x

¿Aún no está registrado?

Cree su cuenta. Regístrese en Elsevier y obtendrá: información relevante, máxima actualización y promociones exclusivas.

Registrarme ahora
Ayuda - - Regístrese - Teléfono 902 888 740
Buscar en

FI 2016

2,103
© Thomson Reuters, Journal Citation Reports, 2016

Indexada en:

MEDLINE, EMBASE, Web of Science, Science Citation Index Expanded, Alerting Services and Neuroscience, Neuroscience Citation Index, ScienceDirect, SCOPUS, IBECS y MEDES

Métricas

  • Factor de Impacto: 2,103(2016)
  • 5-años Factor de Impacto: 1,577
  • SCImago Journal Rank (SJR):0,26
  • Source Normalized Impact per Paper (SNIP):0,648

© Thomson Reuters, Journal Citation Reports, 2016

Neurologia 2017;32:175-84 - DOI: 10.1016/j.nrl.2015.07.005
Revisión
Papel de la microbiota intestinal en el desarrollo de la esclerosis múltiple
Role of intestinal microbiota in the development of multiple sclerosis
F. Castillo-Álvarez, , M.E. Marzo-Sola
Servicio de Neurología, Hospital San Pedro, Logroño, La Rioja, España
Recibido 19 junio 2015, Aceptado 28 julio 2015
Resumen
Introducción

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante que afecta a adultos jóvenes, grupo en que supone la segunda causa de discapacidad en nuestro medio. Su etiología precisa no está dilucidada, pero se acepta que se presenta en pacientes predispuestos genéticamente que se ven expuestos a determinados factores ambientales. El descubrimiento del papel regulador de la microbiota intestinal en diversas enfermedades autoinmunes ha abierto una nueva línea de investigación en este campo, lo que se discute en esta revisión.

Desarrollo

Revisamos los estudios publicados acerca del papel de la microbiota en el desarrollo de la EM y su modelo animal, la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE). En ratones, se ha demostrado que los microorganismos intestinales regulan la polarización de las células T helper de Th1-Th17 hasta Th2, la función de las células T reguladoras y la actividad de las células B, participando en la génesis de la EAE, así como en su prevención y tratamiento. Por el contrario, en humanos la evidencia es aún escasa, fundamentalmente en base a estudios de casos control que apuntan a la existencia de diferencias en determinadas comunidades bacterianas.

Conclusiones

Existe múltiple evidencia del papel de la microbiota en la EAE. La extrapolación de los resultados a la EM está en las primeras fases de investigación, y hacen falta estudios que definan qué poblaciones bacterianas se asocian a la EM, su papel en la patogenia y las posibilidades terapéuticas que esto nos ofrezca.

Abstract
Introduction

Multiple sclerosis (MS) is a demyelinating disease that affects young adults; in that age group, it represents the second leading cause of disability in our setting. Its precise aetiology has not been elucidated, but it is widely accepted to occur in genetically predisposed patients who are exposed to certain environmental factors. The discovery of the regulatory role played by intestinal microbiota in various autoimmune diseases has opened a new line of research in this field, which is discussed in this review.

Development

We reviewed published studies on the role of the microbiota in the development of both MS and its animal model, experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). In mice, it has been shown that intestinal microorganisms regulate the polarisation of T helper cells from Th1-Th17 up to Th2, the function of regulatory T cells, and the activity of B cells; they participate in the pathogenesis of EAE and contribute to its prevention and treatment. In contrast, evidence in humans is still scarce and mainly based on case-control studies that point to the presence of differences in certain bacterial communities.

Conclusions

Multiple evidence points to the role of microbiota in EAE. Extrapolation of these results to MS is still in the early stages of research, and studies are needed to define which bacterial populations are associated with MS, the role they play in pathogenesis, and the therapeutic possibilities this knowledge offers us.

Palabras clave
Microbiota, Microbioma, Esclerosis múltiple, Encefalomielitis autoinmune experimental, Inmunología, Autoinmunidad
Keywords
Microbiota, Microbiome, Multiple sclerosis, Experimental autoimmune encephalomyelitis, Immunology, Autoimmunity
Introducción

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante que se caracteriza por la aparición de lesiones inflamatorias en diferentes topografías de la sustancia blanca del sistema nervioso central (SNC) que se resuelven dejando una cicatriz gliótica, con desmielinización, pérdida de oligodendrocitos y daño axonal1. Afecta a más de 2,5 millones de personas en el mundo y a alrededor de 46.000 en España, con una prevalencia aproximada de 100 afectados por cada 100.000 habitantes2. Su incidencia, al igual que ocurre con otras enfermedades de causa autoinmune, está aumentando en los últimos años3. Es una enfermedad que suele presentarse en adultos jóvenes4, donde representa la segunda causa de discapacidad en nuestro medio (tras los traumatismos)5, lo que, unido a una expectativa de vida prolongada (6años menos que la población general)6, hace que presente una larga evolución, con frecuencia de más de 30años7, con las implicaciones clínicas, sociales y económicas que comporta este hecho.

La etiología precisa de la EM no está aún dilucidada, aunque los datos epidemiológicos indican que tanto los factores genéticos como los ambientales son importantes8,9, iniciándose en pacientes predispuestos genéticamente que se ven expuestos a determinados factores ambientales10 que actúan fundamentalmente durante la infancia11. Entre estos factores están bien estudiados la infección por el virus de Epstein-Barr12-15, el tabaquismo16–18, la latitud8 y la vitaminaD19–21. Recientemente se están estudiando otros factores no tan documentados, como la ingesta de sodio22,23, el índice de masa corporal elevado en la adolescencia12, la leptina, la hormona producida por el tejido graso24, la vitaminaA25 y el alcohol26, o relacionados con la teoría de la higiene, defectos en el contacto con helmintos27 o con Helicobacter pylori28. Entre los nuevos factores ambientales en estudio se encuentran los microorganismos constituyentes de la flora bacteriana intestinal, objeto de esta revisión.

La microbiota intestinal

Nuestro tracto intestinal contiene más de 100 billones (1014) de microbios, la gran mayoría en el colon (1011-1012), superando el número de células humanas en un factor de 102–4. Esta compleja comunidad microbiana es conocida como la microbiota gastrointestinal, y está constituida por bacterias, arqueas, eucariotas, hongos y virus29,30. Así, se ha propuesto que el ser humano es un «meta organismo» con 10-100 veces más células bacterianas que humanas, que se integran desde el punto de vista metabólico e inmunológico31. La composición de la microbiota, además de por la localización, es influida por la edad, el sexo, la raza y otros factores como dieta, medicación (especialmente antibióticos), estrés, tabaquismo o infecciones gastrointestinales, así como propios de cada individuo30–32. Incluso dentro de cada persona se presentan grandes variaciones en su composición si se mide a diferentes tiempos33. Aunque a día de hoy resulta imposible definir el concepto de microbiota saludable, sí sabemos que la riqueza y la diversidad de la microbiota son indicadores de su salud34, y que su empobrecimiento se asocia a obesidad y marcadores metabólicos35. En cuanto a la composición cualitativa, están surgiendo numerosos estudios que tratan de relacionar a determinadas clases de microorganismos con diferentes estados fisiológicos. Se propone que los hay que mejoran el estado metabólico, la resistencia a infecciones, cáncer o autoinmunidad, la inflamación, la señalización endocrina y la funcionalidad cerebral (eje cerebro-intestino). Hoy en día se consideran bacterias asociadas a salud: Bacteroides, Bifidobacterium, Clostridium grupo XIVa y IVa (productoras de butirato), Eubacterium, Faecalibacterium, Lacobacillus y Roseburia32.

