Contra la hepatitis B crónica de tipo salvajey resistente a los nucleósidos
Adefovir dipivoxil es un profármaco de adefovir biodisponible por vía oral, un nucleótido fosfonato análogo del monofosfato de adenosina que posee una potente actividad frente a las cepas del virus de la hepatitis B crónica (VHB) de tipo salvaje y resistente a los nucleósidos. Este fármaco posee un perfil de seguridad y tolerabilidad similar al del placebo, durante períodos de hasta 48 semanas, y mantiene su perfil de seguridad tras el tratamiento continuado durante períodos de hasta 109 semanas.
La infección por VHB es una importante causa de morbimortalidad en todo el mundo y una fuente de posibles nuevos casos de infección por virus de la hepatitis B (VHB). Según la OMS, la hepatitis B crónica causa más de un millón de muertes al año en todo el mundo y se estima que de los 2.000 millones de personas de todo el mundo que, en algún momento de su vida han presentado infección aguda por VHB, alrededor de 400 millones han desarrollado una hepatitis B crónica.
La prevalencia global de la hepatitis B crónica es muy variable. Geográficamente, la prevalencia de la enfermedad es elevada en África, Asia y las regiones occidentales del Pacífico; moderada en el sur y este de Europa, y baja en Europa Occidental, Estados Unidos y Australia.
En 2000, la OMS comunicó unos 35.000 casos de hepatitis B aguda en Europa, aunque debe tenerse en cuenta que no todos los casos se registran y que más de la mitad permanecen asintomáticos, por ello, la cifra no es reflejo de la realidad.
Adefovir dipivoxil
Adefovir dipivoxil es el primero de una nueva clase de antivirales orales análogos de los nucleótidos para el tratamiento de la hepatitis B crónica y por su seguridad y eficacia clínica, ofrece importantes beneficios frente a las opciones terapéuticas existentes.
Se trata de un profármaco de adefovir de administración oral, nucleótido fosfonato acíclico análogo del monofosfonato de adenosina, que es transportado de forma activa al interior de las células de los mamíferos, en las que se convierte en difosfato de adefovir por mediación enzimática. El difosfato de adefovir inhibe las polimerasas virales al competir por la unión directa con el sustrato natural (trifosfato de deoxiadenosina) y, después de incorporarse al ADN viral, produce la interrupción de la cadena de ADN. El difosfato de adefovir inhibe de modo selectivo las polimerasas del ADN de VHB a concentraciones 12, 700 y 10 veces menores que las necesarias para inhibir las polimerasas alfa, beta y gamma, respectivamente, del ADN humano. La vida media intracelular del difosfato de adefovir en linfocitos activados y en reposo es de 12 a 36 h.
Mecanismo de acción
El profármaco adefovir dipivoxil, biodisponible por vía oral, se convierte enseguida en el compuesto original, adefovir, tanto en el plasma como a nivel tisular. Tras ser absorbido por las células, adefovir se convierte en una forma de difosfato activo mediante dos reacciones de fosforilación. El difosfato de adefovir actúa como inhibidor competitivo y finalizador de cadena e interfiere la replicación del virus mediada por la actividad de las ADN-polimerasas y las transcriptasas inversas.
La ruta metabólica de conversión de adefovir en su forma fosforilada activa (difosfato de adefovir) ha sido estudiada en células linfoblásticas CEM. La fosforilación de adefovir a monofosfato de adefovir se produce por acción de la cinasa de adenilato. En la segunda reacción de fosforilación para la conversión del compuesto en difosfato de adefovir interviene un nucleótido inespecífico difosfato-cinasa. La vida media intracelular de difosfato de adefovir en linfocitos activados y en reposo es relativamente prolongada (12-36 h), por lo que puede ser administrado 1 sola vez al día.
El difosfato de adefovir inhibe eficazmente la actividad de la polimerasa del VHB, compite con el sustrato natural ATPd por la incorporación al ADN y, como carece del grupo 3'hidroxilo, produce la interrupción prematura de la síntesis de ADN del virus tras su incorporación a la nueva cadena de ADN. Se cree que la constante de inhibición cinética de difosfato de adefovir frente a la polimerasa VHB-recombinante es de 0,10 µm, aproximadamente 4 veces inferior a la constante del competidor natural. Difosfato de adefovir muestra afinidad por la polimerasa del VHB observándose una constante entre 10 y 700 veces más elevada para las ADN-polimerasas alfa, beta y gamma de mamíferos en comparación con la polimerasa del VHB.
En condiciones in vitro adefovir es activo frente a los hepadnavirus, retrovirus y herpesvirus.
Estructuras de los sustratos e inhibidores naturales
Farmacocinética
Adefovir dipivoxil es un profármaco del principio activo adefovir. La biodisponibilidad de adefovir por vía oral a partir de una dosis de 10 mg es del 59%. Tras la administración oral de 1 sola dosis de 10 mg a pacientes con hepatitis B crónica, la concentración sérica máxima se obtuvo al cabo de 1,75 h. La exposición sistémica de adefovir tras la administración de 10 mg con una comida rica en grasas, no se modificó. El valor de la Tmáx se retrasó 2 h.
