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Med Clin 2013;140:558-63 - DOI: 10.1016/j.medcli.2013.02.010
Investigación clínica y bioética
Aplicación de la farmacogenómica y otras nuevas tecnologías al desarrollo de medicamentos
Application of pharmacogenomics and other new technologies to drug development
Teresa Cabaleiro, Rocío Prieto-Pérez, Dolores Ochoa, Francisco Abad-Santos,
Servicio de Farmacología Clínica, Hospital Universitario de La Princesa, Instituto Teófilo Hernando, Instituto de Investigación Sanitaria Princesa (IP), Madrid, España
Recibido 31 enero 2013, Aceptado 14 febrero 2013
Introducción

La llegada de las nuevas tecnologías está facilitando el desarrollo de nuevos marcadores para el diagnóstico precoz y pronóstico de diferentes enfermedades, lo que es esencial para la aplicación de tratamientos y el estudio de la respuesta a fármacos1. Dentro de estas nuevas tecnologías se engloban la genómica, la transcriptómica, la proteómica, la metabolómica y la farmacogenómica (tabla 1).

Tabla 1.

Nuevas tecnologías que pueden ser útiles para el desarrollo de medicamentos

Disciplina  Concepto y campo de trabajo 
Genómica  Estudia la totalidad de la información genética que posee un organismo (genoma) y sus funciones, regulación y transmisión 
Farmacogenómica  Estudia las variaciones en las características del ADN y el ARN que se relacionan con la respuesta a los fármacos 
Transcriptómica  Estudia el conjunto de ARN (ARNr, ARNt, ARNm, ARNi, miARN) que existe en una célula, tejido u órgano, para cuantificar el nivel de expresión de genes 
Epigenética  Estudio de modificaciones en la expresión de genes no debidas a una alteración de la secuencia del ADN, sino a metilación de este, modificación de histonas o ARN no codificante 
Proteómica  Estudia la dotación completa de proteínas (proteoma), en particular su estructura y función, regulación, localización específica subcelular, abundancia relativa y cambios en respuesta a estímulos 
Metabolómica  Estudia el sistema constituido por el conjunto de moléculas que componen los intermediarios metabólicos, metabolitos, hormonas y otras moléculas señal, y los metabolitos secundarios, que se pueden encontrar en un sistema biológico para evaluar el estatus fisiológico de un organismo, órgano, tejido o célula 
Citómica  Integra la genómica y la proteómica con la función dinámica de los sistemas celulares complejos (citomas) mediante el análisis de células individuales 
Bioinformática  Disciplina que utiliza la tecnología de la información para organizar, analizar y distribuir la información sobre biomoléculas con la finalidad de responder preguntas complejas 
Biología de sistemas  Aplicación de las ciencias computacionales, las matemáticas y la estadística a la biología para analizar la complejidad de los sistemas biológicos y comprender cómo funcionan. Integra los datos genómicos, bioquímicos, celulares, fisiológicos y clínicos para crear un modelo capaz de predecir un hecho biológico 
Farmacología de sistemas  Integración de los datos genómicos, bioquímicos, celulares, fisiológicos y clínicos para crear un modelo capaz de predecir la respuesta de un sistema enfermo a una posible intervención terapéutica 

Los polimorfismos genéticos en enzimas metabolizadoras, transportadores, receptores y otras dianas farmacológicas contribuyen a explicar las diferencias interindividuales en la eficacia y toxicidad de muchos medicamentos, y este es el campo de estudio de la farmacogenética. La farmacogenómica es un concepto más amplio; consiste en el estudio de la relación entre las variaciones en las características del ADN y ARN y la respuesta a los fármacos, para comprender las bases moleculares de la variabilidad en la respuesta de los pacientes e identificar nuevas dianas terapéuticas.

La medicina individualizada se puede ver como una extensión del uso racional de medicamentos, ya que pretende administrar el fármaco correcto al paciente correcto y a la dosis correcta. No obstante, no se ha podido practicar por falta de conocimiento sobre la fisiopatología de la enfermedad y los mecanismos de acción de los medicamentos2.

