El colesterol HDL (cHDL) bajo y la opacidad corneal se asocian con la enfermedad del ojo de pez (FED), la deficiencia familiar de lecitin-colesterol-acil-transferasa (LCAT) (FLD), la deficiencia de apolipoproteína A1 (ApoA1) y la enfermedad de Tangier1. Las variantes genéticas en ambos alelos del gen LCAT (16q22.1) pueden provocar 2 síndromes: la deficiencia familiar de LCAT (FLD) (ORPHA:79293) que se asocia a una menor actividad (beta y alfa) de LCAT con manifestaciones más severas y la FED (ORPHA:79292) en la que solo se pierde la actividad alfa de la enzima.
La LCAT es una enzima importante en la esterificación del colesterol a partir de partículas cHDL (actividad alfa) y lipoproteína de baja densidad (cLDL)/lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) (actividad beta)1–3, que cataliza la formación de ésteres de colesterol en lipoproteínas1. La deficiencia de LCAT es una enfermedad autosómica recesiva, con prevalencia inferior a 1:1.000.000. Se han identificado 100 variantes genéticas diferentes en el gen LCAT. La FED es una enfermedad muy rara, se han descrito unos 31 casos, y es menos común que la FLD, habiéndose identificado 18 variantes genéticas diferentes en el gen LCAT. Presentamos un nuevo caso de un paciente con el diagnóstico de FED analizando el estudio bioquímico y genético de la familia dado lo excepcional de esta enfermedad.
Varón de 30 años natural de Ecuador, sin antecedentes personales de interés, remitido a la consulta monográfica de lípidos para estudio de dislipemia mixta (triglicéridos [TG]: 1245mg/dl y colesterol total [CT]: 322mg/dl), destacando en la analítica los niveles de cHDL indetectables. Estaba en tratamiento con gemfibrozilo 600mg cada 12horas.
En la exploración física llama la atención la alteración corneal, refería haber sido valorado hace años por Oftalmología.
Se insistió al paciente en la correcta realización de la dieta, limitando el aporte de grasa, evitar el consumo de alcohol y aumentar el ejercicio físico, alcanzando una mejoría progresiva del control de la hipertrigliceridemia con cifras de triglicéridos tras el tratamiento de 234mg/dl. A lo largo de todo el seguimiento no se objetivó afectación de la función renal.
Se solicitó estudio genético y valoración por Oftalmología. El estudio genético reveló una variante missense patogénica bialélica en el gen de LCAT c.491G>A;p.(Arg164His), tratándose de un cambio de aminoácido, y Oftalmología emitió el diagnóstico de distrofia corneal de ojo en pez.
Se realizó estudio genético y análisis de lípidos a familiares de primer grado. Ambos progenitores del paciente presentaron la misma variante genética, siendo portadores heterocigotos. La madre presentó en el estudio bioquímico, niveles de triglicéridos elevados y descenso de los niveles de cHDL (TG: 365mg/dl, CT: 172mg/dl, cLDL 84mg/dl, cHDL: 15mg/dl), función renal y hemograma normales. El padre presentó también elevados los TG: 467mg/dl, con disminución de los niveles de cHDL: 27mg/dl, cLDL 71: mg/dl. La hermana del paciente no presentó la variante y su perfil lipídico se encontraba dentro de la normalidad (CT: 159mg/dl, cHDL: 65mg/dl, cLDL: 80mg/dl y TG: 66mg/dl).
DiscusiónEl déficit de LCAT puede manifestarse con una alteración del perfil lipídico (hipertrigliceridemia y niveles muy bajos de cHDL), opacidades corneales, alteraciones hematológicas (anemia normocrómica de intensidad variable) y enfermedad renal crónica4,5. La FED es una forma genética del déficit de LCAT caracterizado clínicamente por opacidades de la córnea y bioquímicamente por una reducción significativa del cHDL y un déficit parcial de la enzima LCAT.
En nuestro caso, el paciente presentaba la alteración corneal (marcador claro del déficit de LCAT) desde la infancia, pero son la hipertrigliceridemia grave junto con los niveles indetectables de cHDL (<5mg/dl), lo que nos llevó a profundizar en el caso y establecer el diagnóstico genético de déficit de LCAT, tipo FED, dada la ausencia de alteración hematológica y de afectación renal a lo largo del seguimiento, junto con la distrofia corneal.
Es importante destacar que las opacidades de la córnea son progresivas y se observan desde una edad temprana, debiéndose sospechar desde Oftalmología y remitir estos pacientes a la consulta para el diagnóstico y seguimiento. Los pacientes con FED presentan mayor afectación corneal que los FLD con el déficit completo de LCAT, en nuestro caso el paciente refería discapacidad visual. Se ha señalado que las opacidades corneales, así como la afectación hematológica y la insuficiencia renal parecen estar relacionadas con la presencia y depósito de una lipoproteína no presente en condiciones fisiológicas (lipoproteína X), formada por colesterol no esterificado resultante de la baja actividad de la LCAT y fosfolípidos1,6.
No hay evidencia científica consistente que establezca una relación entre los niveles de LCAT y la aparición de eventos cardiovasculares, aunque se cree que su hallazgo está relacionado con la falta de la capacidad antiarterosclerótica de LCAT6–8.
El diagnóstico de déficit de LCAT lleva implícito el estudio genético familiar. Es importante señalar que los individuos con variantes patogénicas en LCAT asociadas a FED mostraron una elevación de los niveles de triglicéridos con hipoalfalipoproteinemia, típico de la FED sin distrofia corneal: tanto el padre como la madre son portadores heterocigotos de la enfermedad. Por lo tanto, los familiares de pacientes con FED deben someterse a control y seguimiento de sus alteraciones lipídicas.
Variantes missense con actividad parcial de la LCAT producen fenotipo FED, como el caso expuesto, y variantes más graves pueden causar la pérdida completa de la función de la enzima LCAT generando un fenotipo FLD con afectación renal. Hay estudios que muestran alteraciones lipídicas en portadores asintomáticos, como los progenitores, lo que podría evidenciar un cierto efecto de esta variante descrita en el caso sobre la enzima LCAT, a pesar de la herencia autosómica recesiva.
Por último, el tratamiento es sintomático tratando, mediante modificaciones en el estilo de vida y farmacoterapia las alteraciones encontradas. En los últimos años se están investigando nuevas dianas terapéuticas como son la reposición enzimática de LCAT, la terapia genética o el empleo de activadores de la LCAT9,10.
