Los estados mixtos del trastorno bipolar (TB) son tipificados como un subtipo de manía o depresión. Los episodios mixtos responden peor al tratamiento con monoterapia e implican un mayor riesgo de recaídas, una cronicidad del 15% a los 5 años y un riesgo suicida asociado similar al de los pacientes con depresión.
ObjetivoEvaluar y comparar las diferentes estrategias terapéuticas del TB con características mixtas.
MétodosSe realizó una revisión sistemática bibliográfica. Se seleccionaron los estudios realizados en pacientes con trastorno bipolar de características mixtas que estaban recibiendo tratamiento.
ResultadosLa búsqueda inicial mostró un total de 228 artículos, de los cuales 28 cumplían los criterios de inclusión. Se incluyeron 19 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que comparaban un antipsicótico con placebo.
DiscusiónSegún los datos evaluados, los antipsicóticos —sobre todo los de segunda generación— son los fármacos de primera línea para el tratamiento de los síntomas maniacos con características mixtas. La terapia electroconvulsiva debe considerarse como una estrategia de intervención secundaria en el caso de la manía aguda cuando no se haya obtenido una respuesta adecuada tras la administración de fármacos de primera elección.
ConclusionesEn la revisión se constata que las recomendaciones terapéuticas para el trastorno bipolar con características mixtas son limitadas.
The mixed states of bipolar disorder (BD) are typified as a subtype of mania or depression. Mixed episodes respond worse to monotherapy treatment, imply a higher risk of relapse, a chronicity of 15% at five years and an associated suicide risk similar to that of patients with depression.
ObjectiveTo evaluate and compare the different therapeutic strategies for BD with mixed characteristics.
MethodsA systematic bibliographic review was carried out. Those studies carried out in patients with bipolar disorder with mixed characteristics and who were receiving treatment were selected.
ResultsThe initial search showed a total of 228 articles, of which 28 met the inclusion criteria. We included 19 randomised clinical trials (RCTs) comparing an antipsychotic with placebo.
DiscussionAccording to the data evaluated, antipsychotics —especially second-generation ones— represent a first-line tool for the treatment of manic symptoms with mixed characteristics. ECT should be considered as a secondary intervention strategy in the case of acute mania when an adequate response has not been obtained after the administration of first-line drugs.
ConclusionsThe review found that the therapeutic recommendations for bipolar disorder with mixed characteristics are limited.
El trastorno bipolar (TB) presenta dificultades diagnósticas que complican el estudio epidemiológico sobre este trastorno, pero en términos generales se acepta una prevalencia del 1-2% de la población1. A pesar de que la fisiopatología del TB no se conoce con precisión, los estudios indican que en la mayoría de los casos su etiología está asociada con un componente genético, ya que hay concordancia del 40-70% en que la enfermedad se presente en gemelos monocigotos2. Además, el riesgo de que la enfermedad se produzca en familiares de primer grado es del 5-10%, es decir, unas 7 veces mayor que en la población general3. La prevalencia de manía mixta es variable, pero se estima que aparece en un 30-40% de los pacientes bipolares, dependiendo de la población estudiada y las definiciones o los criterios de diagnóstico utilizados, y se observan más casos en mujeres que en varones4.
En comparación con los pacientes bipolares que no presentan características mixtas, los pacientes con estados bipolares mixtos generalmente tienen síntomas más graves, más episodios de peores resultados clínicos y tasas más altas de comorbilidades5. En comparación con los cuadros maniacos, los episodios mixtos presentan peor pronóstico tanto a corto como a largo plazo y responden peor al tratamiento en monoterapia6. Además, implican un mayor riesgo de recaídas que requieran hospitalización, una cronicidad del 15% a los 5 años y un riesgo suicida asociado similar al de los pacientes con depresión1. Si bien la manía y la depresión son cuadros de polaridad opuesta, se hallan relacionados y pueden coexistir. El episodio mixto se define como un estado maniaco con características depresivas o presencia de síntomas maniacos en un paciente con depresión. Los criterios actuales para el diagnóstico de manía mixta requieren la simultaneidad de episodios depresivos y maniacos durante al menos 1 o 2 semanas (tabla 1)7.
