Buscar en
Revista Española de Geriatría y Gerontología
Toda la web
Inicio Revista Española de Geriatría y Gerontología Demencia y tabaco
Información de la revista
Vol. 36. Núm. S1.
Páginas 19-24 (Marzo 2001)
Compartir
Compartir
Descargar PDF
Más opciones de artículo
Vol. 36. Núm. S1.
Páginas 19-24 (Marzo 2001)
Acceso a texto completo
Demencia y tabaco
Dementia and Tobacco.
Visitas
...
F. Fariñasa, P. Gila, R. Vázquezb
a Servicio de Geriatr??a. Hospital Universitario Cl??nico San Carlos. Madrid.??
b Departamento de Bioqu??mica. Facultad de Medicina. Universidad Aut??noma. Madrid.
Información del artículo
Resumen
Texto completo
Bibliografía
Descargar PDF
Estadísticas
No se ha podido establecer todavía una relación clara entre el tabaquismo y el riesgo asociado para padecer la enfermedad de Alzheimer (EA). La nicotina podría aumentar la transmisión colinérgica actuando sobre la regulación positiva de los receptores nicotínicos cerebrales (nAChRs). Dos tipos de evidencia parecen apoyar esta acción: 1) varios estudios han concluido que la administración de nicotina a individuos con EA mejora sus puntuaciones en pruebas neuropsicológicas que evalúan la función cognitiva, y 2) estudios epidemiológicos que utilizan la estrategia caso-control, pusieron de manifiesto aparentemente que el consumo de tabaco se asocia a una disminución del riesgo relativo para padecer la EA. No obstante, estos últimos están basados en pacientes prevalentes, por lo que pueden existir desviaciones de los resultados debidas a una mayor mortalidad de los individuos dementes fumadores. Cuando se analizaron casos incidentes, se ha observado un riesgo relativo aumentado. En el trabajo se analiza la fisiología de los receptores nicotínicos en la enfermedad de Alzheimer.
Palabras clave:
Enfermedad de Alzheimer
Demencia
Nicotina
Tabaquismo
Factores de riesgo
The relation between consumption of tobacco and the associated risk for Alzheimer disease isn't established yet. The nicotine could increase the colinergic transmission operatin over the possitive regulation of the cerebrals nicotine receptors (nAChRS). Two types of evidence seems to support this action: 1. several estudies have concluded that the administration of nicotine to people with AD give better punctuation in neuropsycological cognitive tests; 2. epidemiological studies that use the case-control strategic, apparently fives the fact that the consume of tobacco is associated to a decrease of the relative risk for having Alzheimer Disease. However, these one are based in prevalent patients, for what devistions of the results can exist due to a high mortality of elderly smokers with dementia. When incident cases were analyzed, a relative increased risk has been observed. In this work the fisiology of nicotine receptors in Alzheimer disease is anlaysed.
Keywords:
Alzheimer disease
Dementia
Nicotine
Tobacco
Risk factor
Texto completo

INTRODUCCION

A pesar de los numerosos estudios realizados, no se ha podido establecer una relación definitiva entre el hábito de fumar y el riesgo para padecer la enfermedad de Alzheimer (EA). Muchas de las manifestaciones clínicas de la EA se han atribuido a alteraciones en la neurotransmisión mediada por acetilcolina (ACh) (1-3). En el cerebro de afectados se ha demostrado que existe un déficit de ACh cortical y disminución de la población neuronal en núcleos basales, principalmente el de Meynert, que otorga la principal aferencia colinérgica a la corteza. El conocimiento de estos hechos permitió elaborar la primera hipótesis patogénica sobre la enfermedad, conocida como hipótesis colinérgica. Por otro lado, se ha sugerido un posible efecto neuroprotector del tabaco, ya que la nicotina podría aumentar la transmisión colinérgica a través de la regulación positiva de los receptores nicotínicos cerebrales (4). Existen dos tipos de evidencia que parecen apoyar esta acción neuroprotectora:

1. Varios estudios han concluido que la administración de nicotina a individuos con EA mejora sus puntuaciones en pruebas neuropsicológicas que evalúan la función cognitiva (5, 6).

2. En otro tipo de estudios, de carácter epidemiológico, y que en común poseen el uso de la estrategia metodológica caso-control, se ha observado que el consumo de tabaco se asocia a una disminución del riesgo relativo para padecer la EA (7-11), e incluso se ha encontrado una asociación dosis-dependiente (11). No obstante, estos últimos están basados en pacientes prevalentes, por lo que pueden existir desviaciones de los resultados debidas a una mayor mortalidad de los individuos dementes fumadores (los fumadores serían eliminados de la población antes que los no fumadores de la misma edad, por lo que su representación estaría disminuida) (12, 13). Esto también concuerda con que el efecto del tabaco sobre la mortalidad es mucho mayor en los sujetos dementes (14). Así, cuando se analizaron casos incidentes, se observó un riesgo relativo aumentado, y con frecuencia una edad de comienzo de síntomas (ECS) inferior en los EA fumadores (15-20). Este riesgo podría estar relacionado con la contribución del tabaco a la reducción de la perfusión sanguínea cerebral (21-23).