En resumen, podemos decir que la relación entre la microbiota y el ser humano está redefiniéndose de una relación comensal a mutualista, donde las bacterias aportan funciones biológicas no codificadas genéticamente en nuestro organismo que van desde la actividad metabólica hasta la homeostasis inmunológica (tabla 1)36,37, hablándose de la microbiota como un órgano virtual fundamental en la respuesta inmunológica. Hay en marcha numerosos estudios relacionados con el papel de la flora intestinal en la salud humana, en infecciones, enfermedades inflamatorias, neoplásicas, y lo que aquí nos ocupa, autoinmunes38.

Tabla 1.

Funciones biológicas de la microbiota intestinal en el ser humano

Integridad de la barrera epitelial 
Barrera a la colonización de patógenos 
Desarrollo de la respuesta inmune 
Fuente de energía 
Biosíntesis de vitaminas 
Transformación de sales biliares 
Metabolismo de xenobióticos 
Maduración y desarrollo del sistema nervioso central 

Entre las funciones metabólicas podemos citar la degradación de polisacáridos vegetales hasta ácidos grasos de cadena corta, como butirato, propionato y acetato, con propiedades antiinflamatorias y sustrato energético principal de colonocitos, por tanto implicados en la función barrera de la mucosa intestinal39 (fig. 1). Algunas bacterias de la flora, particularmente lactobacilli, se han implicado en el metabolismo del colesterol40,41 y en la producción de vitaminaK y vitaminas de grupoB41. También están implicadas en el metabolismo de xenobióticos, fármacos, antibióticos o productos bioactivos42, condicionando su farmacocinética y la producción de determinados tóxicos implicados en algunas neoplasias43,44.

Figura 1.
(0.23MB).

Pasos finales de la formación, tras la fermentación colónica de polisacáridos, de acetato, propionato y butirato, los 3 ácidos grasos de cadena corta principales y los principales microorganismos responsables de su formación.

En los últimos años ha surgido el concepto eje microbiota intestinal-cerebro, que hace referencia a la conexión, tanto aferente como eferente, entre el cerebro y el sistema gastrointestinal mediante señales neuroendocrinas, nutrientes y señales inmunológicas45. Se ha demostrado la influencia de la microbiota en la funcionalidad del SNC, manifiesta tanto en condiciones fisiológicas como durante la enfermedad46, implicándose en el desarrollo cerebral47, en el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal48,49, en la expresión de receptores de serotonina 5-HT1 y en el recambio de neurotransmisores como la propia serotonina, la dopamina o la noradrenalina, o cambios en proteínas que regulan el desarrollo y la función de las sinapsis neuronales47. Con todo esto, se ha implicado a la microbiota en el desarrollo del control motor, de la ansiedad o de funciones cognitivas relacionadas con el desarrollo cerebral en las primeras etapas de la vida50,51.

La microbiota y la respuesta inmune

La microbiota contribuye a diversas funciones inmunológicas. En la barrera intestinal previene la colonización y el crecimiento de microorganismos patógenos52,53, madura la barrera inmune, tanto estimulando la respuesta innata a través de los receptores toll-like receptors (TLR) y NOD-like receptors (NLR)54–56 como la adaptativa, con rol importante en la secreción de mucinas, péptidos antimicrobianos, defensinas e IgA53. En cuanto al desarrollo de la respuesta inmunológica sistémica, trabajando con ratones libres de gérmenes se ha observado que la microbiota interviene en la regulación y la maduración de las placas de Peyer, de nódulos linfáticos mesentéricos y de los centros germinales. También regula el número de células plasmáticas productoras de IgA, de células Tγδ intestinales y de linfocitos T CD4+ en la lámina propia o intraepiteliales, e interviene en la expresión génica de TLR y del complejo mayor de histocompatibilidadii53.

La microbiota también condiciona el desarrollo de las células T efectoras y la producción de citocinas, destacando la influencia sobre los linfocitos Th17 y Treg, implicados en la respuesta autoinmune y su regulación, y por tanto en enfermedades autoinmunes en general y en la EM en particular. Los ratones germ free (ratones criados para carecer de flora intestinal) presentan reducción en sus linfocitos Th1 y Th17, balanceando la respuesta inmune T hacia Th2, lo que se revierte al reconstituir en estos animales la flora intestinal normal57,58. Se ha propuesto que la microbiota está implicada en el paso de los linfocitos Th17 estacionarios a linfocitosT proautoinmunes, de modo que los microorganismos mutualistas inducen la producción de Th17 en estado estacionario, que en presencia de un microambiente proinflamatorio, promovido por determinadas citocinas como IL-12, IL-23, IL-1β o TGF-β3, pasarían a Th17 patogénico, productor de IFN-γ, contribuyendo a la progresión del ambiente inflamatorio intestinal59,60. Se ha demostrado que la implicación de una simple bacteria, la bacteria filamentosa segmentada (BFS), puede contribuir a esta actividad Th17 proautoinmune61.

En cuanto a los Treg, la microbiota es indispensable para su desarrollo y función62. Estos linfocitos regulan la inflamación que se genera frente a estímulos microbianos a través de la IL-1059. Numerosos agentes microbianos se han relacionado con la inducción de Treg63–65, destacando el papel de Bacteroides fragilis —y concretamente su polisacáridoA (PSA)— con el desarrollo de linfocitos T reguladores Foxp3+ productores de IL-10, y con la prevención y cura de colitis experimentales en modelos de animales, muestra de su papel clave en la regulación de la tolerancia inmunológica66,67.

Los ya mencionados ácidos grasos de cadena corta, especialmente el butirato, balancean al sistema inmunológico hacia un «estado antiinflamatorio» aumentando la producción de IL-10 e IL-468, reduciendo la adherencia vascular de los leucocitos mediados por VCAM-169, inhibiendo la función del IFN-γ, y por tanto su capacidad proinflamatoria70, regulando los linfocitos Treg71–73 y la función inflamatoria de los leucocitos74,75.

Microbiota y enfermedades desmielinizantes

Además de la relación descrita de la microbiota en el desarrollo cerebral, están apareciendo evidencias que relacionan la flora intestinal con diversas enfermedades neurológicas, fundamentalmente dentro de espectro de las autoinmunes. Existe algún grado de evidencia del papel de la microbiota en trastornos del espectro autista76, el síndrome de Guillain-Barré77 y trastornos psiquiátricos como depresión, ansiedad o esquizofrenia78. En cuanto a las enfermedades desmielinizantes, hay una amplia línea de investigación en la relación de la microbiota intestinal con la neuromielitis óptica, y fundamentalmente con la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), modelo animal de la EM, y una línea incipiente que está tratando de extrapolar los resultados de la EAE a la EM.

Los pacientes con neuromielitis óptica acuaporina positiva presentan una respuesta sérica de anticuerpos contra antígenos gastrointestinales mayor que los controles sanos, especialmente en mielitis extensa, lo que parece relacionado con el control de la microbiota sobre la inflamación autoinmune79. También se ha demostrado la existencia periférica de células T específicas para acuaporina4, capaces de desarrollar respuestas Th17, que presentaban una reactividad cruzada con una secuencia homóloga en un epítopo presente en Clostridium perfringens, representante de la flora comensal, insinuando un mecanismo de mimetismo celular responsable de activar la mencionada respuesta Th1780.

