El síndrome autoinmune/autoinflamatorio inducido por adyuvantes (ASIA) sugiere que el contacto con diferentes adyuvantes, tales como las siliconas o el aluminio utilizado como excipiente en algunas vacunas, puede ocasionar la aparición de diferente sintomatología.
Materiales y métodosSe realizó un análisis retrospectivo de las manifestaciones clínicas, los parámetros de laboratorio, el tratamiento y la evolución de una serie de casos de 13 pacientes con síndrome ASIA relacionado con implantes de siliconas y vacunas.
ResultadosEn 10 (77%) de los pacientes existía el antecedente de implantes de silicona, mientras que en el resto había antecedente de vacunación. El síntoma más frecuente en las pacientes con prótesis de siliconas fue el fenómeno de Raynaud (72%), en tanto que en los pacientes con antecedentes de vacunación, las artralgias y las mialgias fueron los síntomas más frecuentes. Una paciente cumplía criterios para síndrome de Sjögren primario, mientras que otra paciente presentaba esclerosis sistémica limitada y síndrome de Sjögren asociado. La mayoría de los pacientes tuvieron reactantes de fase aguda elevados (61%), mientras que en el grupo de pacientes con antecedentes de prótesis de siliconas, el 60% presentó positividad a anticuerpos antinucleares.
ConclusiónEl fenómeno de Raynaud y los síntomas musculoesqueléticos fueron las manifestaciones más comunes en pacientes con prótesis mamarias y antecedentes de vacunación, respectivamente.
Autoimmune/autoinflammatory syndrome induced by adjuvants (ASIA) suggests that contact with different adjuvants such as silicones or aluminium used as excipient in some vaccines can cause the appearance of different symptomatology.
Materials and methodsA retrospective analysis of the clinical manifestations, laboratory parameters, treatment, and evolution of a case series of 13 patients with ASIA syndrome related to silicone implants and vaccines was performed.
ResultsIn 10 (77%) of the patients there was a history of silicone implants, in the rest of the patients there was a history of vaccination. The most frequent symptom in patients with silicone prostheses was Raynaud's phenomenon (72%), while in patients with a history of vaccination, arthralgias and myalgias were the most frequent symptoms. One patient met the criteria for primary Sjögren's syndrome while another patient had limited systemic sclerosis and associated Sjögren's syndrome. Most of the patients had elevated acute phase reactants (61%), while in the group of patients with a history of silicone prosthesis 60% presented positivity for antinuclear antibodies.
ConclusionRaynaud's phenomenon and skeletal muscle symptoms were the most common manifestations in patients with breast prosthesis and vaccination history, respectively.
En el año 2011, Schoenfeld y Agmon-Levin describieron un nuevo síndrome al que denominaron síndrome autoinmune/autoinflamatorio inducido por adyuvantes (ASIA, por sus siglas en inglés), en el que englobaron 4 condiciones: el síndrome de la guerra del golfo, la miofascitis macrofágica, la siliconosis y los efectos adversos posvacunación. Este síndrome sugiere que, en pacientes genéticamente predispuestos, el contacto con diferentes adyuvantes, tales como las siliconas o el aluminio utilizado como excipiente en algunas vacunas, puede ocasionar la aparición de diferentes manifestaciones clínicas, como mialgias, artralgias, fatiga o síntomas neurológicos1.
Desde su descripción, múltiples publicaciones han reportado pacientes con diferente sintomatología relacionada con un número creciente de adyuvantes.
En este original breve, describimos las manifestaciones clínicas y de laboratorio de 13 pacientes con síndrome ASIA relacionado con implantes de siliconas y vacunas.
Materiales y métodosEntre enero del 2014 y julio del 2020, 13 pacientes con manifestaciones clínicas sugestivas de síndrome ASIA fueron atendidos en la Sección Reumatología del Hospital JB Iturraspe y en la Sección Reumatología del Sanatorio Garay, ambos en la ciudad de Santa Fe en la República Argentina.