Se ha estudiado el riesgo para EA asociado al tabaquismo, relacionándolo con el genotipo de la apolipoproteína E (APOE, el único factor de riesgo genético ampliamente contrastado en la EA de comienzo tardío). Diversos autores (24-26) sostienen que el posible efecto protector de la nicotina está limitado exclusivamente a los portadores del alelo ε4. Por lo tanto, el tabaco podría tener efectos opuestos sobre el riesgo de EA, siendo generalmente nocivo, aunque sería ligeramente beneficioso en portadores de tal alelo. Esta hipótesis está basada en que los pacientes EA portadores de APOE ε4 tienen menos receptores nicotínicos que los no portadores. El tabaco actuaría sobre el sistema colinérgico aumentando la densidad de receptores nicotínicos o facilitando la liberación de acetilcolina (10, 24), suavizando así los efectos nocivos del alelo ε4.

RECEPTORES NICOTINICOS Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Los receptores nicotínicos de ACh (nAChRs) son miembros de la superfamilia de canales catiónicos controlados por ligando. Median una transmisión rápida de señales en las sinapsis, en respuesta a la liberación de ACh (y a agonistas nicotínicos) en la hendidura (27-29). Se piensa que los distintos nAChRs son heteropentámeros compuestos de subunidades homólogas, que se disponen en la membrana formando una estructura en barril con un canal central para el paso de cationes (30). Las formas musculares y neuronales están codificadas por genes distintos, y poseen diferentes estructuras primarias. Varios tipos de subunidades forman parte de los nAChRs: α (α1-α9), β (β1-β4), y, δ y ε (31, 32). La estructura propuesta para estas subunidades consta de (33):

1. Un dominio N-terminal extracelular (aa. 210-220), que contiene un puente disulfuro y varios sitios de N-glicosilación.

2. Tres segmentos transmembrana (M1-M3) de 20-30 aminoácidos cada uno, para los que se ha propuesto una estructura en α-hélice (34).

3. Un bucle citoplasmático variable según el tipo de subunidad, un cuarto segmento transmembrana (M4), y

4. Una región extracelular C-terminal corta (4-28aa).

Cuando se sintetizan en el retículo endoplásmico presentan un péptido señal que dirige su localización en membrana, y que posteriormente es delecionado. Se clasifican como subunidades α si, al igual que la α1 muscular, poseen un par de cisteínas formando parte del presunto sitio de unión a ACh (35). Las subunidades β carecen de estos dos residuos, y junto a las subunidades y, δ y ε, se piensa que su misión es estructural (36), aunque existen evidencias sobre la implicación directa de aminoácidos de subunidades distintas a la α  en la estructura de los sitios de unión de ACh (37).

Se han encontrado varios subtipos de nAChRs neuronales, que se distinguen por su composición en subunidades homólogas. Atendiendo a su localización y a su sensibilidad frente a la α -bungarotoxina (α -Bgt) se distinguen (31, 32, 38-44):

1. Los nAChRs de tipo muscular, que son sensibles a la α -Bgt (34).

2. Los nAChRs neuronales, insensibles a la acción de la α -Bgt, formados por combinaciones de las subunidades α 2, α 3, α 4 ó α 6 y β2 ó β4, aunque pueden incluir α 5 ó β3 (estos receptores unen agonistas como la citisina o la epibatidina) (31, 32, 38).

3. Los nAChRs neuronales sensibles a la α -Bgt, que son homómeros de las subunidades α 7, α 8 ó α 9 (40-44).

Entre los muchos subtipos de nAChRs los a4β2 y α 7 son los más abundantes en el cerebro de mamíferos, siendo su localización tanto presináptica como postsináptica (43). Hasta el momento, se han clonado seis subunidades α (α 2-α 7) y tres β (β2-β4) presentes en cerebro humano (32, 33, 38, 45). La estequiometría propuesta para los receptores del tipo α 4β2 es de dos subunidades α 4 y tres subunidades β2 (46) y el número de sitios posibles de unión de ligando propuesto para estos receptores es de dos, mientras que para los α 7 es de cinco (47).

