Se ha analizado la prevalencia de antipsicóticos, inhibidores de la acetilcolinesterasa (IACE) y memantina en pacientes con demencia en España y la influencia de estas asociaciones en su prescripción.
MétodoEstudio descriptivo, retrospectivo y transversal de la base BIFAP de 2017 en los mayores de 65 años con demencia. Se recogieron las prescripciones de antipsicóticos, los IACE y la memantina. Para los antipsicóticos también se recogieron, la duración del tratamiento y el tiempo desde el diagnóstico de demencia, al de prescripción.
ResultadosSe recuperaron 1.327.792 sujetos, 89.464 (6,73%) con demencia. El 31,76% tuvieron prescritos antipsicóticos; los más frecuentes: quetiapina (58,47%), risperidona (21%) y haloperidol (19,34%). Las prescripciones de IACE y memantina fueron más frecuentes en los menores de 84 años y las de antipsicóticos en los mayores de 85 años (p<0,001). Los antipsicóticos se mantuvieron una media de 1.174,5 días. En el 26,4% de los casos se prescribieron aislados, OR: 0,61 (IC 95%: 0,59-0,62), en el 35,85% asociados a IACE, OR: 1,26 (IC 95%: 1,22-1,30) y en el 42,4% a memantina, OR: 1,69 (IC 95%: 1,62-1,78); p<0,000). Desde el diagnóstico de demencia transcurrieron de 461 días (±1.576,5) cuando se prescribieron aislados; 651 días (±1.574,25) asociados a IACE y 1.224 (±1.779) a memantina.
ConclusionesUna tercera parte de los pacientes con demencia tuvieron prescritos antipsicóticos, mayoritariamente atípicos, más frecuentemente en los mayores de 85 años y durante periodos prolongados. La prescripción de IACE y memantina se asoció al incremento del riesgo de uso de antipsicóticos, pero paradójicamente, a la prolongación del tiempo hasta su prescripción.
We have analyzed the prevalence of antipsychotics in patients with dementia in Spain, their age distribution and the influence of treatment with IACEs and memantine on their prescription.
MethodDescriptive, retrospective and cross-sectional study of the 2017 BIFAP database in over 65 years of age with dementia. Prescriptions of antipsychotics, IACEs and memantine were collected. For antipsychotics were also collected, the duration of treatment and time from dementia diagnosis to prescription.
ResultsA total of 1,327,792 subjects were retrieved, 89,464 (6.73%) with dementia. Antipsychotics were prescribed in 31.76%; by frequency: quetiapine (58.47%), risperidone (21%) and haloperidol (19.34%). Prescriptions of IACEs and memantine were clustered in those younger than 84 years and antipsychotics in those older than 85 (P<.001). Antipsychotics were maintained for a mean of 1174.5 days. In 26.4% of cases they were prescribed alone, OR 0.61 (95% CI: 0.59-0.62), in 35.85% associated with IACEs, OR 1.26 (95% CI: 1.22-1.30) and in 42.4% with memantine, OR 1.69 (95% CI: 1.62-1.78) (P<.000). From the diagnosis of dementia, 461 days (±1576.5) elapsed when isolated drugs were prescribed; 651 days (±1574.25) associated with IACEs and 1224 (±1779) with memantine.
ConclusionsOne third of patients with dementia were prescribed antipsychotics, mostly atypical, more frequently in those older than 85 years and for prolonged periods. IACEs and memantine were associated with the risk of antipsychotic prescription, but paradoxically, with prolonged time to onset.
Los síntomas psicológicos y conductuales de la demencia (SPCD) se definen como aquellos que afectan a la percepción, al contenido del pensamiento, al estado de ánimo y a la conducta. Hasta el 80% de los pacientes con demencia presentarán al menos un síntoma de este tipo a lo largo de su evolución1. Son los más disruptivos para el cuidador y la familia, se asocian a un exceso de morbimortalidad, y están muy ligados al riesgo de institucionalización2. La manifestación del tipo de SPCD se relaciona con la fase clínica en la que se encuentra el paciente con demencia: los síntomas afectivos son más frecuentes en la fase leve y moderada; mientras que los síntomas psicóticos, la agresividad y la agitación, que se perciben como más graves por la familia y los cuidadores, son característicos de las fases más evolucionadas3.
Las opciones terapéuticas para el control de los síntomas conductuales son muy limitadas. La evidencia disponible apoya el empleo de terapias no farmacológicas (TNF), tanto para favorecer el bienestar de los pacientes y prevenir la aparición de conductas anómalas, como para la intervención ante situaciones potencialmente de riesgo4. Sin embargo, las dificultades de implementación han limitado la generalización de las TNF en el entorno clínico real5, y los psicofármacos siguen siendo la alternativa preferente6. Dentro de este grupo, los antipsicóticos son los más utilizados para el control de los SPCD graves, como la agresividad, las alucinaciones y la ideación delirante6,7. Sin embargo, dada la evidencia muy limitada sobre su eficacia, su perfil de efectos adversos y el incremento del riesgo de eventos vasculares y de mortalidad, se recomienda que su uso se restrinja a los episodios de agresividad o los síntomas psicóticos graves, siendo mandatorio la reevaluación periódica de cada caso, una vez controlada la conducta disruptiva8. La adecuación y la limitación del uso de antipsicóticos en los pacientes con demencia, se considera un criterio de calidad asistencial9.