La farmacoterapia totalmente individualizada, entendida como dirigir el fármaco para cada paciente concreto, es muy difícil de alcanzar. Lo que se está consiguiendo es una farmacoterapia estratificada, que es el abordaje de un grupo de pacientes que comparten algunas características biológicas detectadas con un test de diagnóstico molecular para seleccionar el tratamiento más adecuado para ese grupo2,3.

En los últimos años se han realizado un gran número de estudios de investigación que han dado lugar al descubrimiento de nuevos biomarcadores. Sin embargo, estos datos deben ser evaluados con cautela y en muchos casos se requieren ensayos confirmatorios antes de aplicarse al desarrollo de medicamentos4. Por lo tanto, pasarán años antes de que estos nuevos fármacos guiados por biomarcadores sean aprobados por las autoridades reguladoras y lleguen a estar disponibles para el tratamiento de los pacientes2.

Cambio en el desarrollo de medicamentos

El desarrollo de un nuevo medicamento es una empresa de elevado riesgo que requiere un notable esfuerzo humano y de recursos técnicos y económicos. Está encaminado a la identificación y validación de una diana terapéutica, seleccionando entre un importante número de compuestos derivados de un cabeza de serie aquel más eficaz, seguro y de fácil empleo clínico.

Es un proceso largo y con una tasa extremadamente alta de fracasos en todos sus estadios. Se deben iniciar múltiples proyectos en fases tempranas de investigación para conseguir lanzar un solo medicamento al mercado, que debe ser capaz de recuperar toda la inversión realizada en el resto de proyectos fallidos. Además, toda la inversión puede ponerse en peligro por reacciones adversas infrecuentes, pero de carácter grave, que son detectadas cuando el fármaco está comercializado5.

El aumento del interés de las compañías farmacéuticas y biotecnológicas por la medicina estratificada se justifica por la ineficiencia del modelo actual de desarrollo de medicamentos. El número de nuevos fármacos aprobados anualmente por la Food and Drug Administration (FDA) durante el período 1996 a 2010 ha disminuido de 56 a 216, y el 70% del dinero invertido en investigación y desarrollo se ha malgastado por fracasos durante el proceso de desarrollo de medicamentos7. Además, el tiempo global de desarrollo ha aumentado de 9,7 años en la década de 1990 a 13,9 años en este siglo8. La tasa de éxito actual para llevar un fármaco al mercado es tan baja como 5-8%9. Esta alta tasa de fracaso generalmente depende de la falta de eficacia esperada, el fallo para diferenciarse de un fármaco comparador o un problema de seguridad10. Estos 3 problemas podrían limitarse con el descubrimiento de marcadores genéticos durante el desarrollo clínico, consiguiendo que más fármacos llegasen al mercado.

Por lo tanto, parece necesario cambiar de estrategia, aunque el proceso de transformación sea difícil. La integración de biomarcadores en los programas de desarrollo clínico puede facilitar el progreso de nuevos medicamentos4,11. No obstante, se requiere la colaboración de las compañías de diagnóstico molecular, que deben adherirse a los principios de la medicina estratificada donde los fármacos se desarrollan para subgrupos de pacientes bien definidos desde el punto de vista biológico12. Esta estrategia probablemente sea más coste-efectiva si se reduce la tasa de fracaso en el desarrollo de medicamentos13.

El desarrollo de nuevos fármacos adaptados a grupos mejor definidos de pacientes es una de las áreas de mejora donde pueden aportar mucho el uso de biomarcadores y técnicas genómicas, y el desarrollo de tests diagnósticos. El uso de biomarcadores desde las fases más tempranas del desarrollo preclínico y clínico puede contribuir a reducir el alto porcentaje de fracasos en las fases i y ii. Sobre todo teniendo en cuenta que la mayor proporción de fracasos recae en parámetros que pueden ser monitorizables y prevenidos mediante biomarcadores adecuados, como la falta de eficacia, la falta de seguridad y la farmacocinética/biodisponibilidad.

El uso de biomarcadores también puede contribuir a reducir el número de fármacos retirados del mercado postautorización por falta de seguridad, con los costes enormes que ello conlleva. Y también puede ayudar a rescatar fármacos que no han completado su desarrollo clínico y no han llegado a comercializarse.