Los nAchRs neuronales se encuentran principalmente en áreas corticales, ganglios basales, tálamo, hipocampo, cerebelo y retina, y están implicados en funciones cognitivas complejas como aprendizaje, consolidación de la memoria, percepción sensorial y control de la actividad locomotora (45, 48), aunque también se ha sugerido una posible implicación en la supervivencia neuronal (49-51) y en el mantenimiento de los circuitos neuronales (52, 53). Recientemente se han aportado evidencias sobre la expresión de nAChRs tanto del tipo α 7 como del α 4β2 en interneuronas de la corteza cerebral humana (54). La activación de los receptores α 4β2 presentes en los segmentos preterminales del axón y/o en las terminales presinápticas de las interneuronas produce una liberación simultánea de GABA. En base a estos resultados, los autores sugieren que los nAChRs neuronales están implicados en mecanismos de inhibición y desinhibición. La liberación de GABA podría controlar la exotoxicidad inducida por glutamato (uno de los posibles factores implicados en la EA).

La densidad de los nAChRs disminuye tanto con la edad como con la severidad de la EA (55). Así, dicha severidad se relaciona directamente con la pérdida de sitios de unión para agonistas de alta afinidad (nicotina, citisina, epibatidina) en la corteza cerebral y en el hipocampo de individuos con EA (56-58). Estudios autorradiográficos en corteza cerebral muestran una disminución de la unión de tres agonistas nicotínicos [(3H)-nicotina, (3H)-epibatidina, (3H)-citisina] con la edad y en la EA (59). Los estudios inmunohistoquímicos (60, 61) indican que la pérdida de receptores nicotínicos en las capas superiores de las cortezas frontal y temporal afecta predominantemente al subtipo que contiene la subunidad α 4, así como a la β2, pero no a la α 3 o la α 7. Estos resultados también se han observado en experimentos de unión con ligandos marcados radiactivamente (62). En cuanto a otras áreas del SNC, diversos autores (63-65) han descrito una pérdida significativa de sitios de unión para nicotina en el núcleo caudado de individuos con EA. Sin embargo, otros autores no han contrastado estos hallazgos: bien no han encontrado diferencias significativas en el caudado pero sí en el putamen (1), o han observado, en referencia al estriado, que los niveles de unión de nicotina son similares en individuos sanos y en pacientes con EA (65, 66).

Se ha sugerido que la disminución en el número de sitios de unión de alta afinidad para nicotina en cerebros de pacientes EA con respecto a controles no es debida a alteraciones en la transcripción, ya que no se han encontrado diferencias significativas en la cantidad de mRNA de la subunidad α 4 (55).

Esta disminución en la densidad de receptores nicotínicos conduciría a alteraciones en el metabolismo de ACh (1, 3) en regiones esenciales para el desarrollo de las funciones que están alteradas en la EA. La nicotina estimula la liberación de ACh en la corteza cerebral (67) y mejora las funciones cognitivas tanto en individuos sanos como en aquellos que sufren EA (9), por lo que varios estudios sugieren que la estimulación crónica de los nAChRs con bajas concentraciones de nicotina puede regular positivamente su expresión (4, 68) y ralentizar así el proceso neurodegenerativo.

Diversos autores han descrito un incremento del número de sitios de unión para la nicotina y sus agonistas en los cerebros de fumadores (69, 70). Los efectos neuroprotectores de la nicotina pueden estar mediados por la estimulación de estos receptores, aumentando así el metabolismo colinérgico. Este aumento tampoco parece deberse a diferencias transcripcionales de las subunidades α 4 y β2 en modelos animales (71). Algunos experimentos con cultivos celulares apuntan a alteraciones a nivel traduccional (72) o postraduccional: una menor tasa de degradación del receptor ocupado por agonista (73) o un aumento de la afinidad del receptor (74).

Existen evidencias que indican que la administración de nicotina mejora la memoria y el aprendizaje en animales (75). Estas acciones también se observan al tratar ratas con antioxidantes, por lo que se ha postulado que los efectos beneficiosos de la nicotina serían ejercidos a través de mecanismos antioxidantes (76), pero aún no se ha demostrado tal relación.

Un abordaje reciente para el tratamiento farmacológico de la EA lo constituyen los moduladores alostéricos para receptores de nicotina (77). Estos compuestos, agonistas y antagonistas, interaccionan con el receptor en sitios diferentes a los de unión de ACh. Los ligandos alostéricos potenciadores (APLs) refuerzan la actividad del canal en presencia de ACh, sin inducir procesos compensatorios. Estos ligandos no sólo modulan la liberación de ACh, ya que los receptores presinápticos también controlan la liberación de glutamato, serotonina y GABA. Por lo tanto los APLs pueden mejorar el aprendizaje y la memoria (por un aumento en la transmisión glutamatérgica), reducir trastornos emocionales (actuando sobre la neurotransmisión serotonérgica), y estabilizar el comportamiento (neurotransmisión GABAérgica).