Los inhibidores de la acetilcolinesterasa (IACE) y la memantina, son fármacos con indicación específica para el tratamiento sintomático de la demencia tipo enfermedad de Alzheimer (EA), que también se recomiendan para el tratamiento la demencia con cuerpos de Lewy (DLB)10, la demencia vascular11, o las formas mixtas. Sin embargo, carecen de indicación y tampoco se recomiendan en otras formas menos frecuentes de demencia, como la demencia frontotemporal. La EA, la DLB, la demencia vascular y las formas mixtas, son las causas más frecuentes de demencia en la edad senil y la suma de todas ellas excede el 80% de los casos a esta edad. La evidencia a favor de la eficacia de los IACE para el control de los SPCD es controvertida: un metaanálisis de 12 ensayos clínicos frente a placebo demostró un beneficio estadísticamente significativo, pero con una magnitud de efecto clínico cuestionable12, mientras que otro metaanálisis más reciente y que incluyó 43 ensayos clínicos aleatorizados, no encontró diferencias significativas frente al grupo con placebo13. Con otro planteamiento, los estudios observacionales en práctica clínica real han comunicado resultados dispares de la asociación de tratamiento previo con los IACE y/o la memantina sobre la prescripción de antipsicóticos, reportando asociaciones tanto de tipo protector14,15, como de riesgo16. Un estudio reciente comunicó que el tratamiento con los IACE se asoció también con la prolongación del tiempo hasta la prescripción de antipsicóticos17.
Las evidencias a favor de la utilidad de memantina para el tratamiento de los SPCD son más consistentes. El metaanálisis de 11 ensayos clínicos demostró la eficacia de la memantina, particularmente sobre la agresividad y la ideación delirante18; y la combinación con los IACE también se ha reportado como beneficiosa19. Sin embargo y a pesar de considerarse el tratamiento específico para las formas más frecuentes de demencia el porcentaje de pacientes tratados con los IACE y/o la memantina es aún limitado20. El alto porcentaje de casos con demencia sin tratamiento con los IACE y/o la memantina, sugiere que muchos pacientes pueden tener prescritos psicofármacos como único tratamiento sintomático. Además, el hecho de que los fármacos específicos para la demencia, particularmente los IACE, se prescriban preferentemente en las fases leve y moderada21, mientras que los SPCD más graves se asocien a las fases más evolucionadas3, podría traducirse en diferencias en la prescripción asociadas a la edad, a lo largo de un proceso tan prolongado en el tiempo, como la demencia.
Los datos disponibles sobre prescripción de antipsicóticos en pacientes con demencia en España son limitados22,23, y se carece de estudios con perspectiva nacional. Aunque se dispone de datos globales sobre las tasas de prescripción de los IACE y de la memantina20, no se ha explorado en conjunto la distribución de estos fármacos con relación a la de antipsicóticos. Nuestra hipótesis es que la distribución por franjas de edad de los antipsicóticos difiere de los IACE y de la memantina, y que recíprocamente, tanto la prescripción de los IACE, como de la memantina puede mostrar una asociación estadística inversa con la prescripción de antipsicóticos. Para corroborar esta hipótesis hemos realizado un estudio fármaco/epidemiológico, con el objetivo principal de conocer la prevalencia de antipsicóticos, en comparación con los IACE y con la memantina, como tratamiento sintomático específico, en los pacientes con demencia en la población española. Como objetivo secundario hemos analizado las asociaciones temporales y el riesgo entre la prescripción de los IACE y de la memantina con la prescripción de antipsicóticos y el tiempo desde el diagnóstico de demencia hasta la prescripción.
MetodologíaEstudio descriptivo, retrospectivo y transversal de base poblacional a partir de los registros de la Base de Datos para la Investigación Farmacoepidemiológica en Atención Primaria (BIFAP)24. Aprobado por el comité de ética de la investigación con medicamentos del Complejo Hospitalario Universitario de Canarias (Provincia de Santa Cruz de Tenerife) el 22 de noviembre de 2018 con el código NEW-MEN-2018-01 (DEMCAN).