Tras su administración oral, el fármaco se distribuye en la mayoría de tejidos y se alcanzan las concentraciones máximas en riñones, hígado e intestinos. Adefovir se une en menos de un 4% a las proteínas del plasma.
Tras su administración oral, el profármaco se convierte enseguida en adefovir.
La eliminación se produce por vía renal a través de una combinación de filtración glomerular y de secreción tubular activa.
La farmacocinética de adefovir es proporcional a la dosis si se administra en el intervalo posológico de 10 a 60 mg. La administración de dosis múltiples de 10 mg no modifica la farmacocinética.
Virología de la resistencia
La polimerasa del VHB carece del mecanismo corrector mediado por la exonucleasa 3'-5', lo que hace aumentar la tasa de mutaciones espontáneas. El VHB tiene una tasa de mutación unas 10 veces más elevada que otros virus de ADN. Aunque numerosas mutaciones pueden limitar la viabilidad del virus, unas cuantas pueden tener poco o ningún efecto sobre la supervivencia del virus, contribuyendo así a crear una población diversa de semiespecies del virus.
Al realizar análisis genéticos de aislados del virus durante la terapia antiviral, es importante diferenciar entre las mutaciones resistentes reales y los polimorfismos naturales. Las mutaciones fármacorresistentes poseen las siguientes características:
* Aparecen con el paso del tiempo en pacientes tratados.
* Son más frecuentes en pacientes tratados.
* Afectan a los residuos conservados próximos al lugar de unión/activo del sustrato.
* Se asocian con un rebrote de la viremia.
* Motivan la resistencia del virus frente al fármaco en ensayos in vitro.
* Revierten la secuencia del virus de tipo salvaje tras el cese del tratamiento antiviral.
Unión del difosfato de adefovir (ADVDP) a las polimerasasdel VHB de tipo salvaje y resistentes a lamivudina
Eficacia
Los estudios preclínicos muestran que adefovir dipivoxil posee una potente actividad antiviral frente al VHB y los estudios de farmacología clínica han permitido identificar las dosis adecuadas potenciales para llevar a cabo las evaluaciones en el marco de los ensayos de la fase II. En el programa de estudios de fase I y fase II se ha investigado el perfil de seguridad y la eficacia antiviral de distintas dosis del fármaco en seres humanos y se han facilitado orientaciones para seleccionar las dosis apropiadas para su investigación en los ensayos fase III.
Adefovir 10 mg una vez al día aporta una importante eficacia clínica y antiviral a la población de pacientes con hepatitis B crónica HbeAg-positivo y HbeAg-negativo con hepatopatía compensada. Los resultados del tratamiento con adefovir durante 48 semanas fueron los siguientes:
* Disminución significativa y supresión continuada durante todo el tratamiento del ADN del VHB en suero.
* Mejoría significativa de la actividad necroinflamatoria y de la fibrosis, según resultados de la biopsia hepática.
* Aumento significativo de las tasas de normalización de la ALT.
* Aumento significativo de las tasas de pérdida y seroconversión del HbeAg en pacientes HbeAg-positivos.
Adefovir demostró una eficacia continuada en todas las poblaciones de pacientes sometidos a estudio. La mejoría histológica fue acorde con la edad, sexo, raza, genotipo, tratamiento previo con IFN-alfa y estado basal de la enfermedad por VHB.
Adefovir demostró su actividad antiviral y disminuyó significativamente las concentraciones de ADN del VHB en el suero. Los pacientes tratados con 10 mg del fármaco mostraron una rápida disminución de los valores medianos de ADN del VHB en el suero y se observaron diferencias estadísticamente significativas frente a placebo a partir de las 4 semanas de tratamiento.
El difosfato de adefovir guarda una gran similitud con el sustrato natural*
Seguridad
Se han realizado diversos estudios de doble ciego con adefovir o placebo.
La naturaleza y la frecuencia de los acontecimientos adversos observados conjuntamente en estos estudios fueron similares en ambos grupos. La incidencia de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento y observados al menos en el 3% de los pacientes tratados con adefovir fue similar al del placebo. Los acontecimientos adversos comunicados con mayor frecuencia fueron astenia, cefalea y dolor abdominal. Con menor frecuencia se observó aparición de náuseas, flatulencia, diarrea y dispepsia.
Conclusión
Adefovir dipivoxil ofrece importantes beneficios clínicos y antivirales a la población con hepatitis B crónica, incluidos los pacientes HbeAg-positivos y HbeAg-negativos con hepatopatía compensada, pacientes con VHB resistente a lamivudina y hepatopatía compensada y pacientes pretrasplantados y postrasplantados con VHB resistente a lamivudina coinfectados con el VIH.
Adefovir ha demostrado una eficacia global concordante en todos los parámetros evaluados, en la totalidad de estudios realizados y en todos los grupos de pacientes sometidos a evaluación, incluso en poblaciones que presentan contraindicaciones o inconvenientes respecto a los tratamientos actualmente establecidos.
No se han identificado mutaciones asociadas con resistencia al adefovir durante períodos de hasta 136 semanas. Adefovir es un tratamiento bien tolerado por los pacientes con hepatitis B crónica, incluidos los pacientes con evidencia clínica de resistencia a lamivudina.