El codesarrollo de biomarcadores y fármacos es un proceso continuo que pasa por la validez analítica del biomarcador en una etapa temprana del desarrollo de fármacos, su validez clínica (capacidad de seleccionar y estratificar a los pacientes) y utilidad clínica (capacidad para asegurar que el paciente seleccionado tendrá un mejor perfil riesgo/beneficio cuando sea tratado con el fármaco después del análisis del biomarcador).

En la tabla 2 se indican las principales ventajas e inconvenientes del uso de biomarcadores en el desarrollo de medicamentos. La aplicación de biomarcadores capaces de predecir la eficacia y/o la seguridad reducirá el tiempo y el coste del desarrollo de medicamentos14. No obstante, la producción de fármacos dirigidos a subpoblaciones de pacientes con características determinadas podría ser percibido por la industria como una pérdida de beneficios potenciales.

Tabla 2.

Principales ventajas e inconvenientes del uso de biomarcadores en el desarrollo de nuevos fármacos

Ventajas 
Reducción de tiempos de desarrollo 
Disminución de la tasa de fracasos 
Rescate de fármacos que no son eficaces en todos los pacientes 
Ahorro de costes de desarrollo 
Descubrimiento de nuevas indicaciones 
Mayor velocidad de penetración en la diana 
Mejor adherencia al tratamiento 
Incremento en el número de posibles dianas 
Proporciona hipótesis sobre el mecanismo de acción de los fármacos 
 
Inconvenientes 
Reducción de la población a la que va dirigida el medicamento 
Proporcionan un exceso de información 
Proporcionan información difícil de integrar e interpretar 
Mayor coste por la tecnología necesaria para la prueba diagnóstica 
Aplicación de los biomarcadores en las diferentes etapas del desarrollo de medicamentosDesarrollo preclínico

La fase preclínica del desarrollo de fármacos está destinada a identificar aquel compuesto que por sus prometedoras características puede ser administrado a seres humanos, de forma controlada, con el fin de determinar su eficacia terapéutica en la fase clínica. La clave del éxito durante el proceso de investigación y desarrollo de nuevas moléculas es que posean ciertas propiedades favorables, de actividad biológica, solubilidad, capacidad para atravesar barreras biológicas, estabilidad metabólica y seguridad en su administración al hombre.

La genómica ayuda en la identificación y validación de nuevas dianas farmacológicas a partir de las que se pueden identificar nuevos candidatos15,16. Se estima que se pueden identificar entre 10-100 veces más candidatos en 1-2 años utilizando técnicas genómicas que con métodos convencionales16.

La farmacoproteómica es la proteómica aplicada al descubrimiento de nuevas dianas terapéuticas y al estudio de los efectos de los fármacos y su mecanismo de acción, y al desarrollo farmacológico preclínico17. Ofrece una ventaja frente a la genómica, al permitirnos encontrar las proteínas que desempeñan un papel determinante en el desarrollo de la enfermedad. No obstante, las herramientas proteómicas en los ensayos preclínicos están todavía menos implantadas que las genómicas, fundamentalmente porque no existe el conocimiento necesario de los perfiles proteómicos asociados a enfermedades o a distintos mecanismos de actividad o toxicidad farmacológica. Además, no existen herramientas de análisis masivo sensible, específico y reproducible, equivalentes a las micromatrices de ADN, que identifiquen las modificaciones postraduccionales y que midan los cambios de expresión de todas las proteínas codificadas18,19.

La metabolómica posee un gran potencial para el desarrollo de fármacos, ya que el descubrimiento de potenciales dianas terapéuticas puede realizarse analizando las diferencias entre los perfiles metabólicos de tejidos normales y enfermos20, considerándose una diana potencial aquella que devuelve el equilibrio fisiológico a la normalidad.

La metabolómica puede aplicarse también para la selección y optimización de los compuestos candidatos cabeza de serie, seleccionando el que muestra el perfil bioquímico más próximo al de la línea celular en la cual el gen diana ha sido inactivado, o el que produce menos reacciones secundarias en un determinado modelo biológico. Además, pueden recuperarse candidatos ineficaces en algunos pacientes, comparando los metabolomas de individuos en los que el fármaco ha sido eficaz y en los que no lo ha sido20.