Síntomas principales en el episodio mixto del trastorno bipolar
| Síntomas de un episodio maniaco | Síntomas de un episodio depresivo |
|---|---|
| Episodios anormales de optimismo, nerviosismo o tensiónAumento de actividad, energía o agitaciónSensación exagerada de bienestar y confianza en sí mismo (euforia)Menor necesidad de dormirLocuacidad inusualFrenesí de ideasDistracciónTomar malas decisiones, como hacer compras compulsivas, tener prácticas sexuales riesgosas o hacer inversiones absurdas | Estado anímico depresivo, desesperanzadoMarcada pérdida del interés o de la capacidad para sentir placer las actividades diariasAdelgazamiento importante sin hacer dieta, aumento de peso o disminución o aumento del apetitoInsomnio o hipersomniaAgitación o comportamiento más lentoFatiga o pérdida de la energíaSentimientos de inutilidad o culpa excesiva o inadecuadaDisminución de la capacidad para pensar o para concentrarse o indecisiónPensar en el suicidio, planificarlo o intentarlo |
En el DSM-IV y el DSM-IV-TR, los criterios diagnósticos del episodio mixto son más restrictivos en lo referente al diagnóstico diferencial con los ciclos rápidos. En la última actualización del DSM-5, se ha evolucionado de una definición categorial a otra dimensional de los episodios mixtos en el TB tipo I. Una de las novedades más difundidas respecto a los trastornos afectivos en el DSM-5 se refiere a la desaparición de la categoría de episodio mixto en los TB. De este modo, el carácter mixto de los episodios afectivos pasa a ser un especificador de curso que se puede aplicar tanto a los episodios depresivos del TB como a la depresión unipolar y tanto a los episodios maniacos como a los hipomaniacos8. Así, los estados mixtos ya no se consideran una enfermedad con unos criterios rigurosos de cumplimiento, sino que se tipifican como un subtipo de manía o depresión9.
También la CIE-105 insiste en la simultaneidad de síntomas maniacos y depresivos para el diagnóstico del episodio mixto, pero solo se hace referencia a los episodios mixtos como una especificación del TB actual y su clínica no se describe10. En la práctica clínica, la identificación y el diagnóstico de estos estados es esencial para instaurar el tratamiento psicofarmacológico debido a que los pacientes responden menos a este en comparación con los sujetos con manía aguda. En consecuencia, el episodio se prolonga y aumenta el riesgo de que se torne crónico. En referencia a los episodios agudos mixtos, la British Association for Psychopharmacology recomienda medicar a los pacientes que presentan un episodio agudo mixto del mismo modo que si se tratara de un episodio maniaco agudo y evitar la prescripción de antidepresivos11.
A pesar de que el tratamiento farmacológico es conocido, se calcula que menos de la mitad de los pacientes con TB lo reciben. La evidencia disponible recomienda 2 intervenciones, una para el control del episodio agudo y otra para la fase de mantenimiento. En la fase aguda, el objetivo principal del tratamiento farmacológico es estabilizar el estado de ánimo del episodio actual con el objetivo de lograr la remisión de los síntomas. La fase de mantenimiento tiene como propósito la prevención de la recurrencia y disminuir la frecuencia de episodios depresivos, maniacos o mixtos6. En los pacientes que se encuentran en fase de eutimia y tratamiento farmacológico, la psicoeducación grupal contribuye a la prevención de recaídas y ayuda a identificar a los pacientes y familiares los factores desencadenantes de la desestabilización afectiva12.
MétodosProceso de selección de los estudiosSe han comparado las diferentes opciones terapéuticas (monoterapia frente placebo, tratamiento farmacológico frente a otro fármaco, terapia electroconvulsiva [TEC]) en el abordaje de los estados mixtos del TB. Los criterios de inclusión y exclusión se describen en la tabla 2. Para la revisión sistemática se siguieron los criterios de la Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). En la elaboración de la lista de comprobación de los ítems se siguieron los siguientes pasos: formulación de una pregunta documental para limitar la búsqueda, preparación la búsqueda identificando palabras, fase de identificación de artículos, fase de cribado, fase de elegibilidad y fase de inclusión para valorar la revisión sistemática13.
