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Vol. 38. Núm. 4.
Páginas 256-261 (mayo 2023)
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Vol. 38. Núm. 4.
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Descripción de una serie de pacientes con miastenia gravis refractaria
A series of patients with refractory myasthenia gravis
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J. Garcia-Garciaa,
Autor para correspondencia
jggpillarno@hotmail.com

Autor para correspondencia.
, I. Díaz-Marotoa, A. Martínez-Martína, J.M. Pardal-Fernándezb, T. Seguraa
a Servicio de Neurología, Complejo Hospitalario Universitario de Albacete, Albacete, España
b Servicio de Neurofisiología Clínica, Complejo Hospitalario Universitario de Albacete, Albacete, España
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Resumen
Introducción

Los avances en el tratamiento de la miastenia gravis (MG) han conseguido mejoría en la calidad de vida y el pronóstico de la mayoría de los pacientes. Sin embargo, un 10-20% presenta la denominada MG refractaria sin alcanzar mejoría, con frecuentes recaídas e importante repercusión funcional.

Pacientes y métodos

Se seleccionó a pacientes con MG refractaria a partir de una cohorte de pacientes con MG diagnosticados desde enero del 2008 hasta junio del 2019. Se definió MG refractaria como falta de respuesta al tratamiento con prednisona y al menos 2inmunosupresores o imposibilidad para la retirada del tratamiento sin recaídas en los últimos 12meses o intolerancia al mismo con graves efectos secundarios.

Resultados

Se registraron 84 pacientes con MG, 11 cumplían los criterios de MG refractaria (13%), con una edad media de 47 ± 18 años; un 64% los pacientes con MG refractaria fueron clasificados como miastenia generalizada de comienzo precoz (p < 0,01) con una mayor proporción de mujeres (p < 0,01). La gravedad de la enfermedad al diagnóstico, así como en el momento del análisis de los datos, fue superior en el grupo de MG refractaria con un mayor número de recaídas en el seguimiento. En el modelo de regresión logística se obtuvo una asociación independiente entre MG-R y el número de reagudizaciones graves.

Conclusiones

El porcentaje de pacientes con MG refractaria en nuestra serie (13%) es similar al descrito en estudios previos, con frecuencia mujeres con inicio precoz, formas graves de inicio y reiteradas reagudizaciones con ingreso hospitalario en el seguimiento.

Palabras clave:
Miastenia gravis
Miastenia refractaria
Anticuerpos antirreceptor de acetilcolina
Rituximab
Eculizumab
Anticuerpos monoclonales
Abstract
Introduction

Advances in the treatment of myasthenia gravis (MG) have improved quality of life and prognosis for the majority of patients. However, 10%-20% of patients present refractory MG, with frequent relapses and significant functional limitations.

Patients and methods

Patients with refractory MG were selected from a cohort of patients diagnosed with MG between January 2008 and June 2019. Refractory MG was defined as lack of response to treatment with prednisone and at least 2 immunosuppressants, inability to withdraw treatment without relapse in the last 12 months, or intolerance to treatment with severe adverse reactions.

Results

We identified 84 patients with MG, 11 of whom (13%) met criteria for refractory MG. Mean (standard deviation) age was 47 (18) years; 64% of patients with refractory MG had early-onset generalised myasthenia (as compared to 22% in the group of patients with MG; P<.01), with a higher proportion of women in this group (P<.01). Disease severity at diagnosis and at the time of data analysis was higher among patients with refractory MG, who presented more relapses during follow-up. Logistic regression analysis revealed an independent association between refractory MG and the number of severe relapses.

Conclusions

The percentage of patients with refractory MG in our series (13%) is similar to those reported in previous studies; these patients were often women and presented early onset, severe forms of onset, and repeated relapses requiring hospital admission during follow-up.