Se realizó un análisis retrospectivo de las manifestaciones clínicas, parámetros de laboratorio, tratamiento y evolución de pacientes con antecedentes de vacunación y prótesis de siliconas.
El estudio fue realizado mediante la revisión de historias clínicas, lo que no implicó ningún riesgo para los pacientes, por lo cual no se requirió la firma de consentimiento informado. El protocolo fue aprobado por el Comité de Docencia e Investigación del hospital.
Se utilizaron para el diagnóstico los criterios sugeridos por Schoenfeld et al., y estos fueron aplicados por el médico tratante (tabla 1).
Criterios de diagnóstico del síndrome ASIA
| Criterios mayores |
| Exposición a un estímulo externo (infección, vacuna, silicona) previo a las manifestaciones clínicasAparición de manifestaciones clínicas típicas:-Mialgias, miositis o debilidad muscular-Artralgias y/o artritis-Fatiga crónica, trastornos del sueño, sueño no reparador-Manifestaciones neurológicas (especialmente asociadas a desmielinización)-Trastornos cognitivos, alteraciones de la memoria-Síntomas sicca (boca seca, ojos secos), fiebreEliminación del agente relacionado produce mejoríaBiopsia típica de los órganos comprometidos |
| Criterios menores |
| Presencia de autoanticuerpos o anticuerpos dirigidos contra el adyuvanteOtras manifestaciones clínicas (e. g., intestino irritable, fenómeno de Raynaud)HLA específicos (e. g., HLA DRB1, HLA DQB1)Desarrollo de una enfermedad autoinmune (e. g., esclerodermia sistémica, esclerosis múltiple) |
Son necesarios dos criterios mayores, o uno mayor y dos menores, para que el paciente sea diagnosticado de síndrome ASIA.
Se revisaron las historias clínicas de 13 pacientes (12 mujeres y un hombre), cuya mediana de edad fue de 47±14 años (28-69) (tabla 2).
Principales manifestaciones clínicas y de laboratorio en 13 pacientes con síndrome ASIA
| Adyuvante | Tiempo | Manifestaciones clínicas | Laboratorio | Otros | |
|---|---|---|---|---|---|
| Mujer 69 años | Siliconas | 22 años | Fenómeno de RaynaudPurpura en ambas piernas | ERS 53mm/hANA 1/80 MOFR 1/256Anti-Ro/SSA (+)Anti-La/SSB (+) | Biopsia cutáneaVasculitis leucocitoclástica |
| Mujer 28 años | Siliconas | 7 años | Fenómeno de RaynaudArtralgias | ANA (−) | Capilaroscopia. Patrón ES |
| Mujer 28 años | Siliconas | 3 años | Fenómeno de RaynaudArtralgiasXeroftalmiaXerostomía | ERS 65mm/hANA (−) | Capilaroscopia: cambios inespecíficos |
| Mujer 57 años | Siliconas | 20 años | Fenómeno de RaynaudEsclerodactiliaPuffy handsÚlceras dedosTelangiectasiasXerostomía | FR 1/1024ANA 1/320 centroméricoAnti-RO/SSA (+) | CapilaroscopiaPatrón ESHipertensión pulmonar |
| Mujer 37 años | Siliconas | 3 años | Fenómeno de RaynaudIsquemia digital | ANA 1/40 Nucleolar | |
| Mujer 41 años | Siliconas | 10 años | Fenómeno de RaynaudFotosensibilidadAlopeciaPápulas/máculas en todo el cuerpo | HipocomplementemiaC3 90 | Urticaria vasculítica |
| Mujer 31 años | Siliconas | 7 años | Fenómeno de RaynaudPoliartritisXeroftalmiaXerostomíaCaída cabello | ANA 1/5120 MOAnti-U1 RNP (+) | Capilaroscopia-Patrón ES |
| Mujer 54 años | Siliconas | 1 año | Fenómeno de RaynaudXeroftalmiaXerostomía | ERS 78mm/hANA 1/640 MOAnti-Ro/SSA (+)Anti-La/SSB (+) | Vasculitis leucocitoclástica |
| Mujer 57 años | Siliconas | 15 años | AsteniaArtralgias | LeucopeniaANA 1/640 MOAnti-Ro/SSA (+) | |
| Mujer 44 años | Siliconas | 13 años | AsteniaXeroftalmia | ERS 78mm/hANA (−)Anti-La/SSB (+) | |
| Mujer 40 años | Vacuna VHBTriple acelular | 30 días | PoliartritisXeroftalmiaMorfea | ERS 64mm/hANA (−)CCP (−)Anti-Ro/SSA (−)Anti-La/SSB (−) | |
| Mujer 66 años | Vacuna antigripal | 10 días | MialgiasArtralgiasRM mayor 1hora | ERS 53mm/hFR (−)CCP (−) | |
| Hombre 66 años | Vacuna antigripal | 5 días | MialgiasArtralgiasRM mayor de 1hora | ERS 45mm/hPCR 24mg/dl (VN menor de 6mg/dl) |
En negrita se encuentran resaltados los criterios que cumplía cada paciente.