Microbiota y encefalomielitis autoinmune experimental

Las primeras evidencias que comenzaron a relacionar a factores bacterianos intestinales con la tolerancia periférica y la prevención o tratamiento de la EAE se hicieron mediante «vacunación» con el factor antigénico de colonización i (CFA/I) fimbria de Escherichia coli enterotoxigénico, normalmente a través de inmunizaciones orales con cepas de Salmonella typhimurium atenuadas y modificadas para expresar el mencionado antígeno. Los ratones que recibían dicha profilaxis sufrían una enfermedad leve, de la que se recuperaban. Histopatológicamente presentaban menos infiltrados en la sustancia gris y blanca de la médula espinal, junto con pérdida de expresión de célulasT secretoras de IFN-γ y de un aumento de secreción de IL-4, IL-10, IL-1381 y TGF-β82. Se demostró que esta «vacuna» presentaba propiedades antiinflamatorias asociadas, implicando a los linfocitos TregFoxP3+ en dicho mecanismo de protección83,84.

El siguiente paso fue implicar a la microbiota directamente en el desarrollo de la EAE. Surgieron estudios en que se relacionaba su alteración mediante tratamiento con antibióticos de amplio espectro con una mejoría en la EAE. Así, administrando una mezcla de kanamicina, colistina y vancomicina a ratones antes de la inducción de la enfermedad se suprimía su desarrollo, acompañado de una menor producción de citocinas proinflamatorias (IL-6, IL-17, IFN-γ y TNF-α) y una reducción en las células Th17 mesentéricas85. Posteriormente, Ochoa Repáraz et al.86 repitieron la experiencia con ampicilina, vancomicina, neomicina y metronidazol por vía oral e intraperitoneal, más un grupo control no tratado. Mostraron que tan solo en el grupo tratado por vía oral se reducía la severidad de la EAE y se acumulaban linfocitos TregFoxP3+ en nódulos linfáticos periféricos, cervicales, además de en los mesentéricos, sugiriendo una regulación de células Treg mas allá del intestino. Implicaban en este mecanismo a las células dendríticas CD103+ y mostraban un aumento en los niveles de IL-13 y una disminución de IL-17. Además, cuando los animales eran recolonizados con bacterias comensales, el efecto protector se perdía. También demostraron que los ratones con EAE tratados con antibióticos modificaban sus célulasB, induciendo una subpoblación B CD5+ que le confería protección frente a la EAE, y que in vitro, estimuladas con lipopolisacárido, generaban IL-1087. La simple transferencia de estas célulasB CD5+ a ratones no tratados con antibióticos reducía notablemente la severidad de la EAE.

Otra línea abierta de investigación es a través del PSA de Bacteroides fragilis, conocido por modular el sistema inmunológico a través de la corrección en las desviaciones en la relación Th1/Th257, y su papel en la enfermedad inflamatoria intestinal66. Por esto, el grupo de Ochoa Repáraz88 testó este mismo antígeno PSA en la EAE. En primer lugar reconstituyeron la flora intestinal con B.fragilis salvajes, capaces de producir PSA, o con cepas deficientes en dicho polisacárido en ratones con la flora suprimida por antibióticos orales. Aquellos reconstituidos con las cepas productoras de PSA mantenían la resistencia a la EAE y tenían un mayor ratio de conversión en linfocitos TregFoxp3+ productores de IL-10. Posteriormente se testó la administración por vía oral de PSA purificado, demostrándose un efecto tanto profiláctico como terapéutico sobre la EAE que se perdía en ratones deficientes en IL-10. También observaron que los nódulos linfáticos cervicales presentaban un aumento en células dendríticas CD103+ y linfocitos TregFoxp3+, proponiendo el modelo mostrado en la figura 2 como mecanismo por el que el PSA mejora la enfermedad en ratones89. Recientemente, en 2014 y 2015, este grupo ha presentado 2 trabajos estudiando el mecanismo que media la protección del PSA frente a la EAE, observando que los toll-like receptor2 (TLR2) median la expansión de linfocitos T CD4 CD39+, y que este CD39 confiere un fenotipo inmunomodulador a linfocitosT en global y a los TregsFoxp3+ en particular90,91.

Figura 2.
(0.05MB).

Mecanismo de profilaxis y tratamiento con PSA de la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE).

También se han estudiado microorganismos responsables de generar la enfermedad, como la BFS, capaz de inducir una respuesta pro autoinmune Th1761. Lee et al.92 trataron de inducir la EAE en ratones germ free y observaron que presentaban una forma de enfermedad atenuada, con niveles más bajos de IFN-γ y de IL-17ª tanto intestinal como medular, con una respuesta inflamatoria Th1/Th17 reducida en el SNC y niveles elevados de células TregFoxP3+. Demostraron que la simple colonización con BFS generaba de nuevo la EAE, acompañada de un aumento de IL-17 en el intestino, y de linfocitos Th17 en el SNC, el colon y el intestino delgado, demostrando que esta única bacteria intestinal podía generar una inflamación a nivel neurológico y, consecuentemente, la enfermedad.

También trabajando con ratones germ free, capaces de desarrollar la EAE de forma espontánea, Berer et al.93 demostraron que se requería la presencia del autoantígeno diana, el MOG, y de microbiota para desarrollar la enfermedad. Demostraron que los ratones sin gérmenes presentaban un descenso de linfocitos Th17 en la pared intestinal, la lámina propia y las placas de Peyer, y un descenso en la producción de IFN-γ e IL-17 en el bazo. Observaron que la producción de anticuerpos contra MOG estaba disminuida en ratones sin microbiota y que rápidamente aumentaba si se recolonizaban.

Otro grupo de bacterias comensales habituales relacionadas con la regulación de la respuesta inmune y estudiadas en la EAE son las acidolácticas. Dentro de este grupo se encuentra Pediococcus acidilactici, que administrada por vía oral induce una respuesta mediada por IL-10 que disminuye la severidad de la EAE, tanto de modo terapéutico como profiláctico, a través de la inhibición de IL-17 e IFN-γ, y una disminución de los infiltrados celulares en el SNC. En este caso, los linfocitos responsables relacionados, en lugar de ser TCD4+FoxP3+ (con un aumento leve), fueron los linfocitosT reguladores tipo1 (Treg1)94.

Más allá de las bacterias, se ha publicado en 2015 un trabajo con Candida kefyr, una levadura, y su impacto sobre la EAE y sobre la microbiota de los ratones95. La administración de la levadura producía una mejora clínica mediada por la inducción de células dendríticas CD103+ y células TregFoxP3+. Sabemos que, de hecho, estas células dendríticas estimulan a linfocitos Treg vía ácido retinoico y TGF-β96. El análisis de la microflora de los ratones tras la administración de C.kefyr mostró un aumento de Lactobacillales y Prevotella a costa de disminuir los Bacteroides, disminución que los autores consideraban responsable de la mejoría, mediada por el descenso en la producción de IL-695.