Dos aspectos clave en el desarrollo de fármacos son la predicción y la evaluación del potencial riesgo de toxicidad de una molécula, y para ello es esencial conocer los mecanismos moleculares implicados en el efecto tóxico. La genómica, la proteómica, la metabolómica y la citómica constituyen nuevas y eficaces aproximaciones tecnológicas para realizar estudios toxicológicos21. El desarrollo de bancos de datos sobre perfiles de expresión génica de células diana expuestas a tóxicos, acompañado de modelos matemáticos para analizar e interpretar los datos, hacen posible la predicción del potencial tóxico de una molécula a partir de los cambios en el patrón de expresión génica20.

En los estudios de toxicología preclínica y animal, los biomarcadores de seguridad ayudan a seleccionar los candidatos farmacológicos con mayor probabilidad de ser bien tolerados en humanos, reduciendo los costes y el tiempo requerido para la evaluación preclínica de la seguridad. Se utilizan perfiles de expresión génica para la selección de fármacos candidatos y toma de decisiones del desarrollo de estos, evaluación de la toxicidad predictiva, y estudios de investigación sobre evaluación del riesgo15,22,23.

El metabolismo de los fármacos es uno de los factores que más influyen en la biodisponibilidad, el efecto farmacológico y la toxicidad. Es responsable de la variabilidad farmacocinética interindividual y de la variación en la respuesta terapéutica24. Disponer de esta información en etapas tempranas del desarrollo es clave para la selección y/o el diseño de nuevos fármacos con propiedades farmacocinéticas más favorables. La industria farmacéutica está muy interesada en poder analizar y optimizar la estabilidad metabólica de un nuevo fármaco durante las fases preclínicas, cuando todavía no es posible administrarlo al hombre25.

Desarrollo clínico

En el desarrollo clínico se deben diferenciar los estudios farmacogenómicos de eficacia (útiles para estratificar a los pacientes) de los de seguridad (altamente específicos de cada individuo)26. Los biomarcadores de eficacia y seguridad deberían ser identificados lo más pronto posible en el desarrollo de un medicamento (fase ii o antes) para poder incorporarlos en los ensayos de las fases tardías para su validación clínica4. Las estrategias de estratificación en base a ciertos polimorfismos se pueden utilizar para evaluar la respuesta en subgrupos de pacientes, es decir, para enriquecer la población de individuos con mayor probabilidad de responder al tratamiento.

Los estudios farmacogenómicos en fases tempranas (i y ii) pueden servir para identificar a los pacientes que requieren una pauta de dosificación diferente, bien una mayor dosis para conseguir eficacia, bien una dosis inferior para evitar toxicidad26, y para simplificar y acortar la fase iii, aumentando las probabilidades de demostrar eficacia27,28.

A medida que se vayan descubriendo y validando biomarcadores, la tendencia será el codesarrollo del fármaco y de su test diagnóstico (por ejemplo, trastuzumab y expresión de Her-2)29, con la ventaja de que un biomarcador puede orientar los ensayos clínicos fase iii y dirigirlos a poblaciones de pacientes más seleccionadas y reducidas, ahorrando tiempo y costes. Disponer de un test validado en el momento de solicitar el registro de un nuevo medicamento confiere a este un valor añadido de innovación y diferenciación. Un ejemplo es el panitumumab, inicialmente rechazado por falta de eficacia, pero posteriormente aprobado gracias a un estudio retrospectivo que mostraba un mayor beneficio clínico en la subpoblación de pacientes con el gen K-ras no mutado. No obstante, la identificación y validación de un biomarcador y el desarrollo de un test a partir de él puede ser tan complicado y costoso como el desarrollar un fármaco.

Los estudios farmacogenómicos pueden ser retrospectivos o prospectivos. La FDA recomienda obtener muestras en todos los ensayos durante el desarrollo clínico, con el fin de que sea posible realizar análisis retrospectivos para evaluar asociaciones potenciales de biomarcadores que no se conocían al inicio del estudio, o que se descubren en fases más tardías del desarrollo clínico26.