ANA: anticuerpos antinucleares; ERS: eritrosedimentación; FR: factor reumatoideo; MO: moteado; vacuna VHB: vacuna contra hepatitis B.
En 10 (77%) de los pacientes existía el antecedente de implantes de siliconas. En los otros 3 (23%) había antecedente de vacunación (2 mujeres y un hombre).
Pacientes con siliconasEn este grupo todas las pacientes eran mujeres; en 9 de ellas los implantes eran mamarios, pero en una paciente el implante era a nivel de la pantorrilla izquierda, ya que presentaba una hipotrofia congénita de los gemelos. El tiempo entre la exposición al adyuvante y el comienzo de los síntomas fue de entre uno y 22 años. El síntoma más frecuente que llevó a la consulta fue el fenómeno de Raynaud, en 8 pacientes (80%). En 4 de estas pacientes se llevó a cabo una capilaroscopia del lecho ungueal, la cual reveló un patrón de esclerodermia sistémica en 3 de ellas y cambios inespecíficos en la cuarta paciente.
Los síntomas sicca (xerostomía y xeroftalmia) fueron los segundos más frecuentemente reportados (50% de los casos).
Los reactantes de fase aguda se encontraban elevados en el 40% de los pacientes. Los anticuerpos antinucleares fueron positivos en el 60% de ellos (6/10), mientras que se observó positividad para anticuerpos anti-Ro/SSA y/o anti-La/SSB en 5 casos (50%).
La asociación entre síntomas secos y positividad para anticuerpos anti-Ro/SSA y/o anti-La/SSB se observó en 3 pacientes, de las cuales una cumplía criterios para síndrome de Sjögren primario según criterios ACR-EULAR2. Por otra parte, una paciente cumplía criterios de esclerodermia sistémica limitada, y presentaba, además de fenómeno de Raynaud, esclerodactilia, úlceras digitales, hipertensión pulmonar, anticuerpos anticentrómero positivos con síndrome de Sjögren asociado.
Si bien 3 de las pacientes no presentaban criterios mayores del síndrome ASIA, 2 de ellas presentaron sintomatología de patología reumatológica autoinmune, como vasculitis leucocitoclástica, y la tercera paciente presentó fenómeno de Raynaud severo con necrosis digital, conjuntamente con anticuerpos antinucleares (ANA) con patrón nucleolar.
A las pacientes con fenómeno de Raynaud se les sugirió protección del frío, asociado en ocasiones con bloqueantes cálcicos. Dos de las 3 pacientes con vasculitis leucocitoclástica fueron tratadas únicamente con prednisona, mientras que en el tercer caso, como se trató de una vasculitis leucocitoclástica hipocomplementémica, se le asoció hidroxicloroquina (HCQ) al tratamiento esteroideo. Los pacientes con xeroftalmia recibieron tratamiento con lágrimas artificiales.