Por último, se ha investigado el potencial del uso de probióticos en la EAE. Se ha trabajado con Bifidobacterium animalis durante la lactancia de roedores que posteriormente se inducían para la EAE, observándose una reducción de la duración de los síntomas clínicos, curiosamente solo en los ratones macho97. Usando una combinación de 3 cepas de lactobacillus, demostraron que la combinación, pero no cada una por separado, revertía la EAE en ratones, asociado a un aumento de linfocitos TregFoxP3+ y de IL-4, IL-10 y TGF-β1 en los nódulos linfáticos mesentéricos y el bazo98. Usando otras mezclas de probióticos (lactobacillus, bifidobacterium y streptococcus) se han obtenido resultados similares, y también asociando en el mecanismo a la IL-10 y al desarrollo de Treg, lo que, como ya hemos comentado, genera una menor polarización de los linfocitos T helper hacia Th1/Th1799.

A modo de resumen, hemos visto diversos estudios, recogidos en la tabla 2, que en conjunto proveen una fuerte evidencia de la modulación de la respuesta inmunológica en la EAE por parte de la microbiota, que influye en la génesis, la prevención y el tratamiento de la enfermedad en modelos animales100. En cuanto a los mecanismos inmunológicos implicados en esta modulación, giran fundamentalmente en torno a 3 pilares: la polarización de las células T helper de Th1-Th17 hacia Th2, la función de las célulasT reguladoras y la actividad de las célulasB101.

Tabla 2.

Resumen de los estudios de microbiota en la encefalomielitis autoinmune experimental

Intervención  Resultado  Respuesta inmune   
Administración de CFA/I de E. coli  Mejoría clínica
Mejoría histológica 
Disminución de linfocitos T productores de IFN-γ
Aumento de secreción IL-4, IL-10, IL-13 y TGF-β 
81-84 
Tratamiento con antibióticos  Mejoría clínica  Disminución de IL-6, IL-13 IL-17, IFN-γ y TNF-α
Aumento de Treg y B CD5+
Disminución de Th17 
85-86 
Administración de B. fragilis/PSA oral  Mejoría clínica  Aumento de linfocitos TregFoxp3+, CD103+, CD 39+
Aumento de IL-10 
87-90 
Ratones libres se gérmenes  Mejoría clínica  Disminución de IFN-γ, IL-17ª
Disminución de Th1, Th17
Aumento de Treg 
91-92 
Colonización con la BFS  Empeoramiento clínico  Aumento de IL-17
Aumento de Th17 
91 
Administración de P. acidilactici  Mejoría clínica
Mejoría histológica 
Aumento de IL-10
Disminución de IL-17, IFN-γ
Aumento de Treg 
93 
Administración de C. kefyr  Mejoría clínica  Aumento de CD103+ y Treg
Alteración de la microbiota
Descenso de IL-6 
94 
Administración de probióticos  Mejoría clínica  Aumento de Treg FoxP3+
Aumento de IL-4, IL-10 y TGF-β1 
96-98 
Microbiota y esclerosis múltiple

A diferencia de los modelos experimentales en ratones, los estudios de la microbiota en la EM, es decir en humanos, están en las primeras fases de investigación. La bibliografía procede fundamentalmente de comunicaciones a congresos102, evidencias indirectas y algún pequeño estudio publicado (tabla 3).

Tabla 3.

Resumen de los estudios de microbiota en esclerosis múltiple

Estudio  Muestra  Resultados   
Casos control  30 pacientes EM
31 sujetos control 
Mayor proporción de C. perfringens tipo A en sujetos sanos (50% vs 23%)  102 
Casos control  53 pacientes con EM
44 sujetos control 
Aumento en EM de Methanobrevibacteriaceae y disminución de Butyricimonas y Lachnospiraceae, aumentado en pacientes que recibían tratamiento  103, 105 
Casos control  7 pacientes con EM
8 sujetos control 
Diferencias en Firmicutes, Bacteroidetes y proteobacterias sin alcanzar significación estadística  104 
Casos control pediátrico  20 pacientes con EM
16 sujetos control 
Aumento en los casos en Shigella y Escherichia
Disminución en Eubacterium rectale y Corynebacterium 
106 
In vitro    Inducción de linfocitos Treg CD39+ y de IL-10 por el PSA de B. fragilis  105 
Casos control en mujeres  4 pacientes con EM
7 sujetos control 
Disminución en Faecalibacterium en los pacientes con EM. Diferencias en los tratados con AG en Bacteroidaceae, Faecalibacterium, Ruminococcus, Lactobacillaceae, Clostridium y otros clostridiales  107 

En primer lugar podemos citar un ensayo, diseñado para relacionar la producción de toxina épsilon de Clostridium perfringens tipoB, no comensal en humanos, con la EM, donde se detectó una mayor proporción de C.perfringens tipoA, este sí parte de la microbiota comensal, en los controles sanos (50%) que en los pacientes con EM (23%)103.

En la reunión de la Academia Americana de Neurología de 2014 se presentaron 2 trabajos en forma de póster que hacían referencia a microbiota en la EM. El grupo de Jhangi el al.104 presentó un aumento en pacientes con EM respecto a controles sanos de Methanobrevibacteriaceae (Archaea) que se ha relacionado con procesos inflamatorios y una disminución de 2 organismos potencialmente antiinflamatorios, productores de butirato, Butyricimonas (perteneciente al phylum Bacteroidetes) y la familia Lachnospiraceae (del phylum Firmicutes), aumentado en pacientes que recibían tratamiento. En el segundo trabajo, encontraron diferencias en Firmicutes, Bacteroidetes y proteobacterias en pacientes con EM y controles, pero no alcanzaron significación estadística (trabajaron con 7 enfermos y 8 controles)105.

Durante la reunión ACTRIMS-ECTRIMS de 2014 en Boston se presentaron diversos posters reunidos bajo la denominación «microbiome», que englobaba 10 presentaciones entre las que había trabajos de investigación básica, con animales y 4 realizados en humanos106. En el primero, en población pediátrica, compararon 20 casos con 16 controles, encontrando un enriquecimiento significativo en los casos en Shigella y Escherichia, bacterias asociadas a infecciones gastrointestinales, y un empobrecimiento en Eubacterium rectale y Corynebacterium107. Un segundo trabajo, del grupo de Jhangi, trataba de determinar si existían diferencias en la microbioma intestinal en EM, y si esta se asociaba a algún fenotipo celular inmune. A lo aportado en el poster de la Academia Americana de Neurología, añadían que la presencia de Archaea se asociaba un fenotipo activado de células presentadoras de antígeno y a la expresión de IFN-γ.

El grupo de Ochoa Repáraz presentó un trabajo en que cultivaron células presentadoras de antígeno y linfocitosT en presencia de PSA, encontrando que el antígeno era capaz de inducir Treg CD39+HLA-DR-DR+FoxP3+ e IL-10, y que estos linfocitos Treg inducidos por PSA eran más capaces de suprimir el TNF-α que los controles. Por último, se presentó el grupo MS Microbiome Consortium (MSMC), que nace con el objetivo de trabajar de modo multicéntrico en la evaluación del efecto de la disbiosis en la EM.

Ya en 2015 se ha publicado un pequeño subestudio realizado con mujeres enroladas en un ensayo para demostrar la utilidad de la suplementación con vitaminaD3 en el tratamiento de la EM. Reclutaron 15 sujetos (8 sanos como control y 7 con EM), de los cuales 2 no llevaban tratamiento y 5 estaban tratados con acetato de glatiramero (AG) (3 de los cuales entregaron mal la muestra). Tomaron muestras de heces antes y tras la suplementación con vitaminaD. El estudio, muy limitado por el tamaño muestral, puso de manifiesto diferencias entre algunos géneros bacterianos entre los pacientes con EM y los sujetos control. Destaca la familia Faecalibacterium, considerada antiinflamatoria y relacionada con la enfermedad inflamatoria intestinal, que era menos abundante en los pacientes con EM y que aumentó su presencia en pacientes suplementados con vitaminaD que no estaban en tratamiento con AG. Comparando los pacientes tratados con AG frente a los no tratados, también se encontraron diferentes comunidades bacterianas intestinales en Bacteroidaceae, Faecalibacterium, Ruminococcus, Lactobacillaceae, Clostridium y otros clostridiales, lo cual puede estar relacionado con la modulación del sistema inmunológico por el fármaco108.