Criterios de inclusión y exclusión de la revisión sistemática
| Criterios de inclusión | Criterios de exclusión |
|---|---|
| Población diana: pacientes diagnosticados de TB con características mixtasInvestigaciones cuantitativas o cualitativas que evaluasen la influencia del tratamiento farmacológico y/o psicoterapéutico y/o terapia electroconvulsiva recibida por pacientes con cualquier tipo de trastorno bipolar con características mixtasIdioma de publicación: inglésParticipación de todos los grupos etariosLa búsqueda informática se complementó con una búsqueda manual de artículos relacionados con este tema | Artículos de revisión y metanálisis, estudios de casos, guías de práctica clínica basadas en la evidenciaArtículos que incluían a pacientes con otros diagnósticos además del TB con características mixtas y que no aislaban los resultados en función de dichos diagnósticosTrabajos con pacientes que no cumplían los criterios del DSM o la CIE para el diagnóstico de TB |
Se realizaron búsquedas en las bases de datos PubMed, PsycINFO y Web of Science hasta el 1 de julio de 2021. La estrategia de búsqueda fue la siguiente: “(bipolar disorder) AND (mixed features)) AND (mixed states)) AND (manic depressive) AND (psychotherapy) AND (psychotropic drugs) AND (electroconvulsive therapy). Además se hizo una revisión manual de los artículos de revisión sobre el tema encontrados en International International Journal of Bipolar Disorders.
Proceso de extracción de datos de cada estudioSe diseñó una hoja de extracción de los datos bibliográficos. Una vez obtenida la información, se seleccionaron los artículos y, a partir de los artículos seleccionados, se obtuvieron los datos y se realizaron los análisis críticos y estadísticos de la información obtenida. Las fases de la revisión sistemática realizada según la lista de verificación de PRISMA se exponen en el diagrama de flujo de la figura 1.
Resultados
A partir de la información extraída, se sintetizó la evidencia de forma ordenada y estructurada categorizándola según el grupo terapéutico y la clasificación diagnóstica de los pacientes de los estudios. De un total de 228 estudios en una búsqueda inicial y tras una evaluación más detallada y la aplicación de los criterios de inclusión y exclusión, se obtuvo un total de 28 estudios que incluir en la presente revisión. En la revisión manual de los artículos de revisión se identificaron 4 estudios no incluidos en las búsquedas anteriores. Las principales características de los estudios se describen en la tabla 3.
Características principales de los estudios
| Estudios | Tamaño muestral | Características | Tratamiento | Metodología | Duración | Instrumento de medida | Resultados |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Zarate 24(2000) | 145 pacientes | Trastorno bipolar (tipo maniaco, mixto o depresivo), depresión mayor con características psicóticas | Quetiapina | Estudio observacional naturalista | No se reporta | Criterios DSM-IV | La quetiapina puede ser un tratamiento efectivo y complementario para pacientes con trastorno bipolar |
| Macedo-Soares 33(2005) | 9 pacientes | Trastorno bipolar episodio maniaco, depresivo o mixto (DSM-IV); (2) con fracaso de la farmacoterapia | Los pacientes se sometieron a 12 sesiones de TEC 3 veces por semana | Estudio observacional | 12 semanas | YMRS, HRSD | Todos los pacientes respondieron a ECT |
| Perlis 27(2006) | 165 con olanzapina164 con risperidona | Pacientes con trastorno bipolar I, episodio maniaco o mixto | Olanzapina frente a risperidona | Estudio multicéntrico aleatorizado, controlado y a doble ciego | 3 semanas | YMRS, HRSD, MADRS, CGI | Los tratamientos con olanzapina y con risperidona produjeron mejoras similares en la manía |
