidroxilo (OH−), peróxido de hidrógeno (H2O2), y peroxinitrito (ONOO−)45. Las ERO inducen la activación del sistema inmune44 y modulan el estado redox durante el envejecimiento, resultando en un aumento del estrés oxidativo45, lo que a su vez incrementa la síntesis de citoquinas proinflamatorias46, además de disparar la activación de factores de transcripción nucleares sensibles al estado redox, tales como el factor nuclear de transcripción kappa beta (NF-kB), lo cual provoca un aumento en la expresión de TNF-α47 e IL-1β45.
Fue en el año 1956 cuando Harman propuso que la producción endógena de radicales libres derivados del metabolismo aeróbico contribuye al proceso de envejecimiento a través de un aumento en el estrés oxidativo48. Según este autor, esas alteraciones juegan un papel importante no solo como la causa del envejecimiento normal, sino también por estar implicadas en la patogénesis de procesos degenerativos cuya incidencia aumenta al envejecer49,43. Sumado a lo anterior, el incremento del estrés oxidativo no solo es causado por el aumento de ERO, sino también por especies reactivas de nitrógeno (ERN)50, tales como el óxido nítrico (ON). Es por ello que el sistema de defensa antioxidante cumple un rol crucial en la mantención de la homeostasis y el balance redox del organismo51.
Este mecanismo de defensa antioxidante experimenta un deterioro funcional52; es así que durante el envejecimiento se produce un deterioro significativo de la síntesis de importantes enzimas antioxidantes, tales como la familia de las superóxido dismutasas (SOD1, 2 y 3)52, glutatión peroxidasa (GSH) y catalasa (CAT)48. Igualmente, moléculas con relevante capacidad antioxidante, tales como las vitaminas E y C, β-caroteno y ácido úrico, también se ven disminuidas durante el envejecimiento, observándose además que importantes factores de transcripción relacionados con el sistema antioxidante enzimático, tales como el factor nuclear eritroide 2 (NRF-2), sufren un deterioro en su expresión durante el envejecimeinto53,54, pudiendo afectar el correcto funcionamiento de diversos procesos fisiológicos45.
Deterioro cognitivoEl envejecimiento normal está acompañado de una serie de cambios a nivel cerebral, los cuales son constantes y se producen desde el nacimiento hasta la adultez. Es en edades avanzadas cuando se observa un descenso del flujo sanguíneo hacia determinadas áreas cerebrales, una reducción en la plasticidad neuronal, espesor y excitabilidad de la materia gris55, alteraciones a nivel de hipocampo, neurotransmisión56 y atrofia en la sustancia blanca57, siendo los cambios en las funciones cognitivas comunes durante esta etapa de la vida58. Se ha observado que ciertas habilidades, como la de la lectura, se mantienen estables incluso en etapas de demencia leve59, mientras otras tales como la de memoria, velocidad de procesamiento, alteraciones y deterioro en la memoria episódica60 tienden a declinar59.
Durante el envejecimiento se producen deterioros en la respuesta inflamatoria61, la cual al ser excesiva o prolongada puede resultar en un ciclo neuroinflamatorio crónico, promoviendo enfermedades neurodegenerativas62,63, tales como Parkinson, Huntington, y Alzheimer, entre otras62.
La respuesta inflamatoria es un proceso complejo, el cual puede mejorar o afectar el proceso de neurogénesis. Las diferencias entre las características pro o antiinflamatorias dependerán de cómo se activen microglía, macrófagos y astrocitos, pudiendo la activación de la microglía y la liberación de mediadores tales como citoquinas y ON inhibir el proceso de neurogénesis en adultos63. En este sentido, se ha observado una relación negativa entre los niveles séricos de IL-6 y el puntaje del cuestionario Mini-Mental State Examination (MMSE), lo cual indica que incrementos en los niveles de marcadores inflamatorios tienen efectos negativos en la cognición64. Igualmente, incrementos en los niveles de interleucina 8 (IL-8) se asocian al deterioro y alteración de dominios específicos del proceso cognitivo, tales como memoria, velocidad motora, y a una velocidad cognitiva más lenta65. En contraposición, se ha observado que sujetos con niveles séricos más bajos de IL-6 y PCR poseen más probabilidades de mantener el correcto funcionamiento a nivel cognitivo, posterior a un periodo de seguimiento de 8 años66.