Conclusiones

En los últimos años están apareciendo numerosas publicaciones que implican a la microbiota intestinal en diversas funciones humanas, entre las que destaca la regulación inmunológica. Esto ha derivado en una intensa investigación del papel de estos microorganismos en diversos estados de salud y enfermedad, especialmente en las enfermedades autoinmunes.

En el campo de la investigación en EM existe a día de hoy una sólida evidencia científica del papel de la microbiota en la génesis, la prevención y el tratamiento de la EAE, modelo animal más aceptado de la enfermedad. El paso necesario de extrapolar estos resultados a la EM no ha hecho más que empezar, con la publicación de algunos estudios casos control.

Nos encontramos, por tanto, ante el inicio de un prometedor campo de investigación en la EM en que se habrán de identificar poblaciones bacterianas asociadas a la EM, definir su papel en la patogenia y las posibilidades terapéuticas que esto nos ofrezca.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía
1
M.M. Mendibe,S. Boyero,R.M. Rodrigo,J.J. Zarranz
Esclerosis múltiple y encefalitis autoinmunes. Leucodistrofias y otras enfermedades desmielinizantes
Neurología, 5.a ed., pp. 451-475
2
Atlas of MS Database — Number of people with MS in Western Europe 2013 [Internet] [consultado 4 Nov 2014]. Disponible en: http://www.atlasofms.org/query.aspx
3
S. Sawcer,R.J.M. Franklin,M. Ban
Multiple sclerosis genetics
Lancet Neurol., 13 (2014), pp. 700-709 http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(14)70041-9
4
M. Perry,S. Swain,S. Kemmis-Betty,P. Cooper,Guideline Development Group
Multiple sclerosis: Summary of NICE guidance
BMJ., 349 (2014), pp. g5701
5
J. Río,X. Montalbán
Descripción actual de la esclerosis múltiple
Med Clínica., 143 (2014), pp. 3-6
6
E. Kingwell,M. van der Kop,Y. Zhao,A. Shirani,F. Zhu,J. Oger
Relative mortality and survival in multiple sclerosis: Findings from British Columbia, Canada
J Neurol Neurosurg Psychiatry., 83 (2012), pp. 61-66 http://dx.doi.org/10.1136/jnnp-2011-300616
7
R. Nicholas,W. Rashid
Multiple sclerosis
Am Fam Physician., 87 (2013), pp. 712-714
8
S.V. Ramagopalan,R. Dobson,U.C. Meier,G. Giovannoni
Multiple sclerosis: Risk factors, prodromes, and potential causal pathways
Lancet Neurol., 9 (2010), pp. 727-739 http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(10)70094-6
9
J.L. Huynh,P. Casaccia
Epigenetic mechanisms in multiple sclerosis: Implications for pathogenesis and treatment
Lancet Neurol., 12 (2013), pp. 195-206 http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(12)70309-5
10
M.R. Blasco-Quílez,A.J. Sánchez-López,P.E. Bermejo-Velasco,A. Garcia-Merino
Esclerosis múltiple. Factores etiológicos, modelos experimentales, mecanismos patogénicos e inmunopatología
Medicin., 10 (2011), pp. 5069-5078
11
A. Ascherio,K.L. Munger,J.D. Lünemann
The initiation and prevention of multiple sclerosis
Nat Rev Neurol., 8 (2012), pp. 602-612 http://dx.doi.org/10.1038/nrneurol.2012.198
12
O. Fernandez,J.C. Alvarez-Cermeno,C. Arnal-Garcia,R. Arroyo-Gonzalez,L. Brieva,M.C. Calles-Hernandez
Revisión de las novedades presentadas en el XXIX Congreso del Comité Europeo para el Tratamiento e Investigación en Esclerosis Múltiple (ECTRIMS) (I)
Rev Neurol., 59 (2014), pp. 269-280
13
A.E. Handel,A.J. Williamson,G. Disanto,L. Handunnetthi,G. Giovannoni,S.V. Ramagopalan
An updated meta-analysis of risk of multiple sclerosis following infectious mononucleosis
14
E.L. Thacker,F. Mirzaei,A. Ascherio
Infectious mononucleosis and risk for multiple sclerosis: A meta-analysis
Ann Neurol., 59 (2006), pp. 499-503 http://dx.doi.org/10.1002/ana.20820
15
Y.H. Almohmeed,A. Avenell,L. Aucott,M.A. Vickers
Systematic review and meta-analysis of the sero-epidemiological association between Epstein Barr virus and multiple sclerosis
16
M. Arruti,T. Castillo-Trivino,N. Egues,J. Olascoaga
Tabaco y esclerosis múltiple
Rev Neurol., 60 (2015), pp. 169-178
17
C.H. Hawkes
Smoking is a risk factor for multiple sclerosis: A metanalysis
Mult Scler Houndmills Basingstoke Engl., 13 (2007), pp. 610-615
18
A.E. Handel,A.J. Williamson,G. Disanto,R. Dobson,G. Giovannoni,S.V. Ramagopalan
Smoking and multiple sclerosis: An updated meta-analysis
19
A. Ascherio,K.L. Munger,K.C. Simon
VitaminD and multiple sclerosis
Lancet Neurol., 9 (2010), pp. 599-612 http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(10)70086-7
20
K.L. Munger,L.I. Levin,B.W. Hollis,N.S. Howard,A. Ascherio
Serum 25-hydroxyvitaminD levels and risk of multiple sclerosis
JAMA., 296 (2006), pp. 2832-2838 http://dx.doi.org/10.1001/jama.296.23.2832
21
A. Ascherio,K.L. Munger,R. White,K. Köchert,K.C. Simon,C.H. Polman
Vitamin D as an early predictor of multiple sclerosis activity and progression
JAMA Neurol., 71 (2014), pp. 306-314 http://dx.doi.org/10.1001/jamaneurol.2013.5993
22
M.F. Farez,M.P. Fiol,M.I. Gaitán,F.J. Quintana,J. Correale
Sodium intake is associated with increased disease activity in multiple sclerosis
J Neurol Neurosurg Psychiatry., 86 (2014), pp. 26-31 http://dx.doi.org/10.1136/jnnp-2014-307928
23
M. Kleinewietfeld,A. Manzel,J. Titze,H. Kvakan,N. Yosef,R.A. Linker
Sodium chloride drives autoimmune disease by the induction of pathogenic TH17 cells
Nature., 496 (2013), pp. 518-522 http://dx.doi.org/10.1038/nature11868
24
G. Matarese,P.B. Carrieri,A. la Cava,F. Perna,V. Sanna,V. de Rosa
Leptin increase in multiple sclerosis associates with reduced number of CD4(+)CD25+ regulatory T cells
Proc Natl Acad Sci U S A., 102 (2005), pp. 5150-5155 http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0408995102
25
Y.D. Fragoso
Modifiable environmental factors in multiple sclerosis
Arq Neuropsiquiatr., 72 (2014), pp. 889-894
26
A.K. Hedström,J. Hillert,T. Olsson,L. Alfredsson
Alcohol as a modifiable lifestyle factor affecting multiple sclerosis risk