| Suppes21(2008) | 516 pacientes de 18 a 55 años | Pacientes con trastorno bipolar con episodios maniacos y mixtos | Aripiprazol frente a placebo | Se realizaron 2 ensayos aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo | 3 semanas | YMRS | Al final del estudio el aripiprazol redujo significativamente las puntuaciones totales medias de la YMRS en comparación con placebo |
| Keck22(2009) | Pacientes con aripiprazol n=155), placebo (n=165) o litio (n=160) | Pacientes con manía bipolar aguda I (DSM-IV-TR: YMRS ≥ 20), maniaca o mixta (con o sin características psicóticas) | Aripiprazol (15-30 mg/día. placebo o litio (900-1.500 mg/día) | Se aleatorizó a los pacientes a doble ciego | 3 semanas | YMRS | El aripiprazol proporcionó una mejoría estadísticamente significativa de la manía aguda en 2 días, continuando durante 3 semanas y sostenida durante 12 semanas. La magnitud de la mejoría a la semana 12 con aripiprazol fue similar que con litio |
| Findling19(2015) | Litio (n=53), placebo (n=28) | Pacientes de 10 a 17 años con trastorno bipolar I con episodios maniacos o mixtos actuales, con o sin características psicóticas | Aripiprazol 10 o 30 mg/día y placebo | Se aleatorizó a los pacientes a doble ciego | 4 semanas | YMRS | El aripiprazol en dosis diarias de 10 o 30mg es un tratamiento eficaz y generalmente bien tolerado para pacientes pediátricos con manía bipolar I o episodios mixtos |
| McIntyre29(2010) | 488 pacientes | Pacientes con trastorno bipolar II con episodios mixtos | Asenapina sublingual (día 1: 10mg 2 veces al día, 5 o 10mg 2 veces al día (n=185), placebo (n=98) y olanzapina oral (día 1: 15mg 1 vez al día, 5-20mg 1 vez al día) (n=205) | Se aleatorizó a los pacientes a asenapina sublingual o placebo y olanzapina | 3 semanas | YMRS | La asenapina fue superior al placebo en la reducción de la puntuación total de la YMRS y fue bien tolerada |
| Ketter24(2010) | Pacientes hospitalizados con trastorno bipolar I y un episodio maniaco o mixto actual, con (n=152) o sin (n=246) características psicóticas | Pacientes hospitalizados con trastorno bipolar II con episodios mixtos | Ziprasidona | Se aleatorizó a los pacientes a ziprasidona 40-160mg o placebo | 3 semanas | MRS | La ziprasidona fue superior al placebo |
| Medda36(2010) | 96 pacientes | Pacientes con TBI resistentes a medicamentos con depresión y estado mixto | TEC | Estudio observacional. Los pacientes fueron evaluados antes de la TEC y 1 semana después | 2 semanas | HRSD, MRS, BPRS, CGI | La TEC debe considerarse una alternativa de tratamiento para pacientes en estado mixto que no responden al tratamiento farmacológico convencional |
| McIntyre10(2010) | No reporta datos | Pacientes con episodios maniacos o mixtos de TBI con o sin características psicóticas | Los pacientes se asignaron a dosis flexibles de asenapina (5 o 10mg 2 veces al día), placebo u olanzapina | Estudio aleatorizado, controlado y a doble ciego con placebo u olanzapina | 40 semanas | YMRS | La asenapina fue bien tolerada y su eficacia se mantuvo a largo plazo |
| Patkar32(2012) | 73 pacientes | Pacientes bipolares con depresión y características mixtas | Ziprasidona frente a placebo para el diagnóstico de episodio depresivo mixto | Estudio a doble ciego controlado con placeboZiprasidona (40-160 mg/día) o placebo | 6 semanas | MADRS | Se encontró un beneficio estadísticamente significativo con ziprasidona |
| Findling18(2013) | 296 pacientes | TBI (maniaco o mixto)±características psicóticas | Placebo o aripiprazol (10 o 30 mg/día) | Se aleatorizó a los pacientes a doble ciego | 30 semanas | YMRS | El aripiprazol 10 o 30 mg/día fue superior al placebo y, en general, se toleró bien en sujetos pediátricos con TBI hasta las 30 semanas |
