Los antiinflamatorios no esteroides (AINE) son probablemente el grupo de fármacos más frecuentemente prescritos en todo el mundo. Se estima que en nuestro país los consumen anualmente más de 5 millones de personas, de las que un 30-40% son mayores de 65 años. A pesar de las diferencias químicas y estructurales entre ellos, comparten en grado diverso las propiedades analgésica, antiinflamatoria y antipirética, lo que los convierte, junto con los opioides, en uno de los pilares básicos del tratamiento analgésico actual.
Calor, rubor (enrojecimiento), tumor (hinchazón), dolor e incapacidad funcional, son los 5 atributos que definen un proceso inflamatorio. Desde una perspectiva fisiológica, podría considerarse que la inflamación es una reacción orgánica defensiva que el cuerpo desencadena para intentar aislar un agente, interno o externo, que está produciendo una agresión hística para posteriormente intentar destruirlo.
Sería demasiado ambicioso intentar exponer con detalle en unos cuantos párrafos la complejidad de la intrincada concatenación de fenómenos inherentes a la aparición de un proceso inflamatorio. Por ello, se indicará simplemente que la mayoría de las manifestaciones de la respuesta inflamatoria pasan por la activación de la ciclooxigenasa (COX), un complejo enzimático que cataliza la transformación del ácido araquidónico en endoperóxidos cíclicos, a partir de los cuales se sintetizan diferentes eicosanoides (prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos) que participan activamente en la génesis, amplificación y desarrollo del proceso inflamatorio.
Estas sustancias de carácter lipídico caracterizadas por tener 20 átomos de carbono actúan como mediadores que afectan a la mayoría de los tejidos produciendo diversas acciones. Así, las prostaglandinas primarias son las responsables de la aparición del dolor, vasodilatación e inflamación. La prostaciclina provoca vasodilatación, inhibición de la agregación plaquetaria y fibrinólisis; mientras que los tromboxanos inducen vasoconstricción y agregación plaquetaria.
Además de las sustancias anteriormente descritas, el ácido araquidónico puede dar lugar, mediante la intervención de lipooxigenasas, a los diversos leucotrienos, moléculas con potentes efectos biológicos que desempeñan un papel muy importante en la respuesta inflamatoria y el dolor. Así, los leucotrienos favorecen la exudación y la agregación leucocitaria y son potentes quimiotaxinas, además de poseer acciones vasculares y propiedades broncoconstrictoras.
Últimamente se ha descrito que la ciclooxigenasa posee en realidad dos isoformas (estructuras similares con acciones similares): COX-1 y COX-2. La primera es una forma fisiológica que se encuentra de una manera habitual en la mayoría de células y tejidos del organismo, pero muy especialmente en el riñón, tracto gastrointestinal, monocitos/macrófagos y plaquetas. Se expresa liberando prostaglandinas esenciales (las llamadas constitutivas) que desempeñan sus funciones fisiológicas y homeostáticas (protección de la mucosa gástrica, riñón, plaquetas, endotelio vascular). Su concentración, si bien puede experimentar moderados aumentos, se mantiene casi inalterada con el tiempo.
En contraposición, la COX-2 es casi indetectable en los tejidos normales. Se trata de una forma «inducible», es decir, que parece manifestarse en algunas células liberando las llamadas prostaglandinas inflamatorias o inducibles como respuesta a ciertos estímulos nocivos que conducen a la aparición de los mecanismos inflamatorios y la amplificación de las señales dolorosas en las áreas inflamadas. Ello hace que en determinadas circunstancias su concentración pueda aumentar entre diez y casi cien veces.
