Más de un 50% de primeros eventos cardiovasculares (ECV) ocurren en población identificada como de riesgo bajo o intermedio por las ecuaciones de riesgo, por lo que se ha propuesto la inclusión de variables adicionales, como puntuaciones de riesgo poligénicos (PRP), para mejorar la capacidad predictiva de estas ecuaciones. El objetivo de este estudio fue evaluar si una PRP, independientemente o junto a las ecuaciones de riesgo clínico, se asocia a la presencia, gravedad y extensión de aterosclerosis subclínica.
MétodosSe seleccionó a 109 sujetos con aterosclerosis de la cohorte ILERVAS (prevención primaria) y se aparearon con 109 participantes sin aterosclerosis de la misma edad, sexo y nivel de riesgo SCORE2. Se evaluó y cuantificó la aterosclerosis en 12 territorios mediante ecografía vascular de pared arterial y se estimó la PRP mediante el Cardio inCode Score®. Se estimaron la capacidad de predicción de presencia de aterosclerosis subclínica y la asociación entre la extensión y gravedad de la aterosclerosis con la PRP y el riesgo clínico (SCORE2).
ResultadosLa PRP fue similar entre participantes con o sin aterosclerosis (p=0,525). No encontramos una asociación entre la PRP y el SCORE2 (r=–0,29, p=0,709), y la adición de la PRP al SCORE2 no mejoró la predicción de aterosclerosis (AUC [IC del 95%])=0,566 (0,477, 0,654, p=0,148). La extensión de la aterosclerosis se relacionó con el SCORE2 (p=0,009), pero no con la PRP (p=0,709).
ConclusionesLa PRP seleccionada no se asocia con la presencia de aterosclerosis ni con el riesgo clínico, sugiriendo que su contribución adicional al riesgo de ECV se mediaría por mecanismos independientes al desarrollo de aterosclerosis. Se necesitan biomarcadores adicionales para mejorar la predicción de aterosclerosis subclínica sin recurrir a pruebas de imagen como primer paso en la evaluación personalizada.
More than 50% of first cardiovascular events (CVE) occur in populations identified as at low or intermediate risk by the risk equations, so the inclusion of additional variables, such as polygenic risk scores (PRS), has been proposed to improve the predictive capacity of these equations. The aim of this study was to assess whether a PRS, independently or with clinical risk equations, is associated with the presence, severity and extent of subclinical atherosclerosis.
Methods109 subjects with atherosclerosis were selected from the ILERVAS cohort (primary prevention) and matched with 109 participants without atherosclerosis of the same age, sex and SCORE2 risk level. Atherosclerosis was assessed and quantified by arterial wall vascular ultrasound in 12 territories, and PRS was estimated using the Cardio inCode Score®. The predictive capacity of the presence of subclinical atherosclerosis was estimated, as well as the association between the extent and severity of atherosclerosis with PRS and clinical risk (SCORE2).
ResultsPRS was similar between participants with or without atherosclerosis (P=0.525). We did not find an association between PRS and SCORE2 (r=-0.29, P=0.709), and the addition of PRS to SCORE2 did not improve the prediction of atherosclerosis [AUC (95% CI)=0.566 (0.477, 0.654), P=0.148]. The extent of atherosclerosis was related to SCORE2 (P=0.009), but not to PRS (P=0.709).
ConclusionsThe Selected PRS is not associated with the presence of atherosclerosis or clinical risk, suggesting that its additional contribution to CVE risk would be mediated by mechanisms independent of the development of atherosclerosis. Additional biomarkers are needed to improve the prediction of subclinical atherosclerosis without using imaging tests as a first step in personalized assessment.