El cerebro es especialmente sensible al daño de las ERO, debido a su reducida capacidad antioxidante67, elevada tasa metabólica, gran matriz lipídica68,69 e importante cantidad de hierro (Fe2+) y cobre (Cu+) encontrados en este órgano70, los cuales interactúan con el H2O2 produciendo OH−71, una potente ERO relacionada con daños a nivel nuclear (ADN)70. En este sentido, el ADN mitocondrial (ADNmit) resulta ser particularmente susceptible al daño mediado por ERO, debido tanto a la proximidad de la membrana mitocondrial interna con el lugar donde se producen las ERO como a la falta de histonas protectoras71, observándose que el incremento de daño a nivel ADNmit a nivel del cerebro y corazón se relaciona negativamente con la expectativa de vida, mostrando que la acumulación de daño a nivel de ADNmit juega un rol causal en trastornos asociados al envejecimiento71. Sumado a lo anterior, el OH− induce un proceso de peroxidación lipídica, lo cual provoca la producción de 4-hidroxinonenal (4-HNE), un aldehído tóxico implicado en procesos de envejecimiento cerebral y enfermedades neurodegenerativas71. No en vano, la evidencia científica actual indica que un incremento en los niveles de estrés oxidativo se asocia a un deterioro de la función cerebral, jugando un rol fundamental en la etiología de patologías neurodegenerativas, incluyendo Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, Parkinson, entre otras72.
El ejercicio físico como alternativa no farmacológica en la tercera edadEl incremento de la población de adultos mayores trae consigo un aumento del gasto en salud pública73,74. Frente a esto, instituciones y gobiernos han encauzado sus esfuerzos en la promoción de herramientas no farmacológicas orientadas a la mejora y mantención de la salud, con el objetivo de minimizar el impacto deletéreo que acompaña al avance de la edad73. Estas estrategias van desde intervenciones orientadas a la mejora de la capacidad cognitiva, a través del uso de la tecnología, el entrenamiento cognitivo75, la educación pública y nutricional, hasta el incremento de la participación en programas de actividad física76.
Diferentes autores sugieren que el incremento en los niveles de actividad física es una intervención muy efectiva orientada a la mejora de la salud de esta población76. Las recomendaciones con respecto a su práctica van desde las propuestas de la OMS, la cual recomienda la realización de actividades aeróbicas con volúmenes semanales de 150min a intensidad moderada, o al menos 75min a intensidad vigorosa, y actividades orientadas al fortalecimiento muscular y equilibrio para prevenir el riesgo de caídas77, hasta el posicionamiento del Colegio Americano de Medicina del Deporte (American College of Sports Medicine [ACSM]) el cual sugiere, en el caso del adulto mayor, la prescripción de ejercicio que incluya: la realización de actividades de tipo aeróbico, ejercicio de fortalecimiento y flexibilidad, incorporando, además, ejercicios específicos para la mejora del equilibrio en aquellas personas que presenten riesgo de caída o de deterioro de la movilidad78.
Se ha constatado la efectividad del ejercicio físico aeróbico y de resistencia (fortalecimiento muscular) en la mejora y mantención de la salud y calidad de vida en la población adulta79. Los resultados indican una reducción del riesgo de alteraciones cardiovasculares76 y metabólicas como diabetes mellitus tipo 280,81, observándose una fuerte relación entre actividad física, salud y la reducción de la mortalidad en poblaciones de adultos mayores82,83. Igualmente, se puede apreciar una relación entre la mejora de la capacidad aeróbica y de la fuerza muscular con la independencia funcional en estos individuos82. En este sentido, se ha evidenciado que los adultos mayores participantes de programas de entrenamiento de tipo aeróbico disminuyen en un 30-50% el riesgo de limitación y discapacidad funcional84, demostrando, además, mejoras en la capacidad cognitiva referida a la velocidad de procesamiento y atención auditiva85, respaldando el efecto protector del ejercicio físico durante el envejecimiento.