La proteómica puede facilitar la optimización de los ensayos clínicos, identificando biomarcadores no invasivos de diagnóstico y pronóstico de la respuesta del paciente a la administración del fármaco30. La comparación, durante las fases i y ii, del perfil proteómico puede conducir a la identificación de proteínas biomarcadoras que diferencian a los individuos que van a responder bien al fármaco de aquellos en los que este va a provocar toxicidad o va a presentar baja eficacia. Estos biomarcadores se analizarán en las fases iii y iv antes de la administración del fármaco para seleccionar a los pacientes que participarán en los ensayos y para ajustar las dosis de administración; o bien, tras la administración del fármaco, para suspender el tratamiento en los que no vayan a responder.

Después de la comercialización

La farmacogenética y la farmacogenómica pueden ayudar a rescatar para determinados grupos de pacientes algunos fármacos descartados por toxicidad o escasa eficacia. La utilidad de un biomarcador se puede descubrir durante la fase iv o mucho después de la comercialización, como el HLA-B*5701 para predecir la hipersensibilidad a abacavir en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana31.

Las reacciones adversas graves raras se suelen descubrir después de la comercialización, porque los ensayos clínicos realizados durante el desarrollo clínico están limitados por el número y tipo de pacientes. Sería recomendable sacar muestras de aquellos enfermos con reacciones adversas graves para identificar qué biomarcadores genómicos se relacionan con el riesgo de reacciones adversas, identificando así a los pacientes de riesgo y evitando que un fármaco sea retirado del mercado.

Implantación de la farmacogenómica en el momento actual para el desarrollo de fármacos

En una encuesta realizada a 16 compañías farmacéuticas, se refleja que la mayoría han intentado incorporar la investigación farmacogenética en el desarrollo de medicamentos porque consideran que mejoraría la tasa de éxito3. Las principales aplicaciones han sido: explicar la variabilidad en la eficacia, estudiar o confirmar el mecanismo de acción, rescatar un compuesto a través de la identificación de los pacientes respondedores y descubrir nuevas dianas terapéuticas.

Los biomarcadores que afectan a la farmacocinética son relativamente pocos y están bien establecidos. Sin embargo, las diferencias genéticas que influyen en la farmacodinamia son más difíciles de detectar porque los genes implicados son más numerosos y los efectos clínicos suelen ser pequeños, más variables y pueden alterarse por muchos factores3. Si no se conoce la diana farmacológica y la fisiopatología de la enfermedad se pueden utilizar estudios de asociación del genoma completo, pero se necesitan tamaños muestrales excesivamente grandes, lo que puede retrasar la identificación de biomarcadores útiles3.

El 33% de las compañías farmacéuticas encuestadas incorporaron la farmacogenómica en la fase i y el 40% en la fase ii, principalmente con estudios retrospectivos. Menos de la mitad de las compañías han utilizado el genotipado de los pacientes antes del reclutamiento para enriquecer la población respondedora o excluir a sujetos que puedan tener toxicidad. Solamente el 36% indicaron que la información obtenida en los estudios farmacogenómicos había influido en el diseño de los siguientes estudios del desarrollo del medicamento3.

Las principales dificultades encontradas por la industria para el avance de la investigación farmacogenómica en los ensayos clínicos eran consideraciones estadísticas (tamaño de la muestra, heterogeneidad genética), consideraciones logísticas (aprobación del Comité Ético, dificultad de reclutamiento), consideraciones científicas (disponibilidad de genes candidatos), retraso en los plazos y coste de las técnicas3.

Aunque la aplicación de la farmacogenómica ha sido inconstante, ya disponemos de varios biomarcadores validados incluidos en las fichas técnicas de los medicamentos3. El limitado número de ejemplos que se reflejan en las fichas técnicas no debe ser una excusa para no realizar investigación farmacogenómica. En la tabla 3 se pueden ver algunas propuestas para mejorar la aplicación y el impacto de la investigación farmacogenómica.

Tabla 3.