Origen de los datosLa Base de Datos para la Investigación Farmacoepidemiológica en Atención Primaria (BIFAP) pertenece a la Agencia Española del Medicamento. Las características de BIFAP han sido publicadas previamente. Se ha comunicado que BIFAP es una base representativa de la población española24. En resumen, los registros de la BIFAP proceden de 7 comunidades autónomas e incluyen datos de 12 millones de usuarios del Sistema Nacional de Salud (SNS). La información se recoge directamente de las bases electrónicas de atención primaria de cada comunidad participante. Toda la información ha sido introducida por los médicos de atención primaria y es anonimizada para su incorporación a BIFAP. Además de las prescripciones, se recogen los problemas de salud codificados según la Clasificación Internacional de Atención Primaria (CIAP2), la edad y el sexo de los pacientes, la fecha de diagnóstico, la fecha de prescripción y el número de días activos por especialidad farmacéutica24.
Variables recogidas y análisis de los datosSe identificaron todos los sujetos con edad igual o mayor a 65 años incluidos en la BIFAP en el año 2017 con diagnóstico de demencia: código P70 de la CIAP-2. Se registraron: la fecha de nacimiento, el sexo y la fecha de diagnóstico de demencia. Se calcularon la edad en años y el tiempo transcurrido desde la fecha de diagnóstico. Se identificaron las prescripciones de las especialidades farmacéuticas de antipsicóticos (grupo ATC N05A), IACE (grupo ATC N06DA) y memantina (ATC N06DX01). Como criterio de tratamiento con antipsicóticos se incluyeron todos los casos en los que constara al menos una prescripción entre el 1 de enero y el 31 de diciembre de 2017 de risperidona (ATC N05AX8), zotepina (ATC N05AX11), aripiprazol (ATC N05AX12), paliperidona (ATC N05AX13), litio (ATC N05AN01), sulpiride (ATC N05AL01), tiapride (ATC N05AL03), amisulpiride (ATC N05AL05), levosulpiride (ATC N05AL07), loxapina (ATC N05AH01), clozapina (ATC N05AH02), olanzapina (ATC N05AH03), quetiapina (ATC N05AH04), clotiapina (ATC N05AH06), pimozide (ATC N05AG02), zuclopentixol (ATC N05AF05), serindol (ATC N05AE03), ziprasidona (ATC NO5AE04), haloperidol (ATC N05AD01), flufenazina (ATC N05AB02), perfenazina (ATC N05AB03), clorpromazina (ATC N05AA01), levomepromazina (ATC N05AA02) y promazina (ATC N05AA03). Como criterio de tratamiento con IACE, se consideraron todos los casos con al menos una prescripción, entre el 1 de enero y el 31 de diciembre de 2017 de donepezilo (ATC N06DA02), rivastigmina (ATC N06DA03), o galantamina (ATC N06DA04) (grupo ATC N06DA). De la misma manera, se consideraron, como criterio de tratamiento con memantina todos los casos con al menos una prescripción entre el 1 de enero y el 31 de diciembre de 2017. Se excluyeron de la tabla de resultados las especialidades con una representación inferior al 0,5%. El tiempo de permanencia por especialidad farmacéutica, se calculó como la suma en días, desde la fecha de primera prescripción, más los días de tratamiento activo entre el 1 de enero y el 31 de diciembre de 2017. Se calculó el intervalo de confianza del 95% sobre el porcentaje de prescripción y la duración media por principio activo para el cálculo de la media poblacional considerando toda la población española adscrita al SNS. También se agruparon las prescripciones, y se calculó la media y la desviación estándar por grupos ATC. Los casos con algún tratamiento específico para demencia, bien los IACE o la memantina se analizaron como grupos farmacológicos independientes, y también agrupado, en los casos en los que se hubiera combinado el uso de los IACE con el de la memantina. También se cuantificaron todos los casos con antipsicóticos y se agruparon según se hubieran prescrito de forma aislada, o en asociación con los IACE y/o la memantina. Los resultados se estratificaron por sexo y franjas de edad: 65-69, 70-74, 75-79, 80-84, 85-89 y >90. Se analizaron las correlaciones entre la prescripción de antipsicóticos, tanto de manera aislada, como asociada a la IACE, memantina, o al tratamiento combinado; con la edad en años en 2017 y el tiempo en días transcurrido desde la fecha de diagnóstico de demencia. Se efectuaron análisis bivariados para comparar las asociaciones en la prescripción de antipsicóticos con la de los IACE y con la de la memantina, y se calculó el Odds ratio (OR) para cada asociación. Se calculó el tiempo transcurrido desde la fecha de diagnóstico de demencia hasta la fecha de prescripción, y se analizaron las diferencias en el tiempo transcurrido desde el diagnóstico de demencia hasta la prescripción de antipsicóticos, incluyendo la prescripción concomitante, o no, de los IACE y de la memantina, como tratamiento sintomático específico para la demencia.