Pacientes con vacunaciónLas vacunas recibidas fueron antiinfluenza en 2 pacientes, mientras que la tercera paciente recibió en el mismo momento la vacuna contra la hepatitis B y la vacuna triple acelular, compuesta por una suspensión de toxoides tetánico y diftérico purificados y 3 antígenos purificados de Bordetella pertussis. Esta última paciente era la única con antecedentes de enfermedad autoinmune, ya que tenía diagnóstico de síndrome antifosfolipídico primario con manifestaciones obstétricas (abortos a repetición).
En los pacientes con antecedentes de vacunación, los síntomas se presentaron entre los 5 y los 30 días posteriores a la inmunización, y artralgias y mialgias fueron los síntomas más frecuentes. En los 2 pacientes con antecedentes de vacunación contra influenza, los síntomas fueron similares a los observados en enfermos con polimialgia reumática. En todos los casos, los síntomas estuvieron acompañados de reactantes de fase aguda elevados.
Todos los pacientes con antecedentes de vacunación recibieron dosis bajas de corticoides con buena respuesta, excepto en la paciente con antecedentes de vacunación con hepatitis B y triple antigénica, en la cual debió asociarse HCQ y metotrexato (MTX) debido al desarrollo de artritis persistente.
Evolución de los pacientesTanto los pacientes con antecedentes de siliconas como aquellos con antecedentes de vacunación presentaron buena evolución, con excepción de la paciente que había recibido la vacunación contra hepatitis B y triple acelular. Esta última, luego del desarrollo de poliartritis, presentó una lesión de morfea en la zona facial que requirió tratamiento tópico.
DiscusiónLos adyuvantes son moléculas inmunológicas que actúan potenciando la respuesta inmunitaria específica a los antígenos y se utilizan con frecuencia en la producción de vacunas. Su uso contribuye a incrementar la respuesta inmunológica, lo que reduce la frecuencia y la cantidad de vacunas necesarias para lograr una inmunidad preventiva adecuada. Estas moléculas influyen tanto en la respuesta inmune adaptativa como en la innata, a través de diversos mecanismos, como, por ejemplo, la activación de los receptores tipo Toll (TLR), los receptores tipo NOD (NOR) y los receptores de lectina de tipo C. Se generan, de esta manera, citoquinas proinflamatorias, lo cual promueve la quimiotaxis de las células dendríticas y la activación de las células presentadoras de antígenos; esto último da origen a una respuesta más intensa de las células T, lo que mejora la respuesta inmunitaria adaptativa al antígeno. Sin embargo, en individuos genéticamente susceptibles, la administración de adyuvantes puede inducir la producción de autoanticuerpos y el desarrollo de enfermedades autoinmunes3.
Durante décadas hubo dudas acerca de la seguridad de los implantes de siliconas, y por ello en 1992 la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) realizó una moratoria en los implantes de gel de silicona mamarios que fue suspendida en el 20064.
Si bien durante años se consideró que la silicona era un material biológicamente inerte, hoy se sabe que las micropartículas pueden migrar y ser capturadas en el sistema circulatorio por macrófagos, y son detectadas con posterioridad en diferentes tejidos, así como en el sistema nervioso central. Lo anterior da origen a alteraciones inmunológicas que pueden ocasionar trastornos autoinmunes. Se ha relacionado a este material con el desarrollo de fatiga, trastornos cognitivos, artralgias, mialgias, pirexia y síntomas sicca5. Un estudio en el que se incluyeron 24.651 pacientes con implantes mamarios de siliconas demostró la asociación de estos con esclerodermia sistémica, síndrome de Sjögren y sarcoidosis6. Asimismo, una revisión sistemática halló que los pacientes con implantes de siliconas tienen un mayor riesgo de presentar artritis reumatoidea (AR), síndrome de Sjögren y fenómeno de Raynaud4.