Keywords:
Myasthenia gravis
Refractory myasthenia gravis
Anti-acetylcholine receptor antibodies
Rituximab
Eculizumab
Monoclonal antibodies
Texto completo
Introducción

La miastenia gravis (MG) es una enfermedad autoinmune mediada por anticuerpos frente a proteínas localizadas en la membrana postsináptica de la placa motora. Estos anticuerpos impiden el normal funcionamiento del receptor de acetilcolina, bloqueando la transmisión neuromuscular y dando lugar a debilidad del músculo esquelético1. Aunque la MG es una enfermedad rara, que en Europa afecta a menos de 2 personas de cada 10.000 habitantes, se ha observado en los últimos años una tendencia creciente en el número de diagnósticos, sobre todo a expensas de una incidencia más elevada en los grupos de mayor edad, por encima de los 50 años2.

Esta enfermedad debe su nombre, gravis, a que su curso natural condicionaba una mortalidad relevante y sobre todo una elevada morbilidad, que afectaba sustancialmente a actividades de la vida diaria y la calidad de vida de los pacientes3. Hoy en día esta situación ha cambiado por los tratamientos disponibles, entre los que se incluyen corticoides e inmunosupresores convencionales (azatioprina, micofenolato mofetilo, ciclosporina o tacrolimús), timectomía en casos seleccionados o inmunoglobulinas por vía intravenosa (IgIV) o plasmaféresis (PLEX) en situaciones de agravamiento clínico4. Gracias a estos tratamientos, una gran mayoría de los pacientes alcanzan el objetivo terapéutico llegando a estar pauci o asintomáticos con o sin tratamiento farmacológico.

Sin embargo, un porcentaje de pacientes no responden al tratamiento estándar de manera adecuada y desarrollan lo que se denomina «MG refractaria», permaneciendo sintomáticos, con frecuentes recaídas y efectos adversos secundarios al tratamiento con corticoides e inmunosupresores5. La prevalencia exacta de MG refractaria se desconoce, pero se estima que ocurre aproximadamente en el 10-20% de los pacientes con MG5,6. En general, se ha notificado en estos pacientes una mayor frecuencia de crisis miasténicas, ingresos hospitalarios y atención en urgencias que los pacientes con MG no refractaria, con grave impacto en su calidad de vida. A pesar de ello, existen pocos trabajos sobre este subgrupo tan relevante de pacientes miasténicos7.

El objetivo del presente estudio es describir las características clínicas de pacientes con MG refractaria en una cohorte hospitalaria de pacientes miasténicos.

Material y métodos

Realizamos un estudio observacional retrospectivo de prevalencias y asociación cruzada de una serie de casos consecutivos de MG atendidos entre enero del 2008 y junio del 2019 en la consulta monográfica de enfermedad neuromuscular del Hospital Universitario de Albacete. El diagnóstico de MG se realizó con base en la presencia de un cuadro clínico de debilidad y fatigabilidad en musculatura esquelética asociado a la detección de anticuerpos frente al receptor de acetilcolina (AcAChR) o frente al receptor de tirosina cinasa muscular (MuSK) en suero; en las formas seronegativas, el diagnóstico se estableció con un estudio neurofisiológico que confirmase la alteración de la transmisión neuromuscular a nivel postsináptico, incluyendo estimulación repetitiva a baja frecuencia o electromiografía de fibra aislada. Entre los pacientes con MG, seleccionamos aquellos con una MG refractaria definida como persistencia de síntomas discapacitantes a pesar del tratamiento con prednisona y al menos 2inmunosupresores en el último año con una posología y duración del tratamiento adecuada, o imposibilidad para la retirada del tratamiento sin recaídas en los últimos 12meses o intolerancia al tratamiento farmacológico con aparición de graves efectos secundarios en el mismo periodo (definición establecida en la guía de consenso internacional para el manejo de la MG)8. Empleamos la clasificación propuesta por la Fundación Americana de MG (de sus siglas en inglés MGFA) para catalogar la gravedad de la enfermedad al diagnóstico y en el momento del análisis de los datos. Además de las variables demográficas habituales, como edad y sexo, analizamos la proporción de pacientes con un comienzo precoz (inicio de los síntomas antes de los 50 años), presencia de timoma, tratamiento recibido, así como número de reagudizaciones de la enfermedad que precisaran terapia de rescate con IgIV o PLEX.

