65 - LA VÍA DE SEÑALIZACIÓN NOTCH-JAG Y SU POSIBLE IMPLICACIÓN EN LA ETIOLOGÍA DEL HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROPO CONGÉNITO
1Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Universitario La Paz, Madrid. 2Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM), IdiPAZ, Hospital Universitario La Paz, Madrid. 3Servicio de Endocrinología Pediátrica, Hospital Universitario La Paz, Madrid. 4Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM), IdiPAZ, Hospital Universitario La Paz y CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER. U 753), ISCIII, Madrid.
Introducción: La vía de señalización NOTCH-JAG interviene en el desarrollo de las neuronas GnRH. Su disfunción podría contribuir a la etiología oligogénica (OG) del hipogonadismo hipogonadotropo congénito (HHC).
Objetivos: Estudiar la implicación de los genes NOTCH1, NOTCH2 y JAG1 en el HHC.
Métodos: Estudio genético mediante NGS (panel HIPOPIT_V4, 312 genes) de 45 pacientes con HHC. Análisis descriptivo de aquellos con variantes en NOTCH1, NOTCH2 y JAG.
Resultados: El 20% (n = 9) presentó variantes heterocigotas de significado incierto (VUS) en NOTCH1, NOTCH2, o JAG1, junto con otras en genes implicados en el desarrollo/función del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal (tabla). En 3 casos se confirmó segregación alélica familiar, compatible con la herencia OG, característica del HHC. Todos los casos se diagnosticaron durante la pubertad con persistencia en la edad adulta (media 28 ± 14 años; 77,8% varones); 3 pacientes (ID 3, 4, 5) con S. de Kallmann. Otras alteraciones fenotípicas: hipoacusia (n = 2), cardiopatía (n = 1), malformaciones renales (n = 2) y esqueléticas (n = 2), micropene (n = 1), criptorquidia (n = 4) y alteración hipofisaria en RM (n = 3).
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ID |
Gen |
Variante |
Otros genes implicados |
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1 |
NOTCH1 |
c.5273G>A; p.(Arg1758His) |
GNRHR; SIM1 |
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2 |
JAG1 |
c.2231G>A; p.(Arg744Gln) |
PLEKHA5; IFT172 |
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3 |
JAG1 |
c.2231G>A; p.(Arg744Gln) |
PROKR2; CHD7; SLC20A; TCF3 |
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4 |
NOTCH1 |
c.701G>A; p.(Arg234His) |
NOS1; MECP2 |
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5 |
NOTCH2 |
c.6094C>A; p.(His2032Asn) |
ZNF8 |
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6 |
NOTCH2 |
c.3625T>G; p.(Phe1209Val) |
SEMA3; NRP2; TCF7L1; MYO9B |
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7 |
NOTCH1 |
c.2734C>T; p.(Arg912Trp) |
CCDC141; OTX1 |
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8 |
NOTCH1 |
c.4028C>T; p.(Ala1343Val) |
PALM2AKAP2; PDE3A; ZFYVE9; IGSF10; IFT172 |
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9 |
NOTCH2 |
c.2269G>C; p.(Asp757His) |
CHD7; FSHR |
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Transcritos de referencia: NM_000214,3 (JAG1); NM_017617,5 (NOTCH1); NM_024408,4 (NOTCH2). |
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Conclusiones: Los resultados respaldan la implicación de la vía NOTCH-JAG en la etiología del HHC con un patrón de herencia OG. Es plausible que la interacción entre los distintos genes con variantes detectadas sea responsable de las diferencias fenotípicas entre los pacientes descritos.