Todos los AINE tienen en común su mecanismo de acción: la mayoría de ellos actúa inhibiendo de forma estereoespecífica y competitiva la enzima ciclooxigenasa (COX). Algunos de ellos lo hacen de forma reversible, mientras que otros lo hacen de forma irreversible destruyendo la capacidad catalítica de la enzima que no podrá ser recuperada hasta que la célula sintetice sus nuevas moléculas. Cuanto más potente es la inhibición de la COX, mejor efecto antiinflamatorio. No obstante, la ciclooxigenasa es una enzima ubicua, presente en casi todas las células, siendo necesaria su mediación en la producción de ciertas prostaglandinas no inflamatorias que permitirán el correcto funcionamiento de muchos órganos y sistemas.
La eficacia analgésica es una peculiaridad de cada molécula, no es normalmente dependiente de la dosis y no guarda ninguna relación con la capacidad antiinflamatoria
El problema derivado del uso de este tipo de fármacos es que la gran mayoría de los AINE actualmente disponibles en el mercado poseen una acción inespecífica, es decir, inhiben de forma no selectiva la actividad enzimática de ambas isoformas o, en todo caso, en mayor medida la COX-1, lo que da lugar a la aparición de los efectos indeseables característicos de este grupo de fármacos. Excepciones singulares a la acción de este tipo de fármacos no selectivos la constituyen: nabumetona, nimesulida y meloxicam que muestran cierta afinidad, aunque no absoluta, por la COX-2.
Entre los primeros AINE comercializados con un perfil antagonista selectivo de la COX-2 está el llamado grupo de los coxibs (celcoxib, rofecoxib, valdecoxib y parecoxib). Contrariamente a lo que se podría pensar, la administración de este grupo de fármacos no está exenta de riesgos, ya que esta enzima es también constitutiva en células del riñón, cerebro y aparato reproductor y desempeña un papel importante en la reparación de algunos tejidos, además de actuar también como protector de la mucosa gastroduodenal.
Acciones farmacológicas
Como se ha comentado al inicio de esta revisión, los AINE comparten, en mayor o menor grado, tres tipos de actividades farmacológicas: analgésica, antipirética y antiinflamatoria.
Acción analgésica
La actividad analgésica de los AINE es de intensidad media/moderada (nunca llegan a igualar en potencia antiálgica a los analgésicos opiáceos) y tiene lugar a nivel periférico. Los prostanoides provocan una hipersensibilización de las terminaciones nerviosas aferentes nociceptivas frente a los mediadores del dolor (especialmente bradikinina). Es por ello que los AINE son especialmente eficaces en todos aquellos dolores asociados con procesos inflamatorios y otras situaciones donde participen de forma destacada las prostaglandinas (migrañas asociadas con la menstruación, dismenorreas, dolores articulares, musculares y vasculares, dolor postoperatorio, dolor canceroso, dolor postraumático), ya que actúan, precisamente, disminuyendo el efecto hiperalgésico de los prostanoides.
La eficacia analgésica es una peculiaridad de cada molécula, no es normalmente dependiente de dosis y no guarda ninguna relación con la capacidad antiinflamatoria. Para evaluar la eficacia antiálgica de un determinado AINE es necesario considerar el tipo de dolor y su intensidad y cabe destacar que las dosis recomendadas para conseguir la analgesia suelen ser menores que las recomendadas por su efecto antiinflamatorio.
Acción antiinflamatoria
La capacidad de los AINE para inhibir la inflamación es variable dependiendo de su espectro de acción, del tipo de proceso inflamatorio, de su acción inhibidora de la ciclooxigenasa y de su acción amortiguadora de otras respuestas celulares independientes de su acción anti-COX.
Así, la inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas y tromboxanos bloquea las actividades vasodilatadora y quimiotáctica, interfiriendo en la fase inicial de la inflamación. Pero los AINE interfieren también en las diversas funciones de los neutrófilos, las células más abundantes y que desempeñan un papel más relevante en las fases agudas de los procesos inflamatorios.
