Efectos de la anestesia en la función cognitiva en ratones jóvenes y mayores: rol de la expresión de c-Fos en la excitabilidad neuronal del hipocampo

Resumen

Objetivo

El objetivo de este estudio fue investigar los efectos de la anestesia y los procedimientos quirúrgicos en la función cognitiva de ratones jóvenes y mayores. También explora el rol y los mecanismos de la expresión de c-Fos en la alteración de la excitabilidad neuronal del hipocampo y su relación con los trastornos neurocognitivos perioperatorios en ratones.

Métodos

En este estudio utilizamos un modelo de laparotomía murino para evaluar los cambios conductuales cognitivos en ratones jóvenes y mayores transcurridos 1, 3 y 7 días de la cirugía. Utilizamos técnicas de inmunofluorescencia para evaluar la expresión de c-Fos en la región dorsal del hipocampo de los ratones mayores tras la laparotomía. También utilizamos un enfoque quimiogenético, inyectando un virus en el hipocampo dorsal para modular la excitabilidad neuronal, y seguidamente analizamos los cambios en términos de memoria de localización de objetos (MLO) y memoria de orden temporal (MOT). Además, utilizamos tinción de Golgi para observar la densidad de las espinas dendríticas de la región dorsal del hipocampo de ratones mayores tras la anestesia y la inyección viral.

Resultados

No se observaron diferencias cognitivas significativas entre ratones jóvenes y mayores a quienes se administró anestesia únicamente, en comparación con sus grupos control respectivos. Sin embargo, solo los ratones mayores que recibieron cirugía mostraron déficits significativos en cuanto a las tareas (MLO) y laberinto T (MOT) transcurrido un día de la cirugía (ANOVA unidireccional: MLO: F = 27,507, p < 0,001; TOM: F = 12,196, p < 0,001), mientras que el índice de reconocimiento para MLO no reflejó cambio significativo (ANOVA unidireccional: F = 0,057, p = 0,982). Además, las neuronas positivas para c-Fos del hipocampo dorsal de los ratones mayores se redujeron significativamente transcurrido un día de la cirugía (ANOVA unidireccional: F = 0,057, p = 0,0048). La aplicación de un método quimiogenético para mejorar la excitabilidad de las neuronas del hipocampo dorsal revirtió efectivamente el deterioro cognitivo inducido por la cirugía (ANOVA unidireccional: MLO: F = 0,032, p = 0,021; MOT: F = 0,024, p = 0,019) y la reducción de la densidad de las espinas dendríticas (p < 0,01).

Conclusión

Las funciones de la memoria temporal y espacial se deterioran en los ratones mayores tras la cirugía, mientras que la memoria de reconocimiento de objetos no experimentó cambios. Los procedimientos quirúrgicos causan un descenso del número de neuronas positivas para c-Fos y de la excitabilidad neuronal en el hipocampo dorsal de los ratones mayores. Además, mejorar la excitabilidad en el hipocampo dorsal alivia el deterioro cognitivo postoperatorio en ratones mayores. Asimismo, incrementar la excitabilidad neuronal en el hipocampo dorsal puede contrarrestar la reducción inducida por la cirugía de la densidad de las espinas dendríticas.

Abstract

Objective

This study aims to investigate the effects of anaesthesia and surgical procedures on the cognitive function of both young and aged mice. It will also explore the role and mechanisms of c-Fos expression in altering hippocampal neuron excitability and its relationship with perioperative neurocognitive disorders in mice.

Methods

In this study, we used a murine laparotomy model to assess cognitive behavioural changes in both young and aged mice at 1, 3, and 7 days post-surgery. We used immunofluorescence techniques to evaluate c-Fos expression in the dorsal hippocampus of aged mice following laparotomy. We also used a chemical genetic approach, injecting a virus into the dorsal hippocampus to modulate neuronal excitability, and subsequently analysed changes in object location memory (OLM) and temporal order memory (TOM). Furthermore, we used Golgi staining to observe the density of dendritic spines in the dorsal hippocampal region of aged mice following anaesthesia and viral injection.

Results

No significant cognitive differences were observed between young mice and aged mice administered anaesthesia alone, compared to their respective control groups. However, only the aged mice that underwent surgery displayed significant deficits in OLM and T-maze (TOM) tasks one day post-surgery (one-way ANOVA: OLM: F = 27.507, P < .001; TOM: F = 12.196, P < .001), while the OLM recognition index showed no significant change (one-way ANOVA: F = .057, P = .982). Furthermore, c-Fos positive neurons in the dorsal hippocampus of aged mice decreased significantly one day after surgery (one-way ANOVA: F = .057, P = .0048). The application of a chemical-genetic method to enhance the excitability of neurons in the dorsal hippocampus effectively reversed surgery-induced cognitive impairment (one-way ANOVA: OLM: F = .032, P = .021; TOM: F = .024, P = .019) and depletion of dendritic spine density (P < .01).

Conclusion

Temporal and spatial memory functions are impaired in aged mice following surgery, while object recognition memory remains unaffected. Surgical procedures result in a decrease in the number of c-Fos positive neurons and neuronal excitability in the dorsal hippocampus of aged mice. Furthermore, enhancing neuronal excitability in the dorsal hippocampus alleviates postoperative cognitive impairment in aged mice. Additionally, increasing neuronal excitability in the dorsal hippocampus can counteract the surgery-induced reduction in dendritic spine density.