Efectos antioxidantes y antiinflamatorios del ejercicio físicoEl incremento del estrés oxidativo es una condición asociada al envejecimiento, la cual contribuye al desarrollo de estados inflamatorios crónicos y enfermedades, producto del incremento de ERO y de la disminución de la defensa antioxidante86. En este sentido, muchos de los beneficios que la práctica regular de ejercicio físico aporta al adulto mayor están relacionados con la modulación del estado oxidativo-inflamatorio en estos individuos87.
Se ha observado que el ejercicio a intensidad incremental aumenta la actividad de las enzimas SOD y GPx en el cerebro70; junto con esto, la práctica regular de ejercicio físico aeróbico de moderada intensidad también ha demostrado incrementar la actividad enzimática de SOD1, GPx y la proteína 1α coactivadora del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PGC-1α) en el hipocampo88. Estos datos concuerdan con hallazgos apreciados tras la aplicación de un programa de entrenamiento de 8 semanas en modelo animal, en el cual se demostró un incremento en la expresión de ARNm de PGC-1α, Sirtuina 1 (SIRT1), citrato cintasa y ADNmit en la mayoría de áreas del cerebro89. En esta misma línea, protocolos de ejercicio físico aeróbico de moderada intensidad han reportado una disminución del deterioro a nivel mitocondrial asociado al envejecimiento90,91, observándose que el ejercicio físico induce una mejora de la capacidad de oxirreducción en el hipocampo88, modulando una disminución del estrés oxidativo, debido a la regulación e incremento en la expresión de enzimas antioxidantes90.
El aumento del gasto energético asociado al ejercicio físico provoca la disminución del tejido adiposo visceral, lo que reduce la producción y liberación de IL-6 y TNF-α asociados a este tejido y a los macrófagos atrapados en este92. Además, el ejercicio físico ejerce un efecto regulador sobre la respuesta inflamatoria, disminuyendo la cantidad de monocitos proinflamatorios CD14+ y CD16+93. Estos mecanismos evitan la infiltración de macrófagos que expresan un fenotipo inflamatorio M1 provocando cambios en macrófagos hacia fenotipos M2 de resolución inflamatoria94. Adicionalmente, se observa que el ejercicio físico induce la liberación de adiponectina95 y el aumento de mioquinas antiinflamatorias desde el músculo esquelético, tales como IL-6 y su subsecuente liberación de IL-1Ra e IL-1096, las cuales inhiben la síntesis de citoquinas proinflamatorias como IL-1β y TNF-α96.
ConclusionesEl envejecimiento de la población es un fenómeno el cual está presente en todas las sociedades. Los cambios fisiológicos atribuidos a este proceso provocan una disminución de la reserva funcional, deterioro multisistémico, y un aumento en la producción de ERO y marcadores inflamatorios. Esto incrementa los estados oxidativo-inflamatorios, observándose un cuadro inflamatorio crónico de bajo grado asociado a diversas enfermedades neurodegenerativas.
Frente a esto, el ejercicio físico se presenta como una potente herramienta antioxidante y antiinflamatoria, la cual contribuye a la disminución de biomarcadores asociados al estrés oxidativo e inflamación, incrementando la respuesta antioxidante y antiinflamatoria durante el envejecimiento. No obstante, todavía son necesarios estudios adicionales los cuales contribuyan a descifrar los mecanismos por los cuales el ejercicio físico es capaz de atenuar los efectos negativos de diversas enfermedades neurodegenerativa asociadas al envejecimiento.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de interés.