Acción antitérmica
Determinados estímulos (pirógenos, restos celulares, anticuerpos) son capaces de provocar la síntesis de interleucina-1 por parte de los macrófagos y esto, a su vez, estimula la producción de prostanoides (especialmente PGE2) en el centro termorregulador del hipotálamo. Este aumento de las PGE2 hipotalámicas hace crecer el punto de control de la temperatura corporal. La inhibición de la COX mediada por los AINE permite retornar el punto de control térmico corporal a su valor fisiológico mediante la activación de mecanismos que favorecen la eliminación del calor (vasodilatación, sudación). En este punto, conviene destacar que los AINE no ejercen ninguna acción si la temperatura corporal es la normal fisiológica (no provocan hipotermias a las dosis terapéuticas convencionales).
Otras acciones terapéuticas
El mecanismo de acción de los AINE y la ubicuidad de los eicosanoides (cuya vía de síntesis es inhibida por este grupo de fármacos) ha permitido atribuirles otras utilidades terapéuticas de gran interés y trascendencia clínica. Así, una de las acciones más destacables es la capacidad antiagregante/antitrombótica del ácido acetilsalicílico cuando es administrado a dosis bajas (inferiores a las recomendadas como analgésico o antiinflamatorio). Otro efecto destacable es la acción uricosúrica, que hace que casi todos los AINE a dosis altas sean útiles en el tratamiento del ataque agudo de gota.
Efectos farmacológicos no deseables
El tratamiento con AINE no está exento de riesgos: las acciones terapéuticas que los hacen ser uno de los grupos de fármacos más prescritos en todo el mundo van acompañadas de efectos adversos, algunos de ellos graves, al actuar sobre diversas partes del organismo.
La inhibición de la COX mediada por los AINE permite retornar el punto de control térmico corporal a su valor fisiológico mediante la activación de mecanismos que favorecen la eliminación del calor
Gastrointestinales
Son frecuentes efectos menores tipo pirosis, dispepsias, gastritis, gastralgia, diarrea o estreñimiento. Pero, sin duda, el más preocupante es su capacidad de lesionar la mucosa gástrica y duodenal, llegando a provocar erosiones y úlceras que pueden acabar en complicaciones como hemorragias y perforaciones.
Renales
Las prostaglandinas desempeñan un papel muy importante en la correcta funcionalidad del riñón. La inhibición de la síntesis de prostanoides puede tener como consecuencia la alteración reversible de la filtración glomerular, insuficiencia renal aguda e, incluso, en casos de consumo prolongado y constante, necrosis papilar e insuficiencia renal crónica. La mayoría de estas complicaciones son reversibles si se interrumpe el consumo de los AINE que las provocaron.
Hepáticos
Concomitante a la utilización de la mayoría de los AINE se ha descrito una elevación moderada y asintomática de las transaminasas durante las primeras semanas del tratamiento. Se produce normalmente en pacientes de edad avanzada, con la función renal comprometida y con la utilización prolongada de dosis elevadas del antiinflamatorio. Un caso especialmente grave es el Síndrome de Reye, alteración hepática acompañada de hipoglucemia y encefalopatía que se produce al administrar ácido acetilsalicílico a niños con antecedentes de enfermedad viral reciente.
Hematológicos
Son menos frecuentes que las anteriores, destacando la posibilidad de producir agranulocitosis y anemia aplásica, fenómenos ambos en los que se requiere la intervención de mecanismos inmunitarios.
Hipersensibilidad
Es conocida su marcada capacidad de producir reacciones de carácter alérgico y seudoalérgico (similares a las anteriores pero sin que intervengan mecanismos inmunológicos). Algunos de los síntomas más comúnmente descritos son: erupciones cutáneas, eritema, angioedema, fotodermatitis, rinitis, asma bronquial o diarrea.
Clasificación
Como siempre que se intenta abordar la clasificación de cualquier grupo farmacológico, es posible encontrar diversas clasificaciones en función de los criterios más variopintos.