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética local. Se siguieron las normas de buena práctica clínica y la declaración de Helsinki. Se guardó la confidencialidad de los datos obtenidos y se utilizaron exclusivamente con fines de estudio.

Análisis estadístico

Realizamos un análisis descriptivo de los datos expresando las variables categóricas en forma de frecuencias y porcentajes, y las variables cuantitativas según la media ± desviación estándar en aquellas de distribución normal o según la mediana y el rango intercuartílico en el resto. Dicotomizamos la muestra en 2subgrupos, MG refractaria y no refractaria, y realizamos un análisis comparativo bivariante con los datos demográficos y clínicos de interés, empleando la prueba de la al chi cuadrado con variables cualitativas, la prueba de la t de Student para variables cuantitativas de distribución normal y la prueba no paramétrica U de Mann-Whitney para comparación de medianas (variables de distribución no normal). Finalmente, se realizó un estudio multivariante mediante regresión logística binaria incluyendo en el modelo las variables asociadas de forma significativamente estadística en el bivariante para evitar la influencia de posibles factores confusores.

Resultados

Desde enero del 2008 hasta junio del 2019 se registraron 84 pacientes con diagnóstico de MG en la consulta monográfica de enfermedad neuromuscular de nuestro hospital; la edad media al diagnóstico fue de 59 ±17 años, con un ligero predominio de varones (razón hombre:mujer 0,8). El tiempo de medio de seguimiento fue 86,5 ± 50,8 meses (rango de 36-201).

De esta cohorte de 84 pacientes, 11 cumplían el criterio establecido de MG refractaria (13%). En la tabla 1 se muestran las principales características demográficas y clínicas en los 2subgrupos de pacientes, MG refractaria y no refractaria.

Tabla 1.

Características clínicas de los pacientes con MG refractaria y no refractaria

  MG no refractaria  MG refractaria  OR, IC del 95%  Valor p 
  n = 73  n = 11     
EOMG  16 (22%)  7 (64%)  0,1 (0-0,6)  < 0,01 
Sexo (M)  28 (38%)  9 (82%)  7,2 (1,4-35,9)  < 0,01 
Diagnóstico < 1 año  50 (75,8%)  8 (88,9%)  0,3 (0-3,4)  0,34 
AcAChR  56 (77%)  9 (82%)  1,4 (0,3-6,9)  0,52 
Timoma  5 (7%)  2 (18%)  3 (0,5-17,9)  0,23 
MGFA al diagnóstico< 0,01 
Clase I  49     
Clase II  13     
Clase III     
Clase IV     
Clase V     
MGFA actual< 0,001 
Clase I  12     
Clase II  22     
Clase III     
Clase IV     
Clase V     
Asintomático  35       
Remisión completa, farmacológica o mínimos síntomas  59 (81%)  5 (46%)  0,1 (0,05-0,7)  < 0,02 
N,° fármacos IS actual (media ± DE)  1 ± 0,6  2 ± 1  –4,4 (–1,5-0,6)  < 0,01 
N,° fármacos IS previos (media ± DE)  0 ± 0,6  2 ± 1  –5,8 (–1,6-5,8)  < 0,01 
Timectomía  10 (14%)  6 (5,5%)  7,5 (1,9-29,5)  < 0,01 
Crisis miasténicas (media ± DE)  0,1 ± 0,3  6,8 ± 2,6  –11,4 (–7-4,9)  < 0,01 
Ciclos IgIV (media ± DE)  0 ± 1  6,8 ± 2,6  –11,4 (–7-4,9)  < 0,001 

AcAChR: anticuerpos antirreceptor de acetilcolina; EOMG: miastenia autoinmune de inicio precoz, menos de 50 años; IgIV: inmunoglobulinas; IS: inmunosupresor; M: mujer; MGFA: Federación Americana de Miastenia Gravis; MG: miastenia gravis; OR: odds ratio.