| Suppes25(2013) | 55 pacientes a quetiapina (n=30) o placebo (n=25) | Pacientes con TBII que experimentan síntomas hipomaniacos mixtos | Los participantes recibieron quetiapina o placebo | Estudio aleatorizado, controlado y a doble ciego con placebo y quetiapina | 8 semanas | MADRS, YMRS | La quetiapina fue significativamente más eficaz que el placebo para los síntomas generales y depresivosNo hubo diferencias entre los grupos en la reducción de los síntomas de hipomanía |
| Bourin22(2014) | Litio (n=173) o placebo (n=183) | TBI diagnosticado de episodio actual maniaco o mixto | Litio o placebo como complemento de quetiapina | Estudio aleatorizado, controlado y a doble ciego | 6 semanas | YMRS | La adición de litio a la terapia con quetiapina se asoció con una eficacia significativamente mayor que el placebo como tratamiento coadyuvante |
| Tohen27(2014) | 228 a olanzapina y 219 a placebo | Pacientes con TBI con episodio maniaco/mixtos | Olanzapina frente a placebo | Se realizó un ensayo aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo | 3 semanas | YMRS | La olanzapina redujo significativamente las puntuaciones totales medias de la YMRS al final del estudio en comparación con placebo |
| Gramaglia31(2014) | No aporta resultados | Pacientes con episodios maniacos o mixtos o trastorno esquizoafectivo | Asenapina | Estudio observacional naturalista | 4 semanas | YMRSHAMD | Es más probable que se produzca la remisión con asenapina en los episodios maniacos menos graves |
| Medda38(2014) | 197 pacientes | Estado mixto bipolar, según DSM-IV-TR | TEC | Estudio observacional. Se realizó un análisis con datos obtenidos de 197 de 203 pacientes consecutivos con estado bipolar mixto tratados con TEC | Desde enero de 2006 a mayo de 2011 | YMRS, HAMD, BPRS, CGI | Menos del 30% de los pacientes incluidos en el estudio no respondieron a la TEC. El episodio mixto de larga duración predijo significativamente una falta de remisión completa |
| McIntyre17(2015) | 485 pacientes | Pacientes con TBI con episodio maniaco/mixtos | Lurasidona 20-60mg, lurasidona 80-120mg frente a placebo | Se realizó un ensayo aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo | 6 semanas | MADRS, YMRS | En este análisis se encontró que la lurasidona es eficaz en el tratamiento de pacientes con depresión bipolar que presentan características mixtas |
| Findling18(2015) | Litio (n=53) frente a placebo (n=28) | TBI/maniaco o episodios mixtos | Litio (n=53) frente a placebo (n=28) | Estudio multicéntrico aleatorizado, a doble ciego y controlado con grupo placebo | 8 semanas | YMRS | El litio fue superior al placebo en la reducción de los síntomas maniacos en pacientes pediátricos tratados por TBI en este ensayo clínico |
| Grande30(2015) | 152 pacientes | TB con características maniacas y mixtas | 53 pacientes con asenapina y 99 con antipsicóticos y estabilizadores del estado de ánimo | Datos prospectivos y retrospectivos y una entrevista para evaluación de los síntomas maniacos | Revisión de historias clínicas de 2001 a 2013 | YMRS, HDRS, CGI-BP-M, FAST, PRSexDQ | Se respalda la efectividad de la asenapina adyuvante en el tratamiento de los síntomas maniacos de pacientes bipolares |
| Palma39(2016) | 41 pacientes | TB con características mixtas | TEC | Estudio retrospectivo | Desde junio de 2006 hasta junio de 2011 | Remisión de la clínica de características mixtas | La TEC debe considerarse una alternativa de tratamiento para pacientes en estado mixto que no responden al tratamiento farmacológico convencional |
| Perugi34(2017) | 522 pacientes | Pacientes bipolares con depresión farmacorresistente, manía, estado mixto y características catatónicas | TEC | Estudio naturalista y observacional | 8 sesiones a la semana | YMRS, HAMD, MMSE, CGIS | La TEC resultó ser un tratamiento eficaz y seguro para todas las fases del TB grave y farmacorresistenteLa TEC debe considerarse el tratamiento de elección para pacientes con estados depresivos graves y estados mixtos con características delirantes y catatónicas |