Aunque actualmente disponemos de ecuaciones clínicas para predecir el riesgo cardiovascular como el SCORE21, la prevalencia de ateromatosis en personas clasificadas en la categoría de riesgo cardiovascular bajo es elevada, llegando hasta al 20%2. La presencia de aterosclerosis subclínica está fuertemente asociada con un futuro infarto de miocardio y proporciona un valor diagnóstico significativamente superior al SCORE23. De hecho, más del 50% de primeros eventos cardiovasculares ocurren en población identificada como de riesgo bajo o intermedio por las ecuaciones de riesgo4. Este hecho enfatiza la necesidad de mejorar la reclasificación de personas clasificadas con riesgo bajo/medio mediante ecuaciones clínicas, en acorde con su nivel de ateromatosis. Según los estándares SEA 2024 la presencia de enfermedad vascular subclínica es un modulador que incrementa un escalón el riesgo, por lo que los sujetos que en el SCORE2 se consideren con riesgo bajo/moderado se reclasificarían directamente como alto riesgo. Por ello, la detección temprana de la aterosclerosis subclínica es esencial para reducir el riesgo cardiovascular y retrasar la progresión de la aterosclerosis y el evento cardiovascular. No obstante, la detección de la ateromatosis es cara y a menudo molesta.
Recientemente se ha propuesto la integración del riesgo poligénico junto a las ecuaciones clínicas para aumentar la precisión de la estimación del riesgo cardiovascular5,6. Por ello, el objetivo de este estudio fue evaluar si la estimación del riesgo poligénico, independientemente o junto a las ecuaciones de riesgo clínico, se asocia a la presencia, la gravedad y la extensión de aterosclerosis subclínica y, por lo tanto, a la mejora de la predicción del riesgo cardiovascular real a nivel individual.
Material y métodosEste es un subestudio enmarcado en un estudio más amplio que tiene por finalidad hallar variables predictivas de aterosclerosis, más allá de los factores de riesgo clásicos cardiovasculares (incluidos en las ecuaciones clínicas de riesgo como el SCORE2), en participantes de la cohorte ILERVAS (ClinicalTrials.gov identifier: NCT03228459). Por ello, se seleccionó a un total de 109 participantes de la cohorte ILERVAS con presencia de aterosclerosis subclínica apareados con una ratio 1:1 con participantes de la misma edad, sexo y categoría de riesgo, calculada mediante el SCORE2, y sin aterosclerosis (n.° final de 218). Se seleccionó a las personas con enfermedad aterosclerótica subclínica (definida como invasión focal de la luz de la arteria ≥ 1,5mm) en al menos uno de los 12territorios explorados y se excluyó a las personas con aneurisma abdominal de aorta. La presencia de aterosclerosis en las arterias carótidas y femorales se determinó mediante ecografía vascular de pared arterial en 12 territorios, tal como está descrito2. Mas concretamente, se midió en ambas arterias carótidas (común, bifurcación, interna y externa) y femorales (común y superficial)7.
Se calculó el SCORE2 de acuerdo con el algoritmo propuesto por la Sociedad Europea de Cardiología1.
En muestras de ADN genómico extraído a partir de muestras de sangre de las mismas personas, se hizo un análisis de 12 variantes genéticas para detectar su presencia/ausencia con ensayos TaqMan® (Life Technologies, Thermo Fisher Scientific Inc., MA, Estados Unidos) con la plataforma de fenotipificación Fluidigm. Los datos se analizaron con el software Fluidigm SNP Genotyping Analysis (Standard BioTools Inc., CA, Estados Unidos). Para calcular la puntuación de riesgo poligénico en estos participantes, se utilizó el Cardio inCode Score® (GenInCode, Barcelona, España; https://www.genincode.com/es/cardio-incode-test-genetico-prevencion-corazon/), una prueba genética patentada y validada en más de 80.000 pacientes que analiza las principales variantes genéticas asociadas con el riesgo cardiovascular.
Las personas participantes se reclutaron entre enero del 2015 y diciembre del 2018, pertenecientes a 32 áreas básicas de salud de la provincia de Lleida (Cataluña, España)2. Todos los participantes firmaron el consentimiento informado antes de la inclusión. El estudio ILERVAS se realizó de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el comité ético del Hospital Universitario Arnau de Vilanova de Lleida (CEIC-1410). Adicionalmente, el actual subestudio fue aprobado por el Hospital Clínic de Barcelona (HCB/2021/0258).