La edad media al diagnóstico de los pacientes con MG refractaria fue de 47 ± 18 años, siendo clasificados como miastenia de comienzo precoz un 64% frente al 22% del resto de MG (p < 0,01). En cuanto al sexo, hay una mayor proporción de mujeres en el grupo de MG refractaria (82% vs. 38%, p < 0,01). Las formas seropositivas con AcAChR (n = 9, 82%) y la asociación con timoma (n = 2, 18%) también fueron más frecuentes en la MG refractaria, aunque esta diferencia no es significativa al compararla con el resto. Ningún paciente con MG refractaria presentó anticuerpos anti-MuSK.

La gravedad de la enfermedad de la enfermedad al diagnóstico, así como en el momento del análisis de datos, fue superior en el grupo de MG refractaria, como se muestra en la tabla 1; tenían una clasificación de la MGFA ≥ 3 (afectación moderada o severa) 7 pacientes al diagnóstico (64%) y 4 en el momento actual (36%).

Todos los pacientes estaban recibiendo tratamiento con prednisona a dosis variables y asociaban otro inmunosupresor el 54% (azatioprina n = 1, micofenolato mofetilo = 1, ciclosporina n = 1, rituximab n = 3) y un régimen con 2inmunosupresores el resto (rituximab asociado a ciclosporina [n = 3] y a micofenolato mofetilo [n = 2]). A pesar de ello, ningún paciente consiguió la remisión completa de los síntomas y menos de la mitad (45%) consiguió alcanzar el objetivo terapéutico (síntomas mínimos sin repercusión funcional) con una odds ratio de 5,2 (p < 0,02). Además, 5 de los 11 pacientes con MG refractaria tuvieron una o más reagudizaciones que precisaron tratamiento con IgIV.

En el análisis bivariante, como se muestra en la tabla 1, los pacientes con MG refractaria se diferenciaban de forma significativa del resto de MG en una mayor proporción de pacientes con inicio precoz de la enfermedad, predominio de las mujeres con una mayor gravedad clínica al diagnóstico y en el momento actual, con menor probabilidad de alcanzar el objetivo terapéutico a pesar de estar tratados con un mayor número de fármacos inmunosupresores y con mayor riesgo de tener una reagudización grave con necesidad de recibir IgIV de rescate. Al incluir estas variables en un modelo de regresión logística binaria solo obtuvimos una asociación independiente en cuanto al número de reagudizaciones graves en el seguimiento con una tendencia en cuanto al sexo femenino, gravedad de los síntomas al diagnóstico y edad de inicio precoz (tabla 2).

Tabla 2.

Regresión logística binaria para el estudio de variables asociadas a aparición de miastenia refractaria

  HR, IC del 95%  p valor 
Sexo (M)  0,13 (0,02-1,22)  0,07 
EOMG  5,14 (0,85-30,96)  0,07 
MG severa al diagnóstico(MGFA ≥ 3)  0,18 (0,02-1,30)  0,08 
MG severa actual(MGFA ≥ 3)  0,79 (0,08-7,53)  0,84 
Ac. AcAChR  0,22 (0,01-3,91)  0,30 
Timoma  2,60 (0,29-23,32)  0,39 
Reagudizaciones graves  5,27 (1,09-25,42)  0,04 

AcAChR: anticuerpos antirreceptor de acetilcolina; EOMG: miastenia autoinmune de inicio precoz, menos de 50 años; HR: hazard ratio; M: mujer; MGFA: Federación Americana de Miastenia Gravis.

Discusión

En el presente estudio se ha realizado un análisis retrospectivo de una serie de pacientes con MG refractaria a partir de una cohorte general de pacientes miasténicos. En primer lugar, observamos que el porcentaje de casos con MG refractaria (13%) es similar al descrito en trabajos anteriores, que suelen establecer una proporción entre el 10 y el 20% respecto al total de pacientes con MG5-7. No obstante, la comparación con otros estudios es compleja por la falta de una definición consensuada de MG refractaria, aun cuando todas las definiciones incluyan la ausencia de respuesta al tratamiento inmunosupresor convencional entre sus criterios9.