Análisis estadísticoLas comparaciones de variables continuas, como la edad se efectuaron mediante el test de la t de Student. Las variables dicotómicas se compararon mediante la χ2 de Pearson. Los índices de correlación se calcularon mediante el coeficiente de correlación de Spearman. La diferencia temporal en días, desde el diagnóstico de demencia hasta la prescripción de antipsicóticos, según la asociación o la ausencia de los IACE, la memantina o el tratamiento combinado se analizó mediante la prueba de Kruskal-Wallis. Se estableció un valor de p<0,05 como criterio de significación estadística. Todos los análisis estadísticos se efectuaron con el programa SPSS® v.21.
ResultadosSe recuperaron 1.327.792 casos de la base BIFAP con una edad igual o superior a 65 años, de los que 89.464 incluyeron el diagnóstico de demencia; por tanto, la prevalencia de demencia en el año 2017 en la base BIFAP fue del 6,73%. De los casos seleccionados para el estudio, el 31,84% fueron varones. La edad media de los casos con demencia fue de 84,92 años: 85,65 años en las mujeres y 83,35 años en los varones (p<0,001). El número medio de meses de seguimiento desde la fecha de diagnóstico de demencia fue de 67,29 meses.
La tabla 1 muestra las prescripciones por especialidad farmacéutica de los grupos ATC N05A, N06DA y N06DX, y el tiempo medio desde la fecha de primera prescripción. El antipsicótico más prescrito fue quetiapina: 58,47% (IC 95%: 57,90-59,05) seguido de risperidona 21% (IC 95%: 20,61-21,56) y haloperidol 19,34% (IC 95%: 18,88-19,81). En el grupo ATC N06DA la especialidad más prescrita fue rivastigmina 17,62% (IC 95%: 17,37-17,87), seguido de donepezilo 16,48% (IC 95%: 16,24-16,72) y galantamina 3,96% (IC 95%: 3,83-4,08).
Prescripciones por especialidad farmacéutica de los grupos ATC N05DA, ATC N06DA y ATC N06DX
| Fármaco ATC | Frecuencia | Porcentaje (IC 95%) | MediaPrescripciones 2017 (IC 95%) | Días desde la 1.ª prescripción (IC 95%) |
|---|---|---|---|---|
| Levomepromazina (N05AA02) | 848 | 2,99 (2,79-3,18) | 141,69 (133,29-150,09) | 903,97 (828,43-979,50) |
| Haloperidol (N05AD01) | 5.500 | 19,34 (18,88-19,81) | 118,67 (115,77-121,58) | 703,38 (682,15-724,60) |
| Olanzapina (N05AH03) | 1.167 | 4,1 (3,8-4,3%) | 257,18 (250,05-264,32) | 1.559,88 (1.482,07-1.637,70) |
| Quetiapina (N05AH04) | 16.607 | 58,47 (57,90-59,05) | 255,0 (253,15-256,84) | 1.003,24 (990,45-1.016,03) |
| Sulpiride (N05AL01) | 1.192 | 4,20 (3,96-4,43) | 51,48 (46,63-56,34) | 1.533,00 (1.446,63-1.619,36) |
| Tiapride (N05AL03) | 1.137 | 4,00 (3,77-4,23) | 163,40 (156,27-170,53) | 795,44 (751,93-838,95) |
| Amisulpiride (N05AL05) | 43 | 1,52 (1,06-1,97) | 257,49 (220,40-294,58) | 2.011,79 (1.618,58-2.404,99) |
| Levosulpiride (N05AL07) | 676 | 2,38 (2,20-2,56) | 127,29 (117,98-136,60) | 891,61 (812,41-970,80) |
| Risperidona (N05AX08) | 5.984 | 21 (20,61-21,56) | 202,96 (199,71-206,21) | 949,85 (925,73-973,98) |
| Aripiprazol (N05AX12) | 527 | 1,8 (1,70-2,01) | 248,72 (328,45-259,00) | 991,99 (918,52-1.065,48) |
| Paliperidona (N05AX13) | 171 | 0,6 (0,51-0,69) | 256,48 (237,43-275,53) | 1.124,09 (997,80-1.250,39) |
| Donepezilo (N06DA02) | 14.747 | 16,48 (16,24-16,72) | 281,03 (279,22-282,22) | 1.223,27 (1.207,39-1.239,13) |
| Rivastigmina (N06DA03) | 15.767 | 17,62 (17,37-17,87) | 281,14 (279,46-282,84) | 1.203,64 (1.189,43-1.217,84) |
| Galantamina (N06DA04) | 3.540 | 3,96 (3,83-4,08) | 284,90 (281,24-288,56) | 1.418,30 (1.381,73-1.454,87) |
| Memantina (N06DX01) | 12.181 | 13,62 (13,39-13,84) | 282,10 (280,16-284,04) | 1.217,47 (1.201,54-1.233,40) |
IC 95%: intervalo de confianza del 95%.