Uno de los criterios de clasificación con implicaciones en la práctica clínica es el que permite agruparlos según la duración de la acción. Así, encontramos los de vida media corta (actúan con rapidez y por ello son utilizados en procesos agudos o con sintomatología intermitente, donde no requieren administración crónica) y los de vida media larga (tardan más en ejercer su efecto, pero éste tiene una mayor duración temporal, lo que los hace especialmente indicados para el tratamiento de procesos reumáticos crónicos donde se intenta conseguir el máximo efecto administrando el mínimo posible de tomas diarias).
Sin embargo, el criterio más aceptado sigue siendo aquel que los agrupa en función de su estructura química. Así, atendiendo a este criterio se pueden encontrar los siguientes grupos: salicilatos, pirazolidinodionas, derivados arilacéticos, derivados indolacéticos, derivados arilpropiónicos, oxicames y fenamatos.
Salicilatos
Dentro de este grupo de AINE es preciso hacer una subdivisión importante: los salicilatos puros (ácido salicílico, salicilamida, fosfosal, diflunisal) y los acetilsalicilatos (ácido acetilsalicílico, acetilsalicilato de lisina, benorilato, fosfosal, salsalato). Mientras que los primeros inhiben la ciclooxigenasa de una forma inespecífica y reversible, los segundos lo hacen de una forma selectiva e irreversible. Los salicilatos puros presentan un buen perfil analgésico y antipirético, pero son pobres antiinflamatorios. Por el contrario los derivados acetilados, en función de la dosificación empleada, presentan todo el abanico de efectos terapéuticos comentados anteriormente.
El principio activo representativo de este grupo es el ácido acetilsalicílico. Sus indicaciones más habituales son como analgésico y como antiagregante plaquetario, ya que el resto de efectos requieren dosificaciones elevadas o administraciones prolongadas del fármaco y entonces pesan demasiado los efectos secundarios gastrointestinales y neurológicos. El acetilsalicilato de lisina (sal soluble micronizada del ácido acetilsalicílico, lo que mejora su tolerancia gástrica) posee una absorción más rápida, por lo que estará especialmente indicado en el tratamiento de dolores agudos. El benorilato es un éster de acetilsalicílico y paracetamol, que al ser metabolizado libera los dos componentes analgésicos potenciando su acción y minimizando los efectos gastrointestinales. Algo similar ocurre con el salsalato o ácido salicilsalicílico, que se hidroliza en el intestino delgado liberando en éste dos moléculas analgésicas. Tiene menos efectos gastrotóxicos que el ácido acetilsalicílico pero no posee su capacidad antiagregante.
Paraaminofenoles
Como el paracetamol o la fenazopiridina. Esta familia de derivados de la anilina presenta una marcada actividad analgésica frente a dolores de intensidad leve a moderada y antipirética, de eficacia comparable al ácido acetilsalicílico; no obstante, tiene escasa o nula actividad antiinflamatoria. Su distinto mecanismo de acción sobre prostaglandinas y COX hace que este fármaco carezca de efecto negativo para la mucosa gástrica y lo convierte en la medicación alternativa de elección en pacientes con úlcera péptica, asmáticos, pacientes que estén siendo tratados con anticoagulantes orales y personas alérgicas a salicilatos u otros AINE.
El efecto adverso más destacable de esta familia es su hepatotoxicidad, que puede presentarse con dosis únicas superiores a 6 g/día y que se ve incrementada sensiblemente en alcohólicos crónicos.
Pirazolidinodionas (fenilbutazona, oxifenbutazona, feprazona, oxipizona)
Los derivados pirazolónicos presentan una potente acción antiinflamatoria, una considerable acción antipirética pero casi carecen de efecto antiálgico. Su utilización puede conllevar la aparición de efectos secundarios graves: ulcerogenicidad, mielotoxicidad y capacidad de producir discrasias sanguíneas. La incidencia de estos efectos adversos es muy baja pero aparecen con una frecuencia significativamente superior a la asociada con otros grupos de antiinflamatorios, por lo que su administración queda relegada a aquellos casos en que se ha demostrado la ineficacia de otros AINE y después de considerar los riesgos y compararlos con las ventajas para el paciente.