RECEPTORES NICOTINICOS Y AMILOIDOGÉNESIS

Los principales hallazgos anatomo-patológicos microscópicos en la EA consisten en la presencia de placas seniles y de ovillos neurofibrilares, en gran número y con una distribución topográfica peculiar. Las placas seniles están formadas en gran medida por un pequeño péptido insoluble, denominado β-amiloide (Aβ) dada su apetencia tintorial por el Rojo Congo, al igual que el almidón. Este péptido se genera como consecuencia del procesamiento proteolítico de la proteína precursora del Aβ (βAPP). Existen distintas vías para el procesamiento de la βAPP:

1. La que produce Aβ insoluble (vía amiloidogénica), y

2. Otras cuyo resultado son fragmentos de la βAPP solubles (vías no amiloidogénicas) (78).

El flujo metabólico de cada una de ellas puede estar regulado por la estimulación de receptores de ACh, serotonina, glutamato y neuropéptidos (79). Aunque la mayoría del Aβ producido tiene 40 aminoácidos, se producen también en menor cantidad formas «largas» del mismo, de 42 o 43 aminoácidos, que agregan mucho más rápidamente (son más amiloidogénicas).

La pérdida de receptores en la EA se ha asociado con el aumento de las concentraciones de Aβ-42, observándose una cierta relación con la aparición de placas seniles, pero no con la aparición de ovillos neurofibrilares (63). Se ha asociado en concreto la pérdida cuantitativa de subunidad α 4 con los estadíos tempranos de la EA.

Diversos experimentos in vitro indican un efecto neuroprotector de la nicotina y de sus agonistas, a través de la modulación de la expresión y del procesamiento de la βAPP. Algunos de estos estudios sugieren que la nicotina y otros agonistas nicotínicos pueden inhibir los depósitos de β-amiloide (80), aunque otros autores no comparten este planteamiento (81). La nicotina parece aumentar la proporción de productos solubles de la βAPP (no amiloidogénicos), con menor liberación de Aβ-42 (82). Posiblemente esta acción está mediada por la entrada de calcio en la célula (83), aunque esta cuestión todavía no está aclarada. Tanto en neuronas corticales como en neuronas de hipocampo de rata en cultivo, el tratamiento con nicotina reduce significativamente la citotoxicidad del Aβ (84). También se ha sugerido que la nicotina puede proteger, a través de los receptores α 7, frente a la neurotoxicidad inducida por glutamato (85).

En cuanto la influencia del tabaco en el número de placas seniles y en la formación de ovillos neurofibrilares, se ha encontrado una mayor densidad media de placas amiloideas neocorticales en los no fumadores en relación a los fumadores. Cuando se compara el hipocampo y la corteza entorrinal de individuos expuestos al tabaco durante diez años antes de su muerte y de individuos no fumadores o que habían dejado de fumar en los diez años anteriores a su fallecimiento, el número de ovillos neurofibrilares resultó ser similar en ambos grupos, mientras que la densidad de placas seniles era significativamente menor en el grupo de los fumadores (63). Asimismo, la formación de placas en el neocórtex también estaba reducida en los fumadores, siendo este hecho independiente del genotipo APOE.