Nuestras pacientes con siliconas presentaron en la mayoría de los casos fenómeno de Raynaud, el cual se asoció a síntomas sicca en el 40% de ellas. Una de estas pacientes cumplía criterios para síndrome de Sjögren primario, mientras que otra cumplía criterios para esclerodermia sistémica limitada y síndrome de Sjögren asociado. Si bien es discutible que la extracción de la prótesis mejore los síntomas de los pacientes, investigadores de Brasil observaron en pacientes con siliconas mamarias que aquellas que presentaron alguno de los criterios mayores del síndrome ASIA tenían un riesgo 5,6 veces mayor de remoción de la prótesis, mientras que el riesgo en aquellas pacientes que presentaban criterios menores del síndrome fue de 4,3 veces en comparación con aquellas que no tenían ninguno de los criterios7.
Es indudable que las vacunas han ayudado a la erradicación y el control de muchas patologías infecciosas, de manera que la calidad de vida en el mundo ha mejorado. Sin embargo, en pacientes genéticamente predispuestos pueden observarse, con escasa frecuencia, reacciones adversas inmunológicas. La vacuna contra hepatitis B se ha relacionado con la aparición de artralgias-mialgias, el desarrollo de AR, exacerbación del lupus eritematoso sistémico y lesiones vasculíticas8. Otros autores hallaron una alta frecuencia de síntomas neuropsiquiátricos, asociados en diversas ocasiones con síntomas musculoesqueléticos9.
Se ha sugerido también que la enfermedad indiferenciada del tejido conectivo, es decir, aquellos pacientes que tienen manifestaciones clínicas sugestivas de una enfermedad autoinmune, pero no pueden ser englobados dentro de un diagnóstico definitivo, sería parte del espectro del síndrome ASIA, al hallarse una mayor relación de estos pacientes tanto con la vacunación contra hepatitis B como con el toxoide tetánico. Específicamente con el toxoide tetánico, hallaron una mayor frecuencia de positividad de anticuerpos anti-β2 glicoproteína 110. En nuestro caso, una paciente con antecedentes de síndrome antifosfolipídico, luego de ser vacunada con la vacuna contra la hepatitis B y con el toxoide tetánico, desarrolló poliartritis crónica, xeroftalmia y por último una lesión de morfea localizada; esta vacuna contiene hidróxido o fosfato de aluminio como adyuvante.
Por otra parte, la vacunación antiinfluenza se ha relacionado con la aparición de polimialgia reumática y arteritis de células gigantes11, tal como sucedió con 2 de nuestros pacientes, los cuales respondieron rápidamente a dosis bajas de prednisona.
Recientemente, en Ciudad de México, 36 pacientes inoculados en un lapso de 7 meses con diferentes vacunas para COVID-19 fueron diagnosticados con ASIA12.
Con relación a las manifestaciones clínicas del síndrome ASIA, un estudio multicéntrico reciente, en el cual se analizaron 500 pacientes, informó que los síntomas más frecuentes fueron artralgias y fatiga crónica, en casi tres cuartas partes de los pacientes, en tanto que el fenómeno de Raynaud y los síntomas sicca se observaron en cerca del 20% de los afectados13.
En conclusión, desde su descripción en el año 2011, el síndrome ASIA es una entidad en continuo crecimiento, el cual es una muestra cabal de la interrelación entre los factores genéticos, hormonales, ambientales e inmunológicos en el desarrollo de la autoinmunidad. En nuestra serie de casos, el fenómeno de Raynaud y los síntomas musculoesqueléticos fueron las manifestaciones más comunes en pacientes con prótesis mamarias y antecedentes de vacunación, respectivamente. Ante la presencia de estos signos y síntomas es importante recabar en el momento del interrogatorio la presencia de antecedentes vinculados con el contacto con alguno de estos adyuvantes.
Consideraciones éticasEl estudio fue realizado mediante la revisión de historias clínicas, lo que no implicó ningún riesgo para los pacientes, por lo cual no se requirió la firma de consentimiento informado. El protocolo fue aprobado por el comité de docencia e investigación del hospital.
FinanciaciónNinguna que declarar.
Conflicto de interesesLos autores no tienen conflicto de intereses que declarar.