Propuesta de la industria farmacéutica (Industry Pharmacogenomics Working Group) para mejorar la aplicación y el impacto de la investigación farmacogenómica

Investigación farmacogenómica sistemática de dianas farmacológicas y vías relacionadas en los programas de desarrollo de medicamentos cuando el mecanismo de acción es conocido, por ejemplo, utilizando la investigación de genes candidatos 
Nuevas aproximaciones para definir los fenotipos en los ensayos clínicos. La utilización de parámetros fenotípicos que son causales o están muy próximos a la fisiopatología (técnicas de imagen, biomarcadores de líquido cefalorraquídeo o suero) o la farmacodinamia (ocupación de receptores) puede mejorar la resolución 
Exploración de aproximaciones analíticas sofisticadas que incluyan datos genómicos, transcriptómicos, proteómicos y metabolómicos, con la ayuda de la bioinformática y la bioestadística 
Continuar invirtiendo en investigación básica tanto en la industria como en la universidad para mejorar el conocimiento de la biología y la genética de la enfermedad para que se puedan generar hipótesis 
Aumentar las inversiones en estudios preclínicos para definir mejor las vías de respuesta a los fármacos 
Armonizar los estándares de recogida de muestras y datos para facilitar los estudios colaborativos 
Cuando no hay hipótesis, se debe plantear la realización de estudios de asociación de genoma completo, si es factible 
Interacción precoz con las autoridades reguladoras para determinar el mejor modo de aprobar una prueba diagnóstica 
Aumentar las actividades farmacogenómicas en áreas terapéuticas diferentes de la oncología 
Medidas para aumentar el poder estadístico, por ejemplo, combinando datos de diferentes estudios 
Formación en farmacogenómica para aumentar la aceptación de los estudios farmacogenómicos por los comités éticos y los sujetos participantes 
Colaboración de las autoridades reguladoras para animar y facilitar la investigación farmacogenómica 

Fuente: Grecco et al.3.

Papel de las agencias reguladoras

Las autoridades reguladoras se interesan por la investigación farmacogenómica por 2 motivos principales: las aproximaciones de tratamiento empírico están limitadas para maximizar el impacto terapéutico y la tasa de fracaso en el desarrollo de fármacos se puede atenuar con un mejor entendimiento de la enfermedad y la variabilidad en la respuesta a los fármacos10.

Tanto la Agencia Europea del Medicamento (EMA) como la FDA han publicado recomendaciones para integrar la farmacogenómica en el desarrollo de medicamentos y promover la uniformidad en el diseño y realización de estos estudios (tabla 4)32. Aunque se han producido enormes avances en esta área, los reguladores y las compañías farmacéuticas continúan aprendiendo cuál es el mejor modo de incorporar esta investigación en el desarrollo de medicamentos3.

Tabla 4.

Guías de las autoridades reguladoras sobre farmacogenética y biomarcadores para el desarrollo de medicamentos

Documento  Fecha 
European Medicines Agency
Position paper on terminology in pharmacogenetics. Reference number: EMEA/CPMP/3070/01  Adoptado: 21-11-2002 
Guideline on pharmacogenetics briefing meetings. Reference number: EMEA/CHMP/PGxWP/20227/2004  Adoptado: 27-04-2006 
Guiding principles: Processing joint Food and Drug Administration and European Medicines Agency voluntary genomic data submissions within the framework of the confidentiality arrangement  Adoptado: abril 2007 
Reflection paper on the use of pharmacogenetics in the pharmacokinetic evaluation of medicinal products. Reference number: EMEA/128517/2006  Adoptado: 25-05-2007 
Reflection paper on the use of genomics in cardiovascular clinical trials. Reference number: EMEA/CHMP/PGxWP/278789/06  Adoptado: 15-11-2007 
Reflection paper on pharmacogenomic samples, testing and data handling. Reference number: EMEA/CHMP/PGxWP/201914/06  Adoptado: 15-11-2007 
Reflection paper on pharmacogenomics in oncology. Reference number: EMEA/CHMP/PGxWP/128435/2006  Borrador: 1-04-2008 
Reflection paper on co-development of pharmacogenomic biomarkers and assays in the context of drug development. Reference number: EMA/CHMP/641298/2008  Borrador: 12-07-2010 
Reflection paper on methodological issues associated with pharmacogenomic biomarkers in relation to clinical development and patient selection. Reference number: EMA/446337/2011  Borrador: 12-07-2011 
Key aspects for the use of pharmacogenomic methodologies in the pharmacovigilance evaluation of medicinal products. Reference number: EMA/CHMP/917570/2011  Borrador: 12-12-2011 
Use of pharmacogenetic methodologies in the pharmacokinetic evaluation of medicinal products. Reference number: EMA/CHMP/37646/2009  Adoptado: 19-01-2012 
International Conference on Harmonisation
ICH E15: Definitions for genomic biomarkers, pharmacogenomics, pharmacogenetics, genomic data and sample coding categories. Reference number: EMEA/CHMP/ICH/437986/2006  Adoptado: 1-11-2007 
Final ICH Concept Paper for Topic E16: Pharmacogenomic biomarker qualification: Format and data standards. Reference number: EMEA/CHMP/190395/2008  Adoptado: 16-06-2008 
ICH guideline E16 Genomic biomarkers related to drug response: Context, structure and format of qualification submissions. Reference number: EMA/CHMP/ICH/380636/2009  Adoptado: 24-09-2010 
Food and Drug Administration
Pharmacogenomic data submissions  Marzo 2005 
Clinical pharmacogenomics: Premarketing evaluation in early phase clinical studies  Borrador: noviembre 2011 
In Vitro Companion Diagnostic Devices  Borrador: 14-07-2011 
Table of pharmacogenomic biomarkers in drug labels (http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacogenetics/ucm083378.htmActualizado periódicamente 