Se prescribieron antipsicóticos (ATC N05DA) en 28.359 casos: 31,76% (IC 95%: 31,46-32,07%); y en 5.174: 4,89% (IC 95%: 4,75-5,03%) de los casos, constaba la prescripción de 2 o más antipsicóticos. Los IACE se prescribieron en 33.523 casos: 37,46% (IC 95%: 37,14-37,78) y la memantina (ATC N06DX01) en 12.187 casos: 13,61% (IC 95%: 13,39-13,84). En 4.987 casos: 5,56% se habían prescrito los IACE y la memantina de forma combinada. En total el 45,51% (IC 95%: 45,18-45,83%) de los sujetos con demencia fueron tratados con los IACE, la memantina, o la combinación de los IACE y la memantina, como tratamiento específico para la demencia.
El número de días desde la fecha de primera prescripción fue de 1.174,55 (IC 95%: 1.160,99-1.188,11) para el grupo de los antipsicóticos (N05A), 1.255,5 (IC 95%: 1.244,71-1.265,39) para el grupo los IACE (N06DA) y 1.217,41 días (IC 95%: 1.201,48-1.233,33) para la memantina (N06DX01).
En total 53.601 casos: el 60,2% de mujeres vs. 59,3% de varones (p=0,03), tuvieron al menos una prescripción de los IACE, la memantina o los antipsicóticos. Por grupos, la prescripción de los IACE y de los antipsicóticos fue superior en los varones: 68,1 vs. 64,8% (p<0,001) y 53,3 vs. 51,6% (p<0,001), respectivamente; mientras que la prescripción de memantina fue más frecuente en las mujeres: 23,5 vs. 21,3% (p<0,001)
Las prescripciones de antipsicóticos fueron las más frecuentes a partir de los 85 años (p<0,001) (tabla 2 y fig. 1), y se correlacionaron positivamente con las prescripciones de los IACE y de la memantina, además de con la edad; mientras que la prescripción de los IACE y de la memantina mostró coeficientes de correlación negativos, tanto con el tiempo transcurrido desde el diagnóstico de la demencia, como con la edad (tabla 3). El 26,4% de los casos con demencia tuvieron antipsicóticos aisladamente y no combinados con los IACE o la memantina, OR: 0,61 (IC 95%: 0,59-0,62), mientras que se asociaron en el 37% de los casos con los IACE, OR: 1,26 (IC 95%: 1,22-1,30), o la memantina, OR: 1,69 (IC 95%: 1,62-1,78) (tabla 4).
Análisis estratificado por edad y sexo de la prescripción de antipsicóticos frente a la de los IACE y de la memantina sin antipsicóticos
| Casos con demencia (%) | Sexo | IACE y/o memantina sin antipsicóticos | Antipsicóticos solos o asociados a IACE y/o memantina | Sig. bilateral(χ2 Pearson) | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 65-69 | N=2.659 (2,9) | Mujer | Número | 398 | 376 | p=0,148 |
| Porcentaje | 51,4 | 48,6 | ||||
| Varón | Número | 334 | 367 | |||
| Porcentaje | 47,6 | 52,4 | ||||
| 70-74 | N=5.588 (6,2) | Mujer | Número | 1.210 | 885 | p=0,181 |
| Porcentaje | 57,8 | 42,2 | ||||
| Varón | Número | 826 | 662 | |||
| Porcentaje | 55,5 | 44,5 | ||||
| 75-79 | N=10.033 (11,2) | Mujer | Número | 2.533 | 1.776 | p<0,001 |
| Porcentaje | 58,8 | 41,2 | ||||
| Varón | Número | 1.352 | 1.225 | |||
| Porcentaje | 52,5 | 47,5 | ||||
| 80-84 | N=21.051 (23,5) | Mujer | Número | 5.208 | 4.225 | p<0,001 |
| Porcentaje | 55,2 | 44,8 | ||||
| Varón | Número | 2.427 | 2.288 | |||
| Porcentaje | 51,5 | 48,5 | ||||
| 85-89 | N=26.388 (29,5) | Mujer | Número | 5.601 | 5.933 | p<0,001 |
| Porcentaje | 48,6 | 51,4 | ||||
| Varón | Número | 2.168 | 2.682 | |||
| Porcentaje | 44,7 | 55,3 | ||||
| 90 o más | N=23.795 (26,6) | Mujer | Número | 2.813 | 5.760 | p=0,033 |
| Porcentaje | 32,8 | 67,2 | ||||
| Varón | Número | 780 | 1.772 | |||
| Porcentaje | 30,6 | 69,4 | ||||
| Total | N=89.464 (100) | Mujer | Número | 17.763 | 18.955 | p<0,001 |
| Porcentaje | 48,4 | 51,6 | ||||
| Varón | Número | 7.887 | 8.996 | |||
| Porcentaje | 46,7 | 53,3 |
IACE: inhibidores de la acetilcolinesterasa.
