La enfermedad de Pompe es una enfermedad genética rara por depósito lisosomal. La α-glucosidasa ácida (GAA) es una enzima lisosomal necesaria para la degradación del glucógeno. La disminución de su actividad produce un acúmulo del glucógeno que se manifiesta principalmente en el músculo1. Se considera una enfermedad genética autosómica recesiva causada por la mutación del gen que codifica la GAA localizado en el cromosoma 17q25.3. Han sido descritas más de 450 mutaciones (http://cluster15.erasmusmc.nl/klgn/pompe/mutations.html). El tipo de mutación afecta a la actividad enzimática residual que a su vez determina la gravedad de síntomas: en la forma infantil la actividad es menor al 1% y en la forma del adulto es menor al 40%2. Presentamos el caso de un paciente español con enfermedad de Pompe del adulto y con una nueva variante alélica del gen GAA en heterocigosis no descrita previamente.
Se trata de un varón que comenzó a los 57 años de edad con debilidad en cintura pelviana. Comenzó afectando a la práctica de actividades deportivas. En ningún momento tuvo mialgias, calambres musculares, síntomas de insuficiencia respiratoria o bulbares. La exploración neurológica mostró una debilidad en la flexión de caderas 3-4/5, abducción y aducción de caderas 4/5 y abducción de hombros 4+/5 (Medical Research Council). Los reflejos estaban abolidos en los miembros inferiores.
En el estudio de laboratorio se encontró una hiperCKemia mantenida entre 500 y 800U/l (normal: 0-190), lactato 27,0mg/dl (4,5-19,8); GOT 50U/l (0-37), GPT 69U/l (0-41) y LDH 449U/l (160-480), aldolasa 8,7U/l (1,3-2). En el electromiograma los potenciales de unidad motora eran de características miopáticas con reclutamiento precoz y presencia de actividad espontánea fundamentalmente en cuádriceps. En el ecocardiograma se apreció una hipertrofia ventricular izquierda asimétrica septal con función ventricular conservada. Las pruebas de función respiratoria eran normales. En la biopsia muscular en bíceps y deltoides se vio una atrofia muscular con normalidad en las tinciones histoquímicas habituales. En el estudio con microscopio electrónico se observaron depósitos de glucógeno libre en el sarcoplasma, depósitos fibrilares citoplásmicos, lípidos y desorganización focal de sarcómeras.
El estudio para la enfermedad de Pompe con gota seca demostró un descenso patológico en sucesivas ocasiones de la actividad enzimática de la α-glucosidasa con inhibición (AαGIA), 0,64 y 0,68 (normal: 0,75-5,0μmol/l/h). Se confirmó el diagnóstico analizando la actividad enzimática en linfocitos aislados: 0,08 (normal: 0,15-1,0nmol/min/mg prot). El estudio genético reveló la presencia en heterocigosis de una variante de significado clínico incierto p.Asn417His (p.N417H) en la posición 1249 (c.1249A>C) del exón 7 del gen GAA. Este cambio nucleotídico no ha sido descrito en las bases de datos consultadas (HGMD, ClinVar, dbSNP, ExAC, ESP) ni como mutación ni como polimorfismo asociada al desarrollo de ninguna enfermedad. Los diferentes algoritmos de predicción in silico consultados, que predicen si el cambio aminoacídico afectaría o no a la función de la proteína, consideraban la variante como probablemente patogénica (PolyPhen-2, score: 0,905 posible daño; MutationTaster, score: 0,505894, causante de enfermedad; MutationAssessor, score: 1,78, bajo impacto).
Se amplió el estudio a la descendencia. En una de las hijas, tanto en gota seca como en linfocitos aislados, había una actividad de la α-glucosidasa ácida disminuida: 0,14 (0,15-1,0) nmol/min/mg prot). Se encontraba asintomática. Tenía una elevación leve de transaminasas y creatincinasa normal en el estudio bioquímico. El estudio genético reveló que la paciente era portadora en heterocigosis de la misma variante.
Hemos identificado un paciente español con una posible mutación patogénica en el gen GAA. Los datos clínicos característicos de la enfermedad de Pompe y la deficiencia probada de la actividad de la α-glucosidasa en linfocitos aislados nos sugiere que esta mutación es la responsable de los hallazgos encontrados. La hipótesis de la patogenicidad de la variante descrita está apoyada por el resultado del análisis bioinformático de los algoritmos de predicción consultados, así como por el estudio de cosegregación en familiares que revela que la descendiente con una disminución de la actividad enzimática es portadora en heterocigosis de la misma variante.
Lo relevante del caso es que se trata de un paciente en heterocigosis con síntomas inequívocos de miopatía. Previamente en portadores se había descrito la hiperCKemia asintomática secundaria a un déficit enzimático leve3. En nuestro paciente sugerimos varias hipótesis: 1) existencia de una mutación no encontrada en una región no codificante en el otro alelo4, y 2) existencia de factores epigenéticos o medioambientales que condicionen la expresión enzimática final, como se demuestra con la mutación c.-32-13T>G5–7. La aprobación desde el año 2006 de un tratamiento enzimático sustitutivo plantea nuevos dilemas clínicos8,9. Especialmente en la forma de inicio tardío en la que los pacientes pueden permanecer asintomáticos durante décadas y también en aquellos casos heterocigotos, como el presente, cuya posibilidad de expresión clínica es difícil de predecir10,11.