Bibliografía
[1]
Shimohama S, Taniguchi T, Fujiwara M, Kameyama M..
Changes in nicotinic and muscarinic cholinergic receptors in Alzheimer-type dementia..
J Neurochem, 46 (1986), pp. 288-93
[2]
Bird TD, Stranahan S, Sumi SM, Raskind M..
Alzheimer's disease: choline acetyltransferase activity in brain tissue from clinical and pathological subgroups..
Ann Neurol, 14 (1983), pp. 284-93
[3]
Perry EK, Gibson PH, Blessed G, Perry RH, Tomlinson BE..
Neurotransmitter enzyme abnormalities in senile dementia..
J Neurol Sci, 34 (1977), pp. 247-65
[4]
Whitehouse PJ, Martino AM, Wagster MV, Price DL, Mayeux R, Atack JR, Kellar KJ..
Reductions in (3H) nicotinic acetylcholine binding in Alzheimer's disease: an autoradiographic study..
Neurology, 39 (1988), pp. 720-3
[5]
Jones GM, Sahakian BJ, Levy R, Warburton DM, Gray JA..
Effects on acute subcutaneous nicotine on attention, information processing and short-term memory in Alzheimer's disease..
Psychopharmacology (Berl), 108 (1992), pp. 485-94
[6]
Sahakian BJ, Jones GM, Levy R, Gray JA, Warburton DM..
The effects of nicotine on attention, information processing, and short-term memory in patients with dementia of the Alzheimer type..
Br J Psychiat, 154 (1989), pp. 797-800
[7]
Ferrini-Strambi L, Smirne S, Garanchi P, Pinto P, Franceschi M..
Risk factors in clinically diagnosed Alzheimer's disease: A case-control study in Colombia (South America)..
Neuroepidemiology, 9 (1990), pp. 39-49
[8]
Van Duijn C, Hofman A..
Relation between nicotine intake and Alzheimer's disease..
BMJ, 302 (1991), pp. 1491-4
[9]
Smoking as a risk factor for Alzheimer's disease. J Am Geriatr Soc 1989;37:819.
[10]
Brenner DE, Kukull WA, van Belle G, Bowen JD, McCormick WC, Teri L, Larson EB..
Relationship between cigarette smoking and Alzheimer's disease in a population-based case-control study..
Neurology, 43 (1993), pp. 293-300
[11]
Graves AB, Van Duijn CM, Chandra V, Fratiglioni L, Heyman A, Jorm AF, et al..
Alcohol and tobacco consumption as risk factors for Alzheimer's disease: a collaborative reanalysis of case-control studies..
Int J Epidemiol, 20 (1991), pp. S48-57
[12]
Smoking and Alzheimer's disease: protective effect or differential survival bias? Lancet 1993;342:793-4.
[13]
Doll R, Peto R, Wheatly K, Gray R, Sutherland I..
Mortality in relation to smoking: 40 years' observations on male British doctors..
BMJ, 309 (1994), pp. 901-11
[14]
Wang HX, Fratiglioni L, Frisoni GB, Viitanen M, Winblad B..
Smoking and the occurrence of Alzheimer's disease: cross-sectional and longitudinal data in a population-based study..
Am J Epidemiol, 149 (1999), pp. 640-4
[15]
Shalat SL, Seltzer B, Pidcock C, Baker EL..
Risk factors for Alzheimer's disease: A case control study..
Neurology, 37 (1987), pp. 1630-3
[16]
Risk factors of clinically diagnosed Alzheimer's disease: A case-control study in Colombia (South America). Neurobiol Aging 1990;11:296.
[17]
Merchant C, Tang MX, Albert S, Manly J, Stern Y, Mayeux R..
The influence of smoking on the risk of Alzheimer's disease..
Neurology, 52 (1999), pp. 1408-12
[18]
Ott A, Slooter AJ.C, Hofman A, van Harskamp F, Witteman JC, van Broeckhoven C, et al..
Smoking and risk of dementia and Alzheimer's disease in a population-based cohort study: the Rotterdam Study..
Lancet, 351 (1998), pp. 1840-3
[19]
Prince M, Cullen M, Mann A..
Risk factors for Alzheimer's disease and dementia: a case-control study based on the MRC elderly hypertension trial..
Neurology, 44 (1994), pp. 97-104
[20]
Launer LJ, Andersen MD, Dewey ME, Letenneur L, Ott A, Amaducci LA et al..
Rates and risk factors for dementia and Alzheimer's disease. Results from EURODEM pooled analyses..
Neurology, 52 (1999), pp. 78-84
[21]
Cruickshank JM, Neil-Dwyer G, Dorrance DE, Hayes Y, Patel S..
Acute effects of smoking on blood pressure and cerebral blood flow..
J Hum Hypertens, 3 (1989), pp. 443-9
[22]
Shinton R, Beevers G..
Meta-analysis of the relation between cigarette smoking and stroke..
BMJ, 298 (1989), pp. 789-94
[23]
Hofman A, Ott A, Breteler MM.B, Bots ML, Slooter AJ, van Harskamp F, et al..
Atherosclerosis, apolipoprotein E and prevalence of dementia and Alzheimer's disease in the Rotterdam Study..
[24]
Van Duijn CM, Havekes LM, Van Broeckhoven C, de Knijff P, Hofman A..
Apolipoprotein E genotype and association between smoking and early onset Alzheimer's disease..