Coeficientes de correlación de Spearman para las variables: prescripción de antipsicóticos, IACE, memantina, tratamiento combinado: IACE plus memantina, edad y tiempo desde la fecha de diagnóstico de la demencia
| No IACE ni memantina | IACE | Memantina | Tratamiento combinado: IACE plus memantina | Edad | Tiempo con demencia | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Prescripción antipsicóticos | Coeficiente Correlación | −0,114* | 0,051* | 0,071* | 0,058* | 0,022* | −0,005 |
| No IACE ni memantina | Coeficiente Correlación | −0,749* | −0,324* | −0,266* | 0,220* | 0,079* | |
| IACE | Coeficiente Correlación | −0,202* | −0,166* | −0,189* | −0,139* | ||
| Memantina | Coeficiente Correlación | −0,072* | −0,003 | 0,032* | |||
| Tratamiento combinado: IACE plus memantina | Coeficiente Correlación | −0,089* | 0,073* | ||||
| Edad | Coeficiente Correlación | 0,138* |
IACE: inhibidores de la acetilcolinesterasa.
Frecuencia de prescripción de antipsicóticos, asociada a la prescripción de los IACE, de la memantina o a la ausencia de tratamiento específico para la demencia
| Antipsicóticos | Chi-cuadrado. Sig. Bilateral (p) | Odds ratio (IC 95%) para la prescripción de antipsicóticos | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Sí n.° (%) | No n.° (%) | ||||
| Solo tratamiento con IACE | Sí | 9.905 (34,7) | 18.631 (65,3) | <0,000 | 1,26 (1,22-1,30) |
| No | 18.046 (29,6) | 42.882 (70,4) | |||
| Solo tratamiento con memantina | Sí | 3.053 (42,4) | 4.147 (57,6) | <0,000 | 1,69 (1,62-1,78) |
| No | 24.898 (30,3) | 57.366 (69,7) | |||
| Tratamiento combinado para demencia (IACE plus memantina) | Sí | 2.109 (42,3) | 2.872 (57,7) | <0,000 | 1,67 (1,57-1,76) |
| No | 25.842 (30,6) | 58.641 (69,4) | |||
| Ausencia de tratamiento específico para demencia (no IACE ni memantina) | Sí | 12.864 (26,4) | 35.863 (73,6) | <0,000 | 0,61 (0,59-0,62) |
| No | 15.067 (37,0) | 25.650 (63) | |||
IACE: inhibidores de la acetilcolinesterasa.
Para el cálculo del tiempo transcurrido desde el diagnóstico de demencia hasta la prescripción de antipsicóticos, no se consideraron los 5.052 casos en los que los antipsicóticos fueron prescritos con anterioridad a la fecha de diagnóstico de demencia. La mediana del tiempo transcurrido desde la fecha del diagnóstico de demencia hasta la prescripción de antipsicóticos fue de 461 (±1.576,5) días, en el grupo con antipsicóticos no asociados a los IACE ni a la memantina; 651 (±1.574,25) días en el grupo con antipsicóticos asociados a los IACE; 1.224 (±1.779) días en el grupo con antipsicóticos asociados a la memantina; y 949 (±1756,75) días en el grupo con antipsicóticos asociados al tratamiento combinado con los IACE y la memantina (tabla 5).
Días desde la fecha del diagnóstico de demencia hasta la fecha de prescripción de antipsicóticos, según la asociación o ausencia de tratamiento específico para la demencia
| IACE (mediana [RI]) | Memantina (mediana [RI]) | Tratamiento combinado de los IACE plus memantina (mediana [RI]) | Antipsicóticos solos en ausencia de los IACE o memantina (mediana [RI]) | |
|---|---|---|---|---|
| N=9.474 | N=2.059 | N=2.898 | N=12.057 | |
| Número de días hasta fecha de prescripción de antipsicóticos | 651 (1.574,25) | 1.224 (1.779) | 949 (1.756,75) | 461 (1.576,50) |
IACE: inhibidores de la acetilcolinesterasa; RI.
Test de Kruskal-Wallis (p<0,000).