JAMA Neurol., 71 (2014), pp. 300-305 http://dx.doi.org/10.1001/jamaneurol.2013.5858
27
J. Correale
Helminth/Parasite treatment of multiple sclerosis
Curr Treat Options Neurol., 16 (2014), pp. 296 http://dx.doi.org/10.1007/s11940-014-0296-3
28
M.J. Fabis Pedrini,A. Seewann,K.A. Bennett,A.J.T. Wood,I. James,J. Burton
Helicobacter pylori infection as a protective factor against multiple sclerosis risk in females
J Neurol Neurosurg Psychiatry., 86 (2015), pp. 603-607 http://dx.doi.org/10.1136/jnnp-2014-309495
29
R.E. Ley,D.A. Peterson,J.I. Gordon
Ecological and evolutionary forces shaping microbial diversity in the human intestine
30
M. Dave,P.D. Higgins,S. Middha,K.P. Rioux
The human gut microbiome: Current knowledge, challenges, and future directions
Transl Res J Lab Clin Med., 160 (2012), pp. 246-257
31
A.S. Neish
Microbes in gastrointestinal health and disease
Gastroenterology., 136 (2009), pp. 65-80 http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2008.10.080
32
E.B. Hollister,C. Gao,J. Versalovic
Compositional and functional features of the gastrointestinal microbiome and their effects on human health
Gastroenterology., 146 (2014), pp. 1449-1458 http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2014.01.052
33
J.G. Caporaso,C.L. Lauber,E.K. Costello,D. Berg-Lyons,A. Gonzalez,J. Stombaugh
Moving pictures of the human microbiome
34
M.J. Claesson,I.B. Jeffery,S. Conde,S.E. Power,E.M. O’Connor,S. Cusack
Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly
Nature., 488 (2012), pp. 178-184 http://dx.doi.org/10.1038/nature11319
35
E. Le Chatelier,T. Nielsen,J. Qin,E. Prifti,F. Hildebrand,G. Falony,MetaHIT Consortium
Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers
Nature., 500 (2013), pp. 541-546 http://dx.doi.org/10.1038/nature12506
36
L. Dethlefsen,M. McFall-Ngai,D.A. Relman
An ecological and evolutionary perspective on human-microbe mutualism and disease
Nature., 449 (2007), pp. 811-818 http://dx.doi.org/10.1038/nature06245
37
F. Bäckhed,R.E. Ley,J.L. Sonnenburg,D.A. Peterson,J.I. Gordon
Host-bacterial mutualism in the human intestine
Science., 307 (2005), pp. 1915-1920 http://dx.doi.org/10.1126/science.1104816
38
A.M. O’Hara,F. Shanahan
The gut flora as a forgotten organ
EMBO Rep., 7 (2006), pp. 688-693 http://dx.doi.org/10.1038/sj.embor.7400731
39
S.R. Gill,M. Pop,R.T. Deboy,P.B. Eckburg,P.J. Turnbaugh,B.S. Samuel
Metagenomic analysis of the human distal gut microbiome
Science., 312 (2006), pp. 1355-1359 http://dx.doi.org/10.1126/science.1124234
40
J.M. Evans,L.S. Morris,J.R. Marchesi
The gut microbiome: The role of a virtual organ in the endocrinology of the host
J Endocrinol., 218 (2013), pp. R37-R47 http://dx.doi.org/10.1530/JOE-13-0131
41
B.S. Ramakrishna
Role of the gut microbiota in human nutrition and metabolism
J Gastroenterol Hepatol, 28 (2013), pp. 9-17 http://dx.doi.org/10.1111/jgh.12294
42
H.J. Haiser,P.J. Turnbaugh
Developing a metagenomic view of xenobiotic metabolism
Pharmacol Res, 69 (2013), pp. 21-31 http://dx.doi.org/10.1016/j.phrs.2012.07.009
43
M.J. Kang,H.G. Kim,J.S. Kim,D.G. Oh,Y.J. Um,C.S. Seo
The effect of gut microbiota on drug metabolism
Expert Opin Drug Metab Toxicol., 9 (2013), pp. 1295-1308 http://dx.doi.org/10.1517/17425255.2013.807798
44
C.L. Sears,W.S. Garrett
Microbes, microbiota, and colon cancer
Cell Host Microbe., 15 (2014), pp. 317-328 http://dx.doi.org/10.1016/j.chom.2014.02.007
45
J.A. Romijn,E.P. Corssmit,L.M. Havekes,H. Pijl
Gut-brain axis
Curr Opin Clin Nutr Metab Care., 11 (2008), pp. 518-521 http://dx.doi.org/10.1097/MCO.0b013e328302c9b0
46
Y. Wang,L.H. Kasper
The role of microbiome in central nervous system disorders
Brain Behav Immun., 38 (2014), pp. 1-12 http://dx.doi.org/10.1016/j.bbi.2013.12.015
47
S.M. Collins,M. Surette,P. Bercik
The interplay between the intestinal microbiota and the brain
Nat Rev Microbiol., 10 (2012), pp. 735-742 http://dx.doi.org/10.1038/nrmicro2876
48
J.A. Bravo,M. Julio-Pieper,P. Forsythe,W. Kunze,T.G. Dinan,J. Bienenstock
Communication between gastrointestinal bacteria and the nervous system
Curr Opin Pharmacol., 12 (2012), pp. 667-672 http://dx.doi.org/10.1016/j.coph.2012.09.010
49
P. Bercik,E. Denou,J. Collins,W. Jackson,J. Lu,J. Jury
The intestinal microbiota affect central levels of brain-derived neurotropic factor and behavior in mice
Gastroenterology., 141 (2011), pp. 599-609 http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2011.04.052
e1-3
50
R. Diaz Heijtz,S. Wang,F. Anuar,Y. Qian,B. Björkholm,A. Samuelsson
Normal gut microbiota modulates brain development and behavior
Proc Natl Acad Sci U S A., 108 (2011), pp. 3047-3052 http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1010529108
51
A.J. Montiel-Castro,R.M. González-Cervantes,G. Bravo-Ruiseco,G. Pacheco-López
The microbiota-gut-brain axis: Neurobehavioral correlates, health and sociality
Front Integr Neurosci., 7 (2013), pp. 70 http://dx.doi.org/10.3389/fnint.2013.00070
52
B. Stecher,S. Chaffron,R. Käppeli,S. Hapfelmeier,S. Freedrich,T.C. Weber
Like will to like: Abundances of closely related species can predict susceptibility to intestinal colonization by pathogenic and commensal bacteria
PLoS Pathog., 6 (2010), pp. e1000711 http://dx.doi.org/10.1371/journal.ppat.1000711
53
K. Berer,G. Krishnamoorthy
Commensal gut flora and brain autoimmunity: A love or hate affair?
Acta Neuropathol (Berl), 123 (2012), pp. 639-651
54
T.B. Clarke,K.M. Davis,E.S. Lysenko,A.Y. Zhou,Y. Yu,J.N. Weiser
Recognition of peptidoglycan from the microbiota by Nod1 enhances systemic innate immunity
Nat Med., 16 (2010), pp. 228-231 http://dx.doi.org/10.1038/nm.2087
55
J.A. Hall,N. Bouladoux,C.M. Sun,E.A. Wohlfert,R.B. Blank,Q. Zhu
Commensal DNA limits regulatory T cell conversion and is a natural adjuvant of intestinal immune responses
56
A.S. Ismail,L.V. Hooper
Epithelial cells and their neighbors. IV. Bacterial contributions to intestinal epithelial barrier integrity