La FDA ha creado una vía de envío voluntario de datos de investigación exploratorios con el objetivo de crear un entorno adecuado de interacción entre reguladores y otros interesados, sin llegar a adoptar una decisión regulatoria4. Además, dispone de un grupo genómico de revisores que ayuda a las compañías farmacéuticas a desarrollar protocolos de ensayos clínicos científicamente más rigurosos, incluyendo marcadores farmacogenéticos cuando son necesarios10. Esto ha acelerado varios programas de desarrollo de fármacos dirigidos por biomarcador en diferentes áreas terapéuticas4, por lo que la FDA ha publicado una lista de biomarcadores genómicos validados incluidos en las fichas técnicas de fármacos aprobados que se actualiza periódicamente (tabla 4).

En Europa, los promotores pueden buscar asesoría científica a través del Scientific Advice Working Party (SAWP) mediante un procedimiento oficial, y a través del Pharmacogenomics Working Party (PGxWP) por un proceso informal33. La legislación europea es diferente para los medicamentos, que son evaluados por la EMA, y para los dispositivos sanitarios, que dependen de la autoridad competente en cada país y el reconocimiento mutuo inmediato de todos los estados miembros. Así, los tests de diagnóstico in vitro son regulados de forma independiente a los medicamentos y no tienen los mismos requerimientos de validación clínica antes de la autorización33. Esto puede explicar la variabilidad de los biomarcadores en la capacidad de predicción y en la utilidad tanto para el desarrollo de fármacos como para el uso clínico.

Por estos motivos, el CHMP, comité asesor de la EMA para medicamentos de uso humano, en colaboración con el SAWP y el PGxWP, proporciona recomendaciones sobre el desarrollo de biomarcadores, lo que denominan el proceso de cualificación de un biomarcador33. La FDA también está desarrollando unas nuevas recomendaciones para la evaluación de dispositivos de diagnóstico in vitro.

La aprobación de trastuzumab para el cáncer de mama en 1999 en EE. UU. constituye el principal punto de inflexión en la aplicación de la farmacogenómica para el desarrollo de medicamentos. Desde entonces se ha incrementado exponencialmente el número de productos que han aparecido con información farmacogenómica relacionada con la estratificación de pacientes, especialmente en oncología (tabla 5). Por ejemplo, el CHMP aprobó 33 productos oncológicos de 2000 a 2008 y en 9 de ellos la ficha técnica incluía información farmacogenética33.

Tabla 5.

Algunos ejemplos de combinaciones de fármacos y tests diagnósticos aprobados por la Food and Drug Administration para el tratamiento de tumores sólidos

Fármaco  Indicación  Biomarcador  Test mencionado en la ficha técnica 
Tamoxifeno  Cáncer de mama  ER  No 
Inhibidores de aromatasa: anastrozol, letrozol, exemestano  Cáncer de mama  ER  Sí 
Trastuzumab  Cáncer de mama/cáncer gástrico  HER2  Sí 
Lapatinib  Cáncer de mama  HER2  Sí 
Cetuximab/panitumumab  Cáncer de colon  EGFR/KRAS  Sí 
Imatinib  Tumor del estroma gastrointestinal  C-KIT (CD117)  Sí 
Vemurafenib  Melanoma  BRAF V600E  Sí 
Gefitinib  Cáncer de pulmón de células no pequeñas  EGFR  Sí 
Erlotinib  Cáncer de pulmón de células no pequeñas  EGFR  Sí 
Crizotinib  Cáncer de pulmón de células no pequeñas  EML4-ALK  Sí 

Para la mayoría de estos casos se requiere que el biomarcador sea analizado antes de prescribir el fármaco al paciente.