Más del 30% de los casos con demencia tuvieron prescrito al menos un antipsicótico. Esta frecuencia fue sensiblemente superior a la comunicada por otros países occidentales como Suecia25 o el Reino Unido26,27, cuyas tasas comunicadas más recientes han sido del 12 y del 8,2%, respectivamente. En nuestro país trabajos previos habían comunicado prevalencias aún mayores18–20, pero estos datos se obtuvieron con muestras procedentes de ámbitos geográficos locales, lo que limita su valor como referencia. Un estudio observacional reciente con datos del registro del País Vasco28, comunicó una tasa de prevalencia de antipsicóticos del 32,5%, muy similar a la de este estudio. Por especialidades farmacéuticas, se ha confirmado la preferencia de los antipsicóticos atípicos frente a los clásicos de manera similar a lo comunicado en las series sueca25 y británica26 y, también el predominio de quetiapina como antipsicótico más prescrito, a pesar de carecer de indicación para el tratamiento de los SPCD. Aunque la solicitud de nuevas indicaciones para medicamentos autorizados es una decisión comercial y un proceso administrativo que puede no interesar a las compañías farmacéuticas, no se puede obviar que el reconocimiento en ficha técnica es una garantía para los pacientes y también para los prescriptores. Los excesos de prescripción fuera de ficha técnica suponen un riesgo mayor de demandas ante potenciales efectos no deseados e indirectamente puede desincentivar el desarrollo clínico de nuevas indicaciones29. El uso de antipsicóticos fuera de ficha técnica debería implicar la exposición detallada de los beneficios y los riesgos al paciente y a su cuidador principal, y eventualmente el consentimiento informado30. Debe sospecharse que hay factores que están influyendo en la preferencia por quetiapina, frente a risperidona, que sí dispone de dicha indicación. Quetiapina cuenta con un perfil más sedante, por lo que podría preferirse su prescripción en pacientes con insomnio31, a pesar de la ausencia de esta indicación. También se relacionado con menos complicaciones motoras32, por lo que se ha recomendado para el tratamiento de los SPCD asociados a la DLB33. Sin embargo, un metaanálisis reciente ha cuestionado la superioridad de quetiapina frente a placebo34. Por otra parte, también es destacable la elevada prescripción de haloperidol como antipsicótico clásico. Aunque formalmente está indicado para el tratamiento de la agresividad y los síntomas psicóticos en la demencia, se ha asociado a un exceso de mortalidad, en comparación con antipsicóticos más modernos, por lo que la recomendación al igual que para el resto de antipsicóticos35 como grupo, consiste en el uso limitado y restringido a los SPCD más graves.
Los resultados también han confirmado la existencia de diferencias significativas en función de la edad, tanto en la prevalencia de demencia: mayor cuanto mayor era el grupo etario, como en las variaciones en la prescripción. Por un lado, se pudo documentar el incremento de casos sin prescripción de los IACE, ni la memantina, ni los antipsicóticos, conforme aumentaba la edad, pero a la vez también se produjo un cambio significativo en la distribución de los fármacos prescritos, de tal forma que hasta los 84 años fueron más frecuentes las prescripciones de los IACE y de la memantina, sin antipsicóticos, pero a partir de los 85, se produjo una inversión significativa pasando a ser el grupo con antipsicóticos el más numeroso. Aunque BIFAP no incluye variables de gravedad de la demencia, la correlación positiva entre la edad de los casos y los meses con demencia sugiere que los casos con demencia más avanzada y, por tanto, con síntomas más graves, se correspondieron mayoritariamente con los de más edad. Estos resultados podrían indicar una intención terapéutica orientada al tratamiento de los síntomas cognitivos en los pacientes de menos edad, mientras que a partir de los 85 años el objetivo terapéutico prioritario sería el control conductual. La edad se había comunicado como factor de riesgo para la prescripción de antipsicóticos en los pacientes institucionalizados en residencias36, sin embargo, el resultado de este estudio sugiere que esta tendencia puede ser inherente a la evolución de la demencia, e independiente de la institucionalización. De confirmarse este hallazgo epidemiológico sería clínicamente relevante, dado que la edad se ha asociado al incremento de frecuencia y gravedad de los efectos adversos de los antipsicóticos37. Por sexo, el predominio de la prescripción de antipsicóticos en el grupo de los varones ya se había comunicado25 previamente y se había relacionado con la mayor prevalencia de SPCD graves38, mientras que el predominio de las prescripciones de los IACE, también en varones podría justificarse por la edad significativamente menor en este grupo, en comparación con la de las mujeres.
El porcentaje de casos con algún tratamiento específico para demencia: 45,5%, fue sensiblemente superior al 41,13% calculado previamente con los datos de BIFAP del año 201120. Esta tendencia creciente en las prescripciones de los IACE y de la memantina ya había sido detectada en el Registro de Demencias de Girona, y se había relacionado con la adecuación creciente de la práctica clínica a las recomendaciones de las guías terapeúticas39.