La fenilbutazona es el más experimentado dentro de este grupo y se reserva para determinados casos muy puntuales de brotes severos de artritis reumatoide, crisis de gota y seudogota y espondiloartropatías en las que otros AINE no sean eficaces y siempre bajo supervisión médica.
Derivados arilacéticos(aceclofenaco, diclofenaco, fentiazaco, nabumetanona)
Dentro de este grupo se encuentra el diclofenaco, uno de los AINE más prescrito en nuestro país. La intensidad de su efecto antiinflamatorio, su considerable efecto antipirético y un aceptable perfil de seguridad justifican esta elección.
Otro principio activo importante es la nabumetanona, profármaco que tras ser absorbido en el intestino da lugar a un metabolito activo de estructura similar al naproxeno (se diferencia de éste en que el radical ácido es acético en vez de propiónico). Sus principales ventajas son: la posibilidad de permitir administrar una dosis diaria única y ser menos lesivo para la mucosa gástrica, aunque se ha descrito que presenta mayor incidencia de diarreas y otros efectos digestivos indeseables.
Derivados indolacéticos (acemetacina, indometacina, proglumetacina, sulindaco, tolmetín)
Químicamente están muy relacionados con el grupo anterior (de hecho, puede considerarse que son un subgrupo químico de los anteriores). La indometacina es uno de los AINE con mayor perfil de eficacia antiinflamatoria (comparable a los más potentes de este grupo), no obstante, su potencia analgésica y antipirética es moderada. Su utilización está marcada por una elevada incidencia de efectos adversos gastrointestinales (úlceras severas) y centrales (cefaleas muy intensas, vértigos, confusión mental, obnubilación).
El resto de los principios activos que integran este grupo son análogos estructurales que persiguen, sin conseguirlo, similar o mayor acción terapéutica pero con una menor incidencia de efectos adversos. El tolmetín es quizá el único que posee menores efectos secundarios (aunque las diferencias de toxicidad con la indometacina no es muy importante) y es el más utilizado, tras el ácido acetilsalicílico, en el tratamiento de la artritis crónica juvenil.
Derivados arilpropiónicos (ácido tiaprofénico, butibufeno, dexketoprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, ketorolaco)
Son menos potentes que los AINE clásicos pero, comparativamente con éstos, presentan un mejor perfil de seguridad. El ibuprofeno, primer representante de este grupo, es un fármaco muy seguro, no obstante su potencia se queda corta en aquellos cuadros en que la inflamación es muy importante. Suele ser el AINE de elección en aquellos cuadros incipientes o predominantemente dolorosos.
El naproxeno, si bien tiene un perfil de tolerancia algo más desfavorable, tiene la ventaja de ser bastante más potente y permitir una pauta de administración dos veces al día. Ketoprofeno y su enantiómero activo, dexketoprofeno, poseen iguales propiedades a dosis inferiores.
Oxicames (lornoxicam, meloxicam, nimesulida, piroxicam, tenoxicam)
Dentro de este grupo de derivados sulfonamídicos, sin duda el de mayor experiencia es el piroxicam, eficaz antiinflamatorio, de efecto analgésico moderado y casi carente de actividad antipirética. Aunque no está exento de los efectos secundarios característicos del grupo, tiene una vida media muy larga y permite administraciones únicas diarias, lo que lo convierten en una cómoda y buena opción para el tratamiento de afecciones crónicas. La molécula de piroxicam se presenta también asociada a betaciclodextrina para conferir al AINE una mayor solubilidad y mejorar su perfil de absorción, con lo que se ha logrado un efecto más rápido y prolongado de tipo analgésico y antiinflamatorio.
Meloxicam y tenoxicam presentan un efecto aún más prolongado, sin embargo, también son más duraderos sus efectos adversos. Meloxicam y nimesulida si bien son inhibidores selectivos del COX-2, esta propiedad no es completa, por lo que no se ha demostrado que presenten una mayor seguridad a largo plazo que el resto de los AINE.