BMJ, 310 (1995), pp. 627-31
[25]
Wilson PW.F, Schaefer EJ, Larson MG, Ordovas JM..
Apolipoprotein E alleles and risk of coronary disease: a meta-analysis..
Arterioscler Thromb Vasc Biol, 16 (1996), pp. 1250-5
[26]
Poirier J, Delisle M-C, Quirion R, Aubert I, Farlow M, Lahiri D, et al..
Apolipoprotein E4 allele as a predictor of cholinergic deficits and treatment outcome in Alzheimer's disease..
Proc Natl Acad Sci USA, 92 (1995), pp. 12260-4
[27]
Unwin N..
Nicotinic acetylcholine receptor at 9 A resolution..
J Mol Biol, 229 (1993), pp. 1101-24
[28]
Unwin N..
Projection structure of the nicotinic acetylcholine receptor: distinct conformations of the alpha subunits..
J Mol Biol, 257 (1996), pp. 586-96
[29]
Groot Kormelink PJ, Luyten WHML..
Cloning and sequence of full-length cDNAs encoding the human neuronal nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) subunits beta-3 and beta-4 and expression of seven nAChR subunits in the human neuroblastoma cell line SH-SY5Y and/or IMR-32..
FEBS Lett, 400 (1997), pp. 309-14
[30]
Wang Z, Hardy S, Hall Z..
Assembly of the nicotinic acetylcholine receptor..
J Biol Chem, 271 (1996), pp. 575-84
[31]
Lindstrom J..
Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease..
Mol Neurobiol, 15 (1997), pp. 193-222
[32]
McGehee D, Role L..
Physiological diversity of nicotinic acetylcholine receptors expressed by vertebrate neurons..
Annu Rev Physiol, 57 (1995), pp. 521-46
[33]
Elliott KJ, Ellis SB, Berckhan KJ, Urrutia A, Chavez-Noriega LE, Johnson EC, et al..
Comparative structure of human neuronal alpha(2)-alpha(7) and beta(2)-beta(4) nicotinic acetylcholine receptor subunits and functional expression of the alpha(2), alpha(3), alpha(4), alpha(7), beta(2), and beta(4) subunits..
J Molec Neurosci, 7 (1996), pp. 217-28
[34]
Karlin A, Akabas M..
Toward a structural basis for the function of nicotinic acetylcholine receptors and their cousins..
Neuron, 15 (1995), pp. 1231-44
[35]
Kao P, Karlin A..
Acetylcholine receptor binding site contains a disulfide crosslink between adjacent half-cystinyl residues..
J Biol Chem, 261 (1986), pp. 8085-8
[36]
Miyazawa A, Fujiyoshi Y, Stowell M, Unwin N..
Nicotinic acetylcholine receptor al 4.6 A resolution: transverse tunnel in the channel wall..
J Mol Biol, 288 (1999), pp. 765-86
[37]
Wang D, Chiara DC, Xie Y, Cohem JB..
Probing the structure of the nicotinic acetylcholine receptor with 4-Benzoylbenzoylcholine, a novel photoaffinity competitive antagonist..
J Biol Chem, 275 (2000), pp. 28666-74
[38]
Sargent PB..
The diversity of neuronal nicotinic receptor..
Annu Rev Physiol, 16 (1993), pp. 403-43
[39]
Lindstrom J, Anand R, Peng X, Gerzanich V, Wang F, Li Y..
Neuronal nicotinic receptor subtypes..
Ann NY Acad Sci, 757 (1995), pp. 100-16
[40]
Couturier S, Bertrand D, Matter JM, Hernandez MC, Bertrand S, Millar N, et al..
A neuronal nicotinic acetylcholine receptor subunit (α 7) is developmentally regulated and forms a homomeric channel blocked by α -bungarotoxin..
Neuron, 5 (1990), pp. 847-56
[41]
Seguela P, Wadiche J, Dinnelly-Millet K, Dani A, Patrick JW..
Molecular cloning, functional properties and distribution of rat brain α 7, a nicotinic cation channel highly permeable to calcium..
J Neurosci, 13 (1993), pp. 596-604
[42]
Gerzanich V, Anand R, Lindstrom J..
Homomer of α 8 subunits of nicotinic receptors functionally in Xenopus oocytes exhibit similar channel but contrasting binding site properties compared to α 7 homomers..
Mol Pharmacol, 45 (1994), pp. 212-20
[43]
Albuquerque EX, Alkondon M, Pereira EF, Castro NG, Schrattenholz A, Barbosa CT, et al..
Properties of neuronal nicotinic acetylcholine receptors: pharmacological characterization and modulation of synaptic function..
J Pharmacol Exp Ther, 280 (1997), pp. 1117-36
[44]
Zhang Z, Coggan J, Berg D..
Synaptic currents generated by neuronal acetylcholine receptors sensitive to α -bungarotoxin..
Neuron, 17 (1996), pp. 1231-40
[45]
Gotti C, Fornasari D, Clementi F..
Human neuronal nicotinic receptors..
Prog Neurobiol, 53 (1997), pp. 199-237
[46]
Cooper E, Couturier S, Ballivet M..
Pentameric structure and subunit stoichiometry of a neuronal nicotinic acetylcholine receptor..
Nature, 350 (1991), pp. 235-8
[47]
Wang F, Gerzanich V, Wells GB, Anand R, Peng X, Keyser K, Lindstrom J..
Assembly of human neuronal nicotinic receptor α 5 subunits with α 3, β2 and β4 subunits..