Pese a que hay pocas publicaciones respecto a la MG refractaria, la mayor parte de los estudios identifican un perfil clínico concordante con nuestros resultados9,10. De este modo, estos pacientes suelen ser con mayor frecuencia mujeres, con inicio precoz (< 50 años) y con formas generalizadas graves al diagnóstico. En nuestro grupo de pacientes con MG refractaria, es también destacable que requieren un escalado continuo de tratamiento inmunosupresor, con frecuente utilización de fármacos considerados como de segunda línea, como rituximab, siendo más probable los ingresos por recaídas con la necesidad acompañante de emplear IgIV. Sin embargo, a pesar de estos esfuerzos terapéuticos, la mayoría de los pacientes con MG refractaria se mantenían sintomáticos, con repercusión en sus actividades diarias en el momento del análisis de los datos, aunque se hubiera conseguido disminuir el porcentaje de formas moderadas o graves en función de la escala MFGA. Aunque no se determinó de manera específica el impacto negativo en las escalas de vida, hubiese sido esperable que junto con las limitaciones físicas estos pacientes presentasen también repercusión significativa en el ámbito social o del estado de ánimo11. Estos resultados, pese a estar limitados por el pequeño tamaño muestral, son coincidentes con estudios previos y ponen de manifiesto el difícil manejo de pacientes con MG refractaria.

La MG refractaria es por definición una enfermedad crónica, progresiva e incapacitante y que probablemente requiera de tratamientos más agresivos para la prevención de exacerbaciones, generalmente graves. Sin embargo, las guías clínicas actuales sobre el tratamiento de la MG no han consensuado su manejo8,12. Se suele recomendar el uso de rituximab13, si bien es cierto que este fármaco es sobre todo eficaz en los pacientes con MG generalizadas con anticuerpos MuSK positivos14. Algunas recomendaciones, como el empleo de IgIV como terapia de mantenimiento a largo plazo en pacientes con MG refractaria, tienen un nivel bajo de evidencia12. Las IgIV podrían reducir y controlar los síntomas, pero tampoco han demostrado eficacia para inducir la remisión completa de la enfermedad15. Otras opciones utilizadas en pacientes con MG refractaria cuentan incluso con menor grado de evidencia. Entre ellas se incluyen la PLEX12 y el etarnercept16, que han demostrado mejoría clínica en pequeñas series de casos o ciclofosfamida17, que ha logrado periodos prolongados de remisión en series cortas de pacientes con MG refractaria, pero con un uso limitado por su perfil de seguridad.

En los últimos años, se han desarrollado nuevas estrategias terapéuticas dirigidas frente a distintas dianas en la cascada inmune que da lugar a la producción de anticuerpos en la MG, en un intento de alejarse del tratamiento con inmunosupresores convencionales y buscar fármacos más eficaces18. En este contexto, eculizumab es el primer medicamento autorizado para MG refractaria con AcAChR positivos19. Este anticuerpo monoclonal humanizado IgG2/4κ se une específicamente a la proteína del complemento C5, lo que conlleva una inhibición de la actividad del complemento terminal. En pacientes con MG refractaria se ha observado que la activación del complemento terminal favorece la destrucción de la placa motora mediada por AcAChR, dando lugar a un fallo en la transmisión neuromuscular. Otros fármacos, como, por ejemplo, el bortezomib (inhibidor del proteasoma)20 o el belimumab21 (inhibidor de BAFF, factor activador de células B), entre otros, están siendo evaluados en ensayos clínicos en pacientes con MG refractaria. No obstante, una vez se pudiera comprobar la utilidad de estos fármacos, la mayoría anticuerpos monoclonales, otra cuestión planteable sería cuándo emplear dichas opciones, si en fase iniciales de la enfermedad o solo cuando alcanzasen el estatus de refractaria.

En conclusión, a pesar de las distintas terapias disponibles en la actualidad para la MG, un porcentaje nada desdeñable de pacientes no responden al tratamiento convencional, lo que comporta una grave repercusión sobre su calidad de vida. El manejo de estos enfermos es complicado y es necesario definir mejores marcadores clínicos y serológicos para la identificación precoz de este subgrupo de pacientes, que son aquellos que muy probablemente más puedan beneficiarse de las nuevas estrategias terapéuticas que pronto estarán disponibles para el tratamiento de esta enfermedad autoinmune.

Financiación

La presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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