Cerca del 40% de los casos en tratamiento con los IACE o la memantina tuvieron antipsicóticos asociados. Los estudios disponibles sobre la influencia de los IACE y/o de la memantina sobre la prescripción de antipsicóticos habían arrojado resultados contradictorios14–16, pero se había comunicado que la demora en la prescripción de los IACE, más allá de 12 meses, se asociaba al incremento del riesgo de prescripción de antipsicóticos40. En nuestra muestra este lapso temporal excedió con creces ese límite. También se había planteado que la asociación entre tratamiento con los IACE y los antipsicóticos podía ser indicativa de una preferencia por las opciones terapéuticas farmacológicas y por la adición progresiva de nuevos fármacos según la gravedad de los síntomas16. La excesiva duración de las prescripciones de antipsicóticos, cercana a los 3 años, también podría relacionarse con una resistencia de los prescriptores a la retirada de fármacos, una vez controlado el síntoma. En contrapartida, el tratamiento con los IACE y/o con la memantina se asoció a la prolongación del tiempo desde que se estableció el diagnóstico de demencia, hasta la prescripción de antipsicóticos. Esta observación ya había sido comunicada previamente, a partir de los datos del Registro Sueco de Demencia (Svedem). En ese estudio el tratamiento con los IACE y/o con la memantina, se asoció con una tasa menor de prescripción de los antipsicóticos, pero mayor de los antidepresivos17, lo que puede reflejar una opción terapéutica alternativa, pero también de naturaleza farmacológica frente al mismo fenómeno de aumento de frecuencia y gravedad de los SPCD. Ni el diseño, ni la metodología utilizada en este estudio permiten inferir causalidades, y las asociaciones observadas podrían obedecer a múltiples causas, como la edad, la propia evolución de la enfermedad, o diferencias en los hábitos de prescripción41, además de al propio efecto teórico de los IACE y de la memantina sobre los SPCD. Las asociaciones comunicadas deberían conducir al diseño de nuevos estudios que tomen en consideración estas y otras variables y puedan aportar datos sobre las causas subyacentes. En cualquier caso, debería priorizarse la implantación de programas basados en el uso óptimo de las estrategias no farmacológicas, tanto para el personal sanitario como a las familias, además de potenciar las redes de apoyo42,43.
Como principales limitaciones hay que señalar la obtención de los datos a partir de registros de atención primaria, porque potencialmente pueden existir casos con demencia que no hubieran sido identificados. Dada la sistemática de recogida de datos en BIFAP, es posible que no todas las comunidades autónomas participantes utilizaran un mismo criterio y que haya comunidades que faciliten el total de sus registros de atención primaria, en tanto otras solo incluyan un número de centros seleccionados. En este sentido se ha publicado que la base de fármacos de la Comunidad de Madrid que recoge todas las prescripciones a cargo del Sistema Nacional de Salud en ese territorio era homogénea y no mostraba diferencias significativas con los registros de BIFAP20. Se ha utilizado la fecha de la primera prescripción y la fecha final de seguimiento de cada caso para calcular el tiempo de prescripción. Este método ofrece el número de días que el fármaco se ha mantenido activo en la receta, pero no se puede asegurar que efectivamente se administrara. De la misma forma, la coexistencia de dos o más fármacos antipsicóticos supone que estaban prescritos a la vez, pero no que se hiciera uso de ambos. BIFAP no ofrece datos sobre la indicación ni el resultado de la intervención. Al utilizar como criterio de selección el diagnóstico sindrómico «demencia» es altamente probable que se hayan incluido sujetos con formas menos frecuentes de demencia, como la DFT, para las que no está indicado, ni es recomendable el tratamiento con los IACE o la memantina. Aunque en las series epidemiológicas se ha comunicado que la DFT es un contribuyente relativamente menor a las causas de demencia senil, representando el 2,7% de todos los casos, es un aspecto a tener en cuenta para la interpretación de los resultados.
La metodología transversal empleada ofrece una imagen limitada a un periodo acotado, lo que afecta al cálculo del tiempo de prescripción, dado que se quedan fuera casos que tuvieron antipsicóticos en algún periodo previo al año 2017, pero no en la actualidad. Por otro lado, se incluyeron casos que pudieron continuar con antipsicóticos más allá del límite del 31 de diciembre de 2017. Sí se puede asegurar que el fármaco estuvo prescrito de manera continuada desde la fecha de inicio recogida en BIFAP.
Este trabajo se ha realizado con los datos de pacientes atendidos en el Sistema Nacional de Salud, por lo que no están incluidos aquellos pertenecientes a sistemas públicos de mutualidad como MUFACE o ISFAS, o adquiridos con receta privada.
Como conclusión, la prescripción de antipsicóticos en los pacientes con demencia fue elevada, especialmente en los de mayor edad y durante un tiempo superior al recomendado; se utilizaron preferentemente antipsicóticos atípicos, pero sin indicación en ficha técnica. A diferencia de otros trabajos publicados, la prescripción de los IACE y de la memantina se asoció a una mayor prescripción de antipsicóticos. Estos hallazgos justifican la realización de nuevos estudios para conocer las condiciones y los hábitos de prescripción en los pacientes con demencia en España.
FinanciaciónLa presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Los autores agradecen la excelente colaboración de los médicos de familia y pediatras de atención primaria participantes en BIFAP.
Los datos para la realización de este estudio son parte de la base de datos BIFAP gestionada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Los resultados, discusión y conclusiones de este estudio son los considerados por los autores únicamente y no representan en ningún modo la posición de la AEMPS respecto a este tema.