Fenamatos (ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico)
Presentan una potencia analgésica y antipirética significativas, pero carecen casi por completo de acción antiinflamatoria. Su actividad sobre la musculatura lisa de determinados órganos los convierten en una buena opción para el tratamiento de los dolores menstruales. Su utilización se halla muy limitada puesto que no presentan ventajas significativas respecto a otros AINE y, sin embargo, tienen una elevada incidencia de aparición de diarreas.
Inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2
Un grupo que merece tratamiento aparte lo constituyen los llamados inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2, los llamados «coxibs» (celecoxib, robecoxib). Químicamente son derivados de arilmetilsulfonamida y arilmetilsulfona estructuralmente similares a los derivados de pirazolona. Su capacidad de interaccionar selectivamente la COX-2, sin inhibir la isoforma COX-1 hace que a las dosis farmacológicas recomendadas tengan una potencia antiinflamatoria y analgésica comparable a la de otros AINE (ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco) pero con una incidencia significativamente menor de sus efectos adversos (toxicidad gastrointestinal grave y riesgo hemorrágico). Los efectos adversos en otros sistemas e interacciones son similares a los otros AINE y deben ser considerados.
Si bien es cierto que los riesgos asociados al consumo de esta familia de fármacos son menores que con los AINE convencionales, existe un cierto nivel de riesgo. Esto es especialmente cierto en su uso crónico, por lo que su utilización continuada debería reservarse para aquellos pacientes que tengan un mayor riesgo de desarrollar complicaciones gastrointestinales por AINE. Se puede considerar el uso de celecoxib o robecoxib en pacientes en los que concurran una o varias de estas circunstancias:
Historia de úlcera péptica o hemorragia gastrointestinal.
Terapia concomitante con anticoagulantes.
Terapia concomitante con corticosteroides orales.
Edad superior a 65 años, en particular si concurren otros factores de riesgo.
AINE tópicos
Los AINE son utilizados con frecuencia para el tratamiento de inflamaciones y dolores osteomusculares, tanto de origen reumático como traumático o asociados a artropatías. En estos casos se tiende a recurrir a opciones que permitan una acción localizada, rápida y efectiva, minimizando las reacciones adversas y posibilitando el uso de agentes terapéuticos más potentes.
Aerosoles, geles y/o cremas de ketoprofeno, piroxicam, ibuprofeno, diclofenaco, etofenamato y piketoprofeno son algunos de los preparados tópicos utilizados en este tipo de dolencias. La efectividad de estos AINE aplicados por vía tópica ha sido reiteradamente puesta en duda, atribuyendo el beneficio observado al masaje producido en la zona durante su aplicación. Estudios recientes muestran que esta apreciación no es correcta y que la aplicación de este tipo de preparados es efectiva en el tratamiento de dolores musculares y articulares.
Para poder ser eficaces por vía tópica, los principios activos aniinflamatorios deben poseer una buena potencia antiinflamatoria y analgésica. Sus características físicoquímicas deben hacerlos compatibles con los excipientes más comúnmente utilizados en este tipo de formulaciones a la vez que facilitar una buena penetración cutánea (suelen tener moléculas lipófilas aunque con una cierta hidrofilia residual). Asimismo, la estabilidad de la molécula activa y su capacidad de penetración debe mantenerse independiente del pH o del medio acídico de la piel.
Se ha demostrado que la utilización de AINE por vía tópica reduce en gran medida el riesgo de complicaciones gastrointestinales: si bien el fármaco se encuentra en concentraciones farmacológicamente significativas en los tejidos adyacentes a la zona de aplicación, las concentraciones plasmáticas son muy inferiores a las alcanzadas tras la administración de la misma dosis por vía oral, lo que sin duda contribuye a su menor gastrotoxicidad.