Modificada de Jorgensen, 2011.

La adopción de estas técnicas es lenta debido a la inadecuada investigación de biomarcadores, principalmente por la escasez de estudios prospectivos para la validación de tests diagnósticos. De hecho, en los ensayos clínicos pivotales habitualmente se realizan análisis retrospectivos en los que el biomarcador se analiza solo en alrededor de la mitad de los pacientes33.

El diseño del ensayo clínico debe ser elegido con cuidado para maximizar la información obtenida, pero puede resultar difícil en algunos casos. En la investigación de biomarcadores farmacogenómicos interesaría realizar ensayos clínicos prospectivos que establezcan el uso del medicamento y validen el biomarcador, pero en muchos casos no se pueden cumplir los 2 objetivos por igual33.

Cuando los biomarcadores se identifican en análisis retrospectivos, las autoridades reguladoras esperan que se cumplan los siguientes criterios: datos obtenidos de ensayos clínicos controlados aleatorizados bien realizados, que no existan sesgos de selección, disponibilidad de un plan de análisis preestablecido, alta plausibilidad biológica y replicación de la fuerza de asociación entre el biomarcador, el episodio clínico y la intervención farmacológica33. En muchos casos, los estudios retrospectivos y los análisis exploratorios sobreestiman la magnitud del efecto, por lo que las autoridades reguladoras prefieren la replicación de los hallazgos en estudios prospectivos, especialmente cuando el biomarcador se relaciona con eficacia.

Conclusiones

El uso de biomarcadores puede suponer importantes ahorros en el desarrollo clínico de fármacos: acortando los tiempos, reduciendo y acotando mejor las poblaciones de cada ensayo, y reduciendo la tasa de fracasos mediante la predicción temprana de la eficacia y toxicidad de los fármacos en desarrollo. Además, la estratificación puede suponer numerosos beneficios después de la autorización, contribuyendo a la obtención de nuevas indicaciones, aumentando la velocidad de penetración en la diana y mejorando la adherencia al tratamiento. Por lo tanto, lo que en un primer momento puede parecer una reducción considerable del mercado de un fármaco, a largo plazo puede conducir a un tamaño de mercado muy similar.

Hasta ahora, el impacto de los datos farmacogenómicos en el desarrollo de medicamentos ha sido limitado, a pesar de la recogida rutinaria de muestras en muchos ensayos clínicos, del avance de las tecnologías genómicas y de la realización tanto de estudios retrospectivos como prospectivos3. La disponibilidad de biomarcadores validados es baja debido al limitado conocimiento sobre la genética de la enfermedad y de los mecanismos de respuesta a los fármacos, y a que las nuevas tecnologías genómicas y los métodos de análisis de datos todavía están en desarrollo3.

En conclusión, se necesita más experiencia para definir el valor real del uso de biomarcadores farmacogenómicos en el desarrollo de medicamentos y en la toma de decisiones reguladoras. A medida que avance el conocimiento en esta área, la industria farmacéutica se animará a invertir más en investigación farmacogenómica.

Información adicional

La sección Investigación clínica y bioética (ICB) es una iniciativa de la Sociedad Española de Farmacología Clínica (SEFC) dirigida a todos aquellos profesionales interesados en la investigación clínica y la ética de la investigación. El objetivo del ICB es apoyar el adecuado desarrollo de la investigación clínica en España (www.se-fc.org/icbdigital).

Las siguientes instituciones colaboran de forma desinteresada en esta sección: Chiesi España, Grünenthal España, Gilead Sciences, Bayer HealthCare, PharmaMar, Roche Farma y AstraZeneca.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía
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3
N. Grecco,N. Cohen,A.W. Warner,C. Lopez-Correa,S.L. Truter,A. Snapir,Industry Pharmacogenomics Working Group
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Autor para correspondencia.
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