| Swann16(2017) | 109 pacientes en el grupo de intervención y 100 en el de control | Pacientes ambulatoriosTB con características mixtas e irritabilidad | Lurasidona 20-60 mg/día (n=109) o placebo (n=100) | Estudio a doble ciego | 6 semanas | YMRS, HAMD | El tratamiento con lurasidona mejora el cuadro depresivo del TB con características mixtas e irritabilidad |
| Goldberg15(2017) | 109 pacientes en el grupo de intervención y 100 en el de control | Pacientes con trastorno depresivo mayor asociado con síntomas hipomaniacos subumbrales con características mixtas | Lurasidona 20-60mg frente a placebo | Se realizó un ensayo aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo | 3 meses | MADRS, SDS | Una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con lurasidona logró la recuperación en comparación con el placebo |
| Medda36(2020) | 70 pacientes | 36 pacientes cumplieron los criterios del DSM-IV-TR de episodio depresivo mayor (MDE) y 34, los de un episodio mixto (MXE) | TEC | Estudio de seguimiento observacional con 70 pacientes | 57 semanas | Remisión de los síntomas | La TEC es una opción de tratamiento eficazLos pacientes con características mixtas, trastornos de ansiedad comórbidos y mayor deterioro funcional presentan un resultado menos favorable |
| Perugi35(2020) | No se reportan datos | Pacientes con características mixtas | TEC | Estudio observacional | Remisión de los síntomas | La TEC resultó eficaz en 2 tercios de los pacientes con estados mixtos graves y farmacorresistentesLa duración del episodio es el principal predictor de falta de respuesta | |
| Mosolov40(2021) | 30 pacientes | Pacientes con ciclos ultrarrápidos y estados mixtos inestables | TEC a los 30 pacientes; 18 de ellos siguieron tratamiento con litio, 6 con valproato y 6 con carbamazepina | Estudio observacional prospectivo | 1 año de duración | Remisión de los síntomas | La TEC podría considerarse una opción útil para controlar la inestabilidad del estado de ánimo en pacientes bipolares con ciclos rápidos y ultrarrápidos. |
BPRS: Brief Psychiatric Rating Scale; CGI-BP-M: escala de estado clínico; CGIS: Clinical Global Impression Scale; FAST: funcionalidad psicosocial; HRSD: Hamilton Rating Scale for Depression; MADRS: Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale; MMSE: Mini Mental State Examination; MRS: Mania Rating Scale; PRSexDQ: escala de disfunción sexual; SDS: Sheehan Disability Scale; TB: trastorno bipolar; TEC: terapia electroconvulsiva; YMRS: Young Mania Rating Scale.
Existen diversos instrumentos de cribado y escalas específicas para valorar la intensidad de los síntomas en el TB. La escala Young Mania Rating Scale fue la más utilizada (21 estudios), seguida de la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) (8 estudios); la utilización del resto de instrumentos de medida es mucho menor. En la terapéutica de los estudios evaluados (fig. 2), se han utilizado varios fármacos para el tratamiento de la manía: el litio y los fármacos antipsicóticos que reducen los síntomas maniacos (olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol, asenapina y ziprasidona).
En cuanto a los resultados, en un ECA aleatorizado a doble ciego con grupo de placebo se investigó la eficacia y la tolerabilidad de la cariprazina en dosis flexible en los pacientes con episodios maniacos o mixtos agudos asociados con el TBI14. Se hallaron 3 estudios a doble ciego con grupo de placebo y lurasidona, con resultados favorables a esta15–17. En el estudio de MacIntyre17 se reporta que había características mixtas en el 56% de los pacientes. El tratamiento con lurasidona (frente a placebo) se asoció con una reducción significativamente mayor de las puntuaciones MADRS en el grupo de características mixtas. En este análisis post hoc, el tratamiento con lurasidona se mostró eficaz para el tratamiento de pacientes con depresión bipolar y características mixtas.