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol., 289 (2005), pp. G779-G784 http://dx.doi.org/10.1152/ajpgi.00203.2005
57
S.K. Mazmanian,C.H. Liu,A.O. Tzianabos,D.L. Kasper
An immunomodulatory molecule of symbiotic bacteria directs maturation of the host immune system
58
H. Chung,S.J. Pamp,J.A. Hill,N.K. Surana,S.M. Edelman,E.B. Troy
Gut immune maturation depends on colonization with a host-specific microbiota
59
N. Kamada,G. Núñez
Role of the gut microbiota in the development and function of lymphoid cells
J Immunol., 190 (2013), pp. 1389-1395 http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.1203100
60
J.H. Chewning,C.T. Weaver
Development and survival of Th17 cells within the intestines: The influence of microbiome- and diet-derived signals
J Immunol, 193 (2014), pp. 4769-4777 http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.1401835
61
I.I. Ivanov,K. Atarashi,N. Manel,E.L. Brodie,T. Shima,U. Karaoz
Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria
62
N. Kamada,G. Núñez
Regulation of the immune system by the resident intestinal bacteria
Gastroenterology., 146 (2014), pp. 1477-1488 http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2014.01.060
63
M.B. Geuking,J. Cahenzli,M.A.E. Lawson,D.C.K. Ng,E. Slack,S. Hapfelmeier
Intestinal bacterial colonization induces mutualistic regulatory T cell responses
64
K. Atarashi,T. Tanoue,T. Shima,A. Imaoka,T. Kuwahara,Y. Momose
Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species
65
K. Atarashi,T. Tanoue,K. Oshima,W. Suda,Y. Nagano,H. Nishikawa
Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota
Nature., 500 (2013), pp. 232-236 http://dx.doi.org/10.1038/nature12331
66
S.K. Mazmanian,J.L. Round,D.L. Kasper
A microbial symbiosis factor prevents intestinal inflammatory disease
Nature., 453 (2008), pp. 620-625 http://dx.doi.org/10.1038/nature07008
67
J.L. Round,S.K. Mazmanian
Inducible Foxp3+ regulatory T-cell development by a commensal bacterium of the intestinal microbiota
Proc Natl Acad Sci U S A., 107 (2010), pp. 12204-12209 http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0909122107
68
M.D. Säemann,G.A. Böhmig,C.H. Osterreicher,H. Burtscher,O. Parolini,C. Diakos
Anti-inflammatory effects of sodium butyrate on human monocytes: Potent inhibition of IL-12 and up-regulation of IL-10 production
FASEB J, 14 (2000), pp. 2380-2382 http://dx.doi.org/10.1096/fj.00-0359fje
69
T. Menzel,H. Lührs,S. Zirlik,J. Schauber,T. Kudlich,T. Gerke
Butyrate inhibits leukocyte adhesion to endothelial cells via modulation of VCAM-1
Inflamm Bowel Dis., 10 (2004), pp. 122-128
70
L. Klampfer,J. Huang,T. Sasazuki,S. Shirasawa,L. Augenlicht
Inhibition of interferon gamma signaling by the short chain fatty acid butyrate
Mol Cancer Res., 1 (2003), pp. 855-862
71
Y. Furusawa,Y. Obata,S. Fukuda,T.A. Endo,G. Nakato,D. Takahashi
Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells
Nature., 504 (2013), pp. 446-450 http://dx.doi.org/10.1038/nature12721
72
P.M. Smith,M.R. Howitt,N. Panikov,M. Michaud,C.A. Gallini,M. Bohlooly-Y
The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis
Science., 341 (2013), pp. 569-573 http://dx.doi.org/10.1126/science.1241165
73
N. Arpaia,C. Campbell,X. Fan,S. Dikiy,J. van der Veeken,P. deRoos
Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation
Nature., 504 (2013), pp. 451-455 http://dx.doi.org/10.1038/nature12726
74
M.A.R. Vinolo,H.G. Rodrigues,R.T. Nachbar,R. Curi
Regulation of inflammation by short chain fatty acids
Nutrients., 3 (2011), pp. 858-876 http://dx.doi.org/10.3390/nu3100858
75
E. Le Poul,C. Loison,S. Struyf,J-Y. Springael,V. Lannoy,M-E. Decobecq
Functional characterization of human receptors for short chain fatty acids and their role in polymorphonuclear cell activation
J Biol Chem., 278 (2003), pp. 25481-25489 http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M301403200
76
J.G. Mulle,W.G. Sharp,J.F. Cubells
The gut microbiome: A new frontier in autism research
Curr Psychiatry Rep., 15 (2013), pp. 337 http://dx.doi.org/10.1007/s11920-012-0337-0
77
J. Ochoa-Repáraz,D.W. Mielcarz,S. Begum-Haque,L.H. Kasper
Gut, bugs, and brain: Role of commensal bacteria in the control of central nervous system disease
Ann Neurol., 69 (2011), pp. 240-247 http://dx.doi.org/10.1002/ana.22344
78
G. Fond,W. Boukouaci,G. Chevalier,A. Regnault,G. Eberl,N. Hamdani
The ‘psychomicrobiotic’: Targeting microbiota in major psychiatric disorders: A systematic review
Pathol Biol (Paris)., 63 (2014), pp. 35-42 http://dx.doi.org/10.1016/j.patbio.2014.10.003
79
M. Banati,P. Csecsei,E. Koszegi,H.H. Nielsen,G. Suto,L. Bors
Antibody response against gastrointestinal antigens in demyelinating diseases of the central nervous system
Eur J Neurol, 20 (2013), pp. 1492-1495 http://dx.doi.org/10.1111/ene.12072
80
M. Varrin-Doyer,C.M. Spencer,U. Schulze-Topphoff,P.A. Nelson,R.M. Stroud,B.A.C. Cree
Aquaporin 4-specific T cells in neuromyelitis optica exhibit a Th17 bias and recognize Clostridium ABC transporter
Ann Neurol., 72 (2012), pp. 53-64 http://dx.doi.org/10.1002/ana.23651
81
S. Jun,W. Gilmore,G. Callis,A. Rynda,A. Haddad,D.W. Pascual
A live diarrheal vaccine imprints a Th2 cell bias and acts as an anti-inflammatory vaccine
J Immunol., 175 (2005), pp. 6733-6740
82
S. Jun,J. Ochoa-Repáraz,D. Zlotkowska,T. Hoyt,D.W. Pascual
Bystander-mediated stimulation of proteolipid protein-specific regulatory T (Treg) cells confers protection against experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) via TGF-β
J Neuroimmunol., 245 (2012), pp. 39-47 http://dx.doi.org/10.1016/j.jneuroim.2012.02.003
83
J. Ochoa-Repáraz,C. Riccardi,A. Rynda,S. Jun,G. Callis,D.W. Pascual
Regulatory T cell vaccination without autoantigen protects against experimental autoimmune encephalomyelitis
J Immunol., 178 (2007), pp. 1791-1799
84
J. Ochoa-Repáraz,A. Rynda,M.A. Ascón,X. Yang,I. Kochetkova,C. Riccardi
