Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se encuentran entre los fármacos más prescritos en todo el mundo, y son utilizados con frecuencia por las mujeres en edad fértil. Los efectos gastrointestinales, cardiovasculares y renales de los AINE son bien conocidos. Del mismo modo, la mayoría de los médicos probablemente sepan que el uso de los AINE a corto plazo, durante el embarazo, puede tener efectos adversos, incluidos la prolongación del parto, el cierre prematuro del ductus arterioso fetal y el aumento del riesgo de hemorragia posparto1. Sin embargo, el potencial riesgo de los AINE de afectar negativamente a la ovulación ha recibido mucha menos atención, a pesar de que esta potencial complicación está descrita en la literatura médica desde hace más de 2 décadas2–6.
Los AINE actúan inhibiendo la síntesis de prostaglandinas al bloquear la enzima ciclooxigenasa (COX). Existen 2 isoformas de esta enzima, la COX-1 y la COX-2. La primera se expresa en forma constitutiva en casi todas las células, mientras que la COX-2 necesita ser inducida, y se expresa de forma transitoria y casi exclusivamente en células inflamadas estimuladas, promoviendo la formación rápida y en gran escala de mediadores de la inflamación. El sistema de enzimas COX cataliza la producción de prostaglandinas biológicamente importantes. La COX-2 está activa en los ovarios durante el desarrollo folicular. La inhibición de la COX-2 por los AINE tradicionales (los cuales inhiben la COX-1 y COX-2) y los inhibidores de la COX-2 (por ejemplo, celecoxib y etoricoxib) se cree que potencialmente puede causar de forma reversible el llamado síndrome del folículo luteinizado no roto (LUFS, por sus siglas en inglés luteinized unruptured follicle syndrome) en un subgrupo de pacientes1,6. Este síndrome se caracteriza por un fallo de la ovulación. Mientras que los signos clínicos de la ovulación (por ejemplo, temperatura corporal y niveles de progesterona elevados) ocurren, la rotura folicular y la liberación de óvulos están ausentes.
Los inhibidores de la COX-2 pueden tener otros efectos adversos sobre la fertilidad. La expresión de la COX-2 se cree que ocurre no solo en la ovulación, sino también en la fertilización, la implantación y el mantenimiento del embarazo7. Isoformas de la COX son importantes en la generación de prostaglandinas que son esenciales para la formación de enzimas proteolíticas que causan la rotura de los folículos del huevo, así como de prostaglandinas esenciales en la angiogénesis para el establecimiento de la placenta6,7.
En la literatura médica se han descrito series de casos esporádicos de retraso en la ovulación y/o LUFS asociados al uso de AINE4–6.
Ensayos prospectivos, aleatorizados y controlados realizados con tamaños de muestra pequeños han demostrado que los AINE tradicionales y los inhibidores de la COX-2 producen un retraso reversible en la rotura folicular8–10. Los estudios muestran un patrón bastante consistente con diferencias aparentemente insignificantes en las variables biológicas, como la duración del ciclo menstrual o perfiles generales endocrinos en los ciclos de las mujeres que recibieron AINE y los inhibidores de la COX-2 frente a placebo. Sin embargo, los folículos no rotos se observaron con más frecuencia en una proporción significativamente mayor de mujeres que utilizan estos agentes, y este efecto era reversible tras la interrupción del tratamiento.
Por el contrario, al menos 2 pequeños ensayos aleatorizados11,12 y un estudio de cohorte prospectivo observacional13 parecen ofrecer garantías de que el retraso de la rotura folicular es poco probable que cause infertilidad.
Los datos más recientes se presentaron en el último Congreso Anual de la European League Against Rheumatism (EULAR) celebrado en Roma en junio del 2015. En dicho congreso se presentaron los datos de un ensayo prospectivo en el cual 39 mujeres en edad fértil con dolor de espalda leve se aleatorizaban a uno de los 4 grupos del estudio: diclofenaco (100mg/1 vez al día), naproxeno (500mg/2 veces al día), etoricoxib (90mg/1 vez al día) o un grupo de control que recibió placebo14.
Las participantes comenzaron el tratamiento a partir del día 10 de su ciclo menstrual, para asegurarse de que un folículo desarrollado estaba preparado para la liberación del óvulo. Los medicamentos del estudio se tomaron durante 10 días consecutivos. Al inicio del estudio, se determinaron los niveles de progesterona, y cada mujer recibió un ultrasonido para evaluar el tamaño del folículo dominante en el ovario afectado. Después de 10 días de tratamiento, se repitieron estas evaluaciones14.
De las mujeres que recibieron AINE, solo el 6,3% ovuló en el grupo de diclofenaco, el 25% en el grupo de naproxeno y el 27,3% en el grupo de etoricoxib, en comparación con el 100% del grupo de control. Los 3 grupos de tratamiento experimentaron disminuciones en el nivel de progesterona, y alrededor de un tercio de las mujeres desarrollan quistes funcionales debido a los folículos no rotos. La ovulación volvió a la normalidad una vez que las mujeres interrumpieron el AINE o la toma del inhibidor de la COX-214.
Los investigadores concluyen que se recomienda precaución debido a los posibles efectos adversos de estos fármacos sobre la fertilidad femenina, y se debe considerar la evitación de los AINE y los inhibidores de la COX-2 en mujeres que planean concebir14.
En conclusión, aunque no a gran escala, los ensayos controlados prospectivos han demostrado una relación causal entre los AINE y el uso de inhibidores de la COX-2 con la infertilidad femenina; sin embargo, estudios pequeños controlados e informes de casos han demostrado una asociación entre el uso de estos fármacos y LUFS, retraso de la ovulación o el fracaso de la ovulación. En el futuro, son necesarios estudios más sólidos para determinar la importancia clínica de estos hallazgos, y para delinear las diferencias, si las hay, entre los AINE y los inhibidores de la COX-2. Dado que los AINE y los inhibidores de la COX-2 son comúnmente prescritos y utilizados en las mujeres en edad fértil, los médicos deben ser conscientes de estos posibles efectos adversos, sobre todo en las mujeres que sufran infertilidad.
Por ahora parece prudente aconsejar la retirada temporal de estos fármacos y la sustitución por paracetamol, cuando sea clínicamente apropiado, en mujeres con problemas de fertilidad.
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