J Biol Chem, 271 (1996), pp. 17656-65
[48]
Clementi F, Fornasari D, Gotti C..
Neuronal nicotinic receptors, important new players in brain function..
Eur J Pharmacol, 393 (2000), pp. 3-10
[49]
nAChR in development and ageing. Neuronal Nicotinic Receptors, Handbook of Experimental Pharmacology 144.
[50]
Xu W, Orr-Urtreger A, Nigro F, Gelber S, Sutcliffe CB, Armstrong D, et al..
Multiorgan autonomic dysfunction in mice lacking de β2 and the β4 subunits for neuronal nicotinic acetylcholine receptors..
J Neurosci, 19 (1999), pp. 9298-305
[51]
Piccioto WD.M, Zaimis EJ..
Abnormal avoidance learning in mice lacking functional high-affinity nicotine receptor in the brain..
Nature, 374 (1995), pp. 65-7
[52]
Pough PC, Berg DK..
Neuronal acetylcholine receptors that bind α -bungarotoxin mediate neurite retraction in a calcium-dependent manner..
J Neurosci, 14 (1994), pp. 889-95
[53]
Court JA, Lloyd S, Johnson M, Griffiths M, Birdsall NJ, Piggott MA et al..
Nicotinic and muscarinic cholinergic receptor binding in the human hippocampal formation during development and aging..
Dev Brain Res, 101 (1997), pp. 93-105
[54]
Alkondon M, Pereira EF, Eisenberg HM, Albuquerque EX..
Nicotinic receptor activation in human cerebral cortical interneurons: a mechanism for inhibition and disinhibition of neuronal networks..
J Neurosci, 20 (2000), pp. 66-75
[55]
Hellström-Lindahl E, Mousavi M, Zhang X, Ravid R, Nordberg A..
Regional distribution of nicotinic receptor subunit mRNAs in human brain: comparison between Alzheimer and normal brain..
Mol Brain Res, 66 (1999), pp. 94-103
[56]
Nordberg A..
Neuroreceptor changes in Alzheimer's disease..
Cerebrovasc Brain Metab Rev, 4 (1992), pp. 303-28
[57]
Perry EK, Morris CM, Court JA, Cheng A, Fairbairn AF, McKeith IG, et al..
Alteration nicotine binding sites in Parkinson's disease, Lewy body dementia and Alzheimer's disease: possible index of early neuropathology..
Neuroscience, 64 (1995), pp. 385-95
[58]
Warpman U, Nordberg A..
Epibatidine and α -bungarotoxin 418 reveal selective losses of alpha4 beta2 nicotinic receptors in Alzheimer brains..
NeuroReport, 6 (1995), pp. 2419-23
[59]
Sihver W, Gillberg PG, Svensson AL, Nordberg A..
Autoradiographic comparison of (3H) (-) nicotine, (3H) cytisine and (3H) epibatidine binding in relation to vesicular acetycholine transport sites in the temporal cortex in Alzheimer's disease..
Neuroscience, 94 (1999), pp. 685-96
[60]
Martín-Ruiz CM, Court JA, Molnar E, Lee M, Gotti C, Mamalaki A, et al..
α 4 but not α 3 and α 7 nicotinic acetylcholine receptor subunits are lost from the temporal cortex in Alzheimer's disease..
J Neurochem, 73 (1999), pp. 1635-40
[61]
Sparks DL, Beach TG, Lukas RJ..
Inmunohistochemical localization of nicotinic β2 and α 4 receptor subunits in normal human brain and individuals with Lewy body dementia and Alzheimer's disease: preliminary observations..
Neurosci Lett, 256 (1998), pp. 151-4
[62]
Potter A, Corwin J, Lang J, Piasecki M, Lenox R, Newhouse PA..
Acute effects of selective cholinergic channel activator (nicotinic receptor agonist) ABT-418 in Alzheimer's disease..
Psychopharmacology, 142 (1999), pp. 334-42
[63]
Perry E, Martín-Ruiz C, Lee M, Griffiths M, Johnson M, Piggott M, et al..
Nicotinic receptor subtypes in human brain ageing, Alzheimer and Lewy body diseases..
Eur J Pharmacol, 393 (2000), pp. 215-22
[64]
Rinne J, Myllykylä T, Lönnberg P, Marjamaki P..
A post-mortem study of brain nicotinic receptors in Parkinson's disease and Alzheimer's disease..
Brain Res, 547 (1991), pp. 167-70
[65]
Court JA, Piggott MA, Lloyd S, Cookson N, Ballard CG, McKeith IG, et al..
Nicotine binding in human striatum: elevation in schizophrenia and reductions in dementia with Lewy bodies, Parkinson's disease and Alzheimer's disease and in relation to neuroleptic medication..
Neuroscience, 98 (2000), pp. 79-87
[66]
Aubert I, Araujo DM, Cecyre D, Robitaille Y, Gauthier S, Quirion R..
Comparative alterations of nicotinic and muscarinic binding sites in Alzheimer's and Parkinson's diseases..
J Neurochem, 58 (1992), pp. 529-41
[67]
Balfour DJK..
The effects of nicotine on brain neurotransmitter systems..
Pharmacol Ther, 16 (1982), pp. 269-82
[68]
Benwell M, Balfour D, Anderson J..
Evidence that tobacco smoking increases de density of (-) (3H) nicotine binding sites in human brain..
J Neurochem, 50 (1988), pp. 1242-7
[69]