En población pediátrica y de adolescentes se encontraron 2 estudios18,19. El primero es un estudio a doble ciego que comparaba el ariprazol frente a placebo en población infantil. Se concluye que el aripiprazol es un tratamiento eficaz en niños con TBI (maniaco o mixto) a las semanas 3 y 12 tanto en un entorno experimental controlado como en la práctica clínica. En el segundo estudio, el litio fue superior al placebo en la reducción de los síntomas de pacientes pediátricos con TBI (maniaco o mixto). En población adulta, el estudio de Suppes20 reportó que el aripiprazol redujo significativamente las puntuaciones totales medias de la YMRS al final del estudio en comparación con placebo. Del mismo modo, en el estudio de Keck21 se encontró que el aripiprazol proporcionó una mejoría estadísticamente significativa de la manía aguda en 2 días, continuando durante 3 semanas y sostenida durante 12 semanas. La magnitud de la mejoría a la semana 12 fue similar con aripiprazol y litio.
Se han encontrado 2 ECA a doble ciego con placebo frente a litio. En el ensayo clínico de Bourin22, se concluye que la adición de litio a la terapia con quetiapina se asoció con una eficacia significativamente mayor que el placebo como tratamiento coadyuvante. En el estudio de Ketter23 con ziprasidona frente a placebo se observaron efectos antipsicóticos significativamente mayores en el día 4 a favor del tratamiento con ziprasidona. Al final del ensayo (día 21) se encontró una mejoría significativa de los síntomas mixtos.
Zarate24 encontró que la quetiapina puede ser una alternativa útil o un tratamiento complementario para pacientes con TB. Del mismo modo, en la investigación de Suppers25 la quetiapina, como tratamiento coadyuvante, demostró una mejoría significativamente mayor que el placebo, pero no se observaron diferencias significativas en las puntuaciones de la YMRS. Si bien la quetiapina fue significativamente más eficaz que el placebo en los síntomas generales mixtos y depresivos de TB tipo II, en el estudio se destaca que no hubo diferencias significativas entre los grupos en la reducción de los síntomas de hipomanía.
En el ensayo clínico de Perlis26, se comparó la olanzapina entre pacientes hospitalizados que cumplían los criterios del DSM-5 de TBI, episodio maniaco o mixto, sin características psicóticas. Entre ambos tratamientos no hubo diferencia en el las medidas de las escalas YMRS, MADRS, CTD, PGWB o SF-12 ni en las tasas de remisión y respuesta. Significativamente más pacientes tratados con olanzapina completaron el estudio en comparación con los pacientes con risperidona. Tohen27 realizó un ensayo clínico a doble ciego comparando olanzapina y placebo. Los pacientes del grupo de olanzapina experimentaron una mayor disminución en la puntuación total de la YMRS para ambas categorías. La olanzapina fue eficaz en el tratamiento de la manía bipolar I en pacientes con y sin características mixtas definidas por el DSM-5; sin embargo, se observó una mayor eficacia en pacientes con características mixtas que tenían síntomas depresivos más graves.
Se encontraron 3 estudios a doble ciego con grupo placebo que reportaron que la asenapina fue superior al placebo en la reducción de la puntuación total de la YMRS, fue bien tolerada y se mantuvo a largo plazo su eficacia28-31. En el estudio de Patkar32 hubo un beneficio estadísticamente significativo con la ziprasidona frente a placebo para el diagnóstico del estado depresivo bipolar con características mixtas. En la revisión se hallaron 8 estudios33-40 que evaluaron la efectividad de la TEC para el episodio maniaco y mixto persistente. Todos ellos avalan que es la opción terapéutica más eficaz cuando los síntomas graves persisten después de otras opciones terapéuticas. La TEC supone también una garantía en el tratamiento antimaniaco sin generar un viraje a fase depresiva.
DiscusiónLos 25 artículos incluidos en la revisión sistemática incluyeron a un total de 8.632 pacientes diagnosticados de manía mixta. Los estudios evaluados, ECA, estudios retrospectivos y observacionales, describen el progresivo interés por la investigación en el campo de la terapéutica en episodios mixtos en el TBI. En comparación con los pacientes bipolares sin características mixtas, los pacientes con estados mixtos generalmente sufren síntomas más graves, con más episodios de enfermedad de por vida, peores resultados clínicos y tasas más altas de comorbilidades, por lo que suponen un desafío clínico significativo. Por ese motivo, el objetivo fundamental del tratamiento de los episodios mixtos es conseguir una rápida reducción de los síntomas. Esto es especialmente importante porque el cuadro clínico se acompaña siempre de una alteración conductual que en muchas ocasiones pone en riesgo al propio sujeto o a las personas cercanas41.