IL-13 production by regulatory T cells protects against experimental autoimmune encephalomyelitis independently of autoantigen
J Immunol., 181 (2008), pp. 954-968
85
H. Yokote,S. Miyake,J.L. Croxford,S. Oki,H. Mizusawa,T. Yamamura
NKT cell-dependent amelioration of a mouse model of multiple sclerosis by altering gut flora
Am J Pathol., 173 (2008), pp. 1714-1723 http://dx.doi.org/10.2353/ajpath.2008.080622
86
J. Ochoa-Repáraz,D.W. Mielcarz,L.E. Ditrio,A.R. Burroughs,D.M. Foureau,S. Haque-Begum
Role of gut commensal microflora in the development of experimental autoimmune encephalomyelitis
J Immunol., 183 (2009), pp. 6041-6050 http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0900747
87
J. Ochoa-Repáraz,D.W. Mielcarz,S. Haque-Begum,L.H. Kasper
Induction of a regulatory B cell population in experimental allergic encephalomyelitis by alteration of the gut commensal microflora
Gut Microbes., 1 (2010), pp. 103-108 http://dx.doi.org/10.4161/gmic.1.2.11515
88
J. Ochoa-Repáraz,D.W. Mielcarz,L.E. Ditrio,A.R. Burroughs,S. Begum-Haque,S. Dasgupta
Central nervous system demyelinating disease protection by the human commensal Bacteroides fragilis depends on polysaccharide A expression
J Immunol., 185 (2010), pp. 4101-4108 http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.1001443
89
J. Ochoa-Repáraz,D.W. Mielcarz,Y. Wang,S. Begum-Haque,S. Dasgupta,D.L. Kasper
A polysaccharide from the human commensal Bacteroides fragilis protects against CNS demyelinating disease
Mucosal Immunol., 3 (2010), pp. 487-495 http://dx.doi.org/10.1038/mi.2010.29
90
Y. Wang,S. Begum-Haque,K.M. Telesford,J. Ochoa-Repáraz,M. Christy,E.J. Kasper
A commensal bacterial product elicits and modulates migratory capacity of CD39(+) CD4T regulatory subsets in the suppression of neuroinflammation
Gut Microbes., 5 (2014), pp. 552-561 http://dx.doi.org/10.4161/gmic.29797
91
Y. Wang,K.M. Telesford,J. Ochoa-Repáraz,S. Haque-Begum,M. Christy,E.J. Kasper
An intestinal commensal symbiosis factor controls neuroinflammation via TLR2-mediated CD39 signalling
Nat Commun., 5 (2014), pp. 4432 http://dx.doi.org/10.1038/ncomms5432
92
Y.K. Lee,J.S. Menezes,Y. Umesaki,S.K. Mazmanian
Proinflammatory T-cell responses to gut microbiota promote experimental autoimmune encephalomyelitis
Proc Natl Acad Sci U S A, 108 (2011), pp. 4615-4622 http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1000082107
93
K. Berer,M. Mues,M. Koutrolos,Z.A. Rasbi,M. Boziki,C. Johner
Commensal microbiota and myelin autoantigen cooperate to trigger autoimmune demyelination
Nature., 479 (2011), pp. 538-541 http://dx.doi.org/10.1038/nature10554
94
K. Takata,M. Kinoshita,T. Okuno,M. Moriya,T. Kohda,J.A. Honorat
The lactic acid bacterium Pediococcus acidilactici suppresses autoimmune encephalomyelitis by inducing IL-10-producing regulatory T cells
95
K. Takata,T. Tomita,T. Okuno,M. Kinoshita,T. Koda,J.A. Honorat
Dietary yeasts reduce inflammation in central nerve system via microflora
Ann Clin Transl Neurol., 2 (2015), pp. 56-66 http://dx.doi.org/10.1002/acn3.153
96
J.L. Coombes,K.R.R. Siddiqui,C.V. Arancibia-Cárcamo,J. Hall,C-M. Sun,Y. Belkaid
A functionally specialized population of mucosal CD103+ DCs induces Foxp3+ regulatory T cells via a TGF-beta and retinoic acid-dependent mechanism
J Exp Med., 204 (2007), pp. 1757-1764 http://dx.doi.org/10.1084/jem.20070590
97
J. Ezendam,A. de Klerk,E.R. Gremmer,H. van Loveren
Effects of Bifidobacterium animalis administered during lactation on allergic and autoimmune responses in rodents
Clin Exp Immunol., 154 (2008), pp. 424-431 http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2249.2008.03788.x
98
S. Lavasani,B. Dzhambazov,M. Nouri,F. Fåk,S. Buske,G. Molin
A novel probiotic mixture exerts a therapeutic effect on experimental autoimmune encephalomyelitis mediated by IL-10 producing regulatory T cells
99
H-K. Kwon,G-C. Kim,Y. Kim,W. Hwang,A. Jash,A. Sahoo
Amelioration of experimental autoimmune encephalomyelitis by probiotic mixture is mediated by a shift in T helper cell immune response
Clin Immunol, 146 (2013), pp. 217-227 http://dx.doi.org/10.1016/j.clim.2013.01.001
100
D.W. Mielcarz,L.H. Kasper
The gut microbiome in multiple sclerosis
Curr Treat Options Neurol., 17 (2015), pp. 344 http://dx.doi.org/10.1007/s11940-015-0344-7
101
K. Telesford,J. Ochoa-Repáraz,L.H. Kasper
Gut commensalism, cytokines, and central nervous system demyelination
J Interferon Cytokine Res, 34 (2014), pp. 605-614 http://dx.doi.org/10.1089/jir.2013.0134
102
P. Bhargava,E.M. Mowry
Gut microbiome and multiple sclerosis
Curr Neurol Neurosci Rep., 14 (2014), pp. 492 http://dx.doi.org/10.1007/s11910-014-0492-2
103
K.R. Rumah,J. Linden,V.A. Fischetti,T. Vartanian
Isolation of Clostridium perfringens type B in an individual at first clinical presentation of multiple sclerosis provides clues for environmental triggers of the disease
104
S. Jhangi,R. Gandhi,B. Glanz,S. Cook,P. Nejad,D. Ward
Increased Archaea species and changes with therapy in gut microbiome of multiple sclerosis subjects (S24.001)
105
E. Mowry,E. Waubant,C. Chehoud,T. DeSantis,J. Kuczynski,J. Warrington
Gut bacterial populations in multiple sclerosis and in health (P05.106)
106
ACTRIMS-ECTRIMS MS Boston 2014: Poster Sessions 2
Mult Scler Houndmills Basingstoke Engl., 20 (2014), pp. 285-496
107
H. Tremlett,D. Fadrosh,S. Lynch,J. Hart,J. Graves,S. Lulu
Gut microbiome in early pediatric multiple sclerosis: A case-control study (P4.027)
Neurology., 84 (2015),
P4.027
108
B.L. Cantarel,E. Waubant,C. Chehoud,J. Kuczynski,T.Z. DeSantis,J. Warrington
Gut microbiota in multiple sclerosis: Possible influence of immunomodulators
J Investig Med, 63 (2015), pp. 729-734 http://dx.doi.org/10.1097/JIM.0000000000000192
Autor para correspondencia. (F. Castillo-Álvarez fcastilloa@riojasalud.es)
Copyright © 2015. Sociedad Española de Neurología