Schwartz RD, Kellar KJ..
Nicotinic cholinergic receptor binding sites in the brain: regulation in vivo..
Science, 220 (1983), pp. 214-6
[70]
Perry DC, Davila-García MI, Stockmeier CA, Kellar K..
Increased nicotinic receptors in brains from smokers: membrane binding and autoradiography studies..
J Pharmacol Exp Ther, 289 (1999), pp. 1545-52
[71]
Pauly JR, Marks MJ, Robinson SF, van de Kamp JL, Collins AC..
Chronic nicotine and mecamylamine treatment increase brain nicotinic receptor binding without changing α 4 or β2 mRNA levels..
J Pharmacol Exp Ther, 278 (1996), pp. 361-9
[72]
Gopalakrishnan M, Molinari EJ, Sullivan JP..
Regulation of human α 4β2 neuronal nicotinic acetylcholine receptors by cholinergic channel ligands and second messenger pathways..
Mol Pharmacol, 52 (1997), pp. 524-34
[73]
Peng X, Gerzanich V, Anand R, Whiting PJ, Lindstrom J..
Nicotine-induce increase in neuronal nicotinic receptors results from a decrease in the rate of receptor turnover..
Mol Pharmacol, 46 (1994), pp. 523-30
[74]
Bencherif M, Fowler K, Lukas RJ, Lippiello PM..
Mechanisms for up-regulation of neuronal nicotinic acetylcholine receptors in clonal cell lines and primary cultures of fetal rat brain..
J Pharmacol Exp Ther, 275 (1995), pp. 987-94
[75]
Levin ED, Torry ED..
Acute and chronic nicotine effects on working memory in aged rats..
Psychopharmacology (Berl), 123 (1996), pp. 88-97
[76]
Linert W, Bridge MH, Huber M, Bjugstad KB, Grossman S, Arendash GW..
In vitro and in vivo studies investigating possible antioxidant actions of nicotine: relevance to Parkinson's and Alzheimer's diseases..
Biochim Biophys Acta, 1454 (1999), pp. 143-52
[77]
Maelicke A, Albuquerque EX..
New aproach to drug therapy of Alzheimer's dementia..
Drugs Dis Today, 1 (1996), pp. 53-9
[78]
Fariñas F..
Genética y patología molecular de la enfermedad de Alzheimer..
Rev Esp Geriatr Gerontol, 35 (2000), pp. 9-17
[79]
Nitsch RM, Growdon JH..
Role of neurotransmission in the regulation of amyloid β-protein precursor processing..
Biochem Pharmacol, 47 (1994), pp. 1275-84
[80]
Salomon AR, Marcinowski KJ, Friedland RP, Zagorski MG..
Nicotine inhibits amyloid formation by the β-peptide..
Biochemistry, 35 (1996), pp. 13568-78
[81]
Kihara T, Shimohama S, Urushitani M, Sawada H, Kimura J, Kume T, et al..
Stimulation of α 4β2 nicotinic acetilcholine receptors inhibits β-amyloid toxicity..
Brain Res, 792 (1998), pp. 331-4
[82]
Kim SH, Kim YH, Jeong SJ, Haass C, Kim YH, Suh YH..
Enhanced release of secreted form of Alzheimer's amyloid precursor protein from PC12 cells by nicotine..
Mol Pharmacol, 52 (1997), pp. 430-6
[83]
Querfurth HW, Selkoe DJ..
Calcium ionophore increases amyloid β-peptide production by cultured cells..
Biochemistry, 33 (1994), pp. 4550-61
[84]
Zamani MR, Allen YS, Owen GP, Gray GA..
Nicotine modulates the neurotoxic effect of β-amyloid(25-35) in hippocampal cultures..
NeuroReport, 8 (1997), pp. 513-7
[85]
Shimohama S, Greenwald DL, Shafron DH, Akaika A, Maeda T, Kaneko S, et al..
Nicotinic α 7 receptors protect against glutamate neurotoxicity and neuronal ischemic damage..
Brain Res, 779 (1998), pp. 359-63
Opciones de artículo
Herramientas
es en pt

¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos?

Are you a health professional able to prescribe or dispense drugs?

Você é um profissional de saúde habilitado a prescrever ou dispensar medicamentos

es en pt
Política de cookies Cookies policy Política de cookies
Utilizamos cookies propias y de terceros para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relacionada con sus preferencias mediante el análisis de sus hábitos de navegación. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede cambiar la configuración u obtener más información aquí. To improve our services and products, we use "cookies" (own or third parties authorized) to show advertising related to client preferences through the analyses of navigation customer behavior. Continuing navigation will be considered as acceptance of this use. You can change the settings or obtain more information by clicking here. Utilizamos cookies próprios e de terceiros para melhorar nossos serviços e mostrar publicidade relacionada às suas preferências, analisando seus hábitos de navegação. Se continuar a navegar, consideramos que aceita o seu uso. Você pode alterar a configuração ou obter mais informações aqui.