En nuestra revisión, la YMRS fue el instrumento de medida más utilizado en los ECA. La YMRS fue elaborada a partir de descripciones clínicas de los cuadros maniacos y es un instrumento ampliamente utilizado en la investigación con TB, especialmente en ensayos clínicos para evaluar la eficacia de los fármacos antimaniacos, en los que es la principal medida de eficacia. Una de las características principales de la YMRS es su alta factibilidad, al ser una escala de solo 11 ítems, lo que permite integrarla tanto en la práctica clínica como en la investigación42.
El objetivo principal de la terapéutica radica en estabilizar el ánimo, evitar un episodio de polaridad opuesta y prevenir posibles recaídas del paciente. Los antipsicóticos de segunda generación son los fármacos de primera elección para el tratamiento de los síntomas maniacos con características mixtas, tanto en monoterapia como coadyuvantes a un estabilizador del ánimo10. La mayoría de los estudios de la revisión son evaluaciones a corto plazo y los resultados concuerdan con los reportados por otras revisiones sistemáticas en que la utilización de antipsicóticos de segunda generación administrados como monoterapia o en combinación con otros antipsicóticos de segunda generación se ha demostrado eficaz en los ECA, al reducir significativamente las puntuaciones totales medias de la YMRS al final del estudio en comparación con placebo43,44.
En relación con los resultados favorables del tratamiento con litio en los ECA evaluados, se destaca que la reducción de los síntomas maniacos está en consonancia con los resultados del estudio de McKnight45, una revisión sistemática de 36 ECA donde se describe que el litio es más efectivo que el placebo como tratamiento para la manía aguda.
La TEC sigue siendo uno de los principales tratamientos disponibles y utilizados en psiquiatría para las enfermedades mentales graves. La efectividad de la TEC en la manía es superior a la del placebo y equiparable a la del litio. La agitación psicomotriz y la existencia de clínica afectiva mixta podrían ser factores predictores de buena respuesta30. Los resultados de esta revisión señalan su eficacia y constituyen una alternativa a los fármacos para pacientes bipolares en fase maniaca o mixta por haber mostrado mayor eficacia. Además, en comparación con los efectos secundarios asociados con el uso a largo plazo de antipsicóticos, la TEC debe considerarse una opción segura con una incidencia muy baja de eventos adversos graves y un efecto no desestabilizador a largo plazo. Estos resultados están en consonancia con la revisión sistemática de Bertolín46.
ConclusionesEl tratamiento farmacológico del TB con características mixtas es un elemento indispensable en todas sus fases. Por ello, los objetivos específicos del tratamiento son reducir la intensidad, la frecuencia y las consecuencias de los episodios agudos y mejorar el funcionamiento global y la calidad de vida. En esta revisión se constata que las recomendaciones terapéuticas (farmacológicas y TEC) para el TB con características mixtas son escasas, debido a que todavía no se dispone de evidencia clínica consistente avalada por metanálisis. Del mismo modo, en la revisión sistemática se ha encontrado un número escaso de estudios sobre el seguimiento a largo plazo de los pacientes bipolares mixtos. De los datos obtenidos se concluye que se requiere un mayor número de ensayos clínicos para demostrar la relevancia clínica de los antipsicóticos y su capacidad de mejoras funcionales a largo plazo.
De los ECA evaluados, se infiere que los antipsicóticos de segunda generación son un tratamiento de primera línea para los síntomas maniacos, tanto en monoterapia como combinados con un estabilizador del ánimo en caso necesario. En cuanto a los ECA que comparan el litio frente al placebo, se evidencia que el primero es más efectivo en el tratamiento de la manía aguda. La TEC debe considerarse como una estrategia de intervención secundaria en el caso de la manía aguda y se deberá recurrir a ella siempre y cuando no se haya obtenido una respuesta adecuada a la administración de fármacos de primera elección.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