El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS v. 29 (IBM Corp., Armonk, NY, EE. UU.). Los datos descriptivos se presentan como medias±desviación estándar (DE) para las variables continuas y frecuencia o proporciones (%) para las variables categóricas. Se examinó la normalidad de los valores de las variables continuas antes de los análisis con el test de Shapiro-Wilk. Las diferencias entre grupos se evaluaron mediante la prueba de la chi al cuadrado para las variables categóricas y las pruebas t o Mann-Whitney para las variables numéricas paramétricas y no paramétricas, respectivamente. El potencial de las puntuaciones de riesgo poligénico para la predicción de presencia de aterosclerosis subclínica se analizó con curvas receiver operating characteristic (ROC) (área bajo la curva [AUC], IC del 95%). La correlación entre la extensión y la gravedad de la aterosclerosis con los niveles de riesgo poligénico y SCORE2 se analizó con el factor de correlación de Pearson y mediante regresión lineal o binaria ajustando por potenciales variables confusoras.
ResultadosCaracterísticas de la población de estudioComo se puede observar en la tabla 1, de los 218 participantes incluidos en el estudio, la mitad, por diseño del estudio, presentaban aterosclerosis. Entre las personas con ateromatosis, el 16,5% presentaba aterosclerosis en un territorio carotídeo, el 20,2% en 2territorios; el 20,2% en 3territorios, y el 37,6% en 4 o más territorios carotídeos. Por otro lado, el 21,1% tenía aterosclerosis en un territorio femoral, el 45,9% en 2territorios; el 10,1% en 3territorios, y el 13,8% en 4 territorios femorales. Se hallaron placas de ateroma en 3 o más territorios en el 87% de los participantes con aterosclerosis.
Características de los sujetos de estudio según presencia de aterosclerosis y riesgo clínico
| Presencia de aterosclerosis | |||
|---|---|---|---|
| No (n=109) | Sí (n=109) | p | |
| Edad, años | 57,5±6,5 | 57,9±6,2 | 0,632 |
| Mujeres, n (%) | 58 (53,2) | 56 (51,4) | 0,786 |
| Consumo de tabaco, n (%) | 32 (37,6) | 36 (33,0) | 0,559 |
| Índice de masa corporal (kg/m2) | 29,8±4,6 | 29,1±4,6 | 0,285 |
| Presión sistólica (mmHg) | 136,8±20,0 | 141,0±19,1 | 0,115 |
| Presión diastólica (mmHg) | 86,3±12,7 | 85,5±10,3 | 0,602 |
| Hemoglobina glicosilada (%) | 5,5±0,4 | 5,5±0,4 | 0,368 |
| Ácido úrico (mg/dl) | 5,6±1,5 | 5,7±1,7 | 0,673 |
| Colesterol total (mg/dl) | 229,8±33,7 | 237,2±38,1 | 0,129 |
| Colesterol HDL (mg/dl) | 52,0±14,4 | 52,8±16,0 | 0,724 |
| Colesterol LDL (mg/dl) | 146,4±27,2 | 150,0±31,4 | 0,410 |
| Triglicéridos (mg/dl) | 168,5±74,7 | 165,6±82,1 | 0,804 |
| SCORE2 (%) | 5,5±2,4 | 4,9±2,0 | 0,114 |
| Categoría de riesgo SCORE2 | 0,045 | ||
| Riesgo bajo (< 5%), n (%) | 44 (40,4) | 33 (30,3) | |
| Riesgo moderado (< 10%), n (%) | 36 (33,0) | 32 (29,3) | |
| Riesgo alto (< 15%), n (%) | 14 (12,8) | 17 (15,6) | |
| Riesgo muy alto (> 15%), n (%) | 1 (0,9) | 13 (11,9) | |
| Riesgo poligénico (unidades arbitrarias)a | 0,916±0,335 | 0,945±0,335 | 0,525 |
| Territorios carotídeos con aterosclerosis (n) | 0,0±0,0 | 3,0±1,7 | <0,0001 |
| Territorios femorales con aterosclerosis (n) | 0,0±0,0 | 2,0±1,1 | <0,0001 |
| Territorios totales con aterosclerosis (n) | 0,0±0,0 | 5,0±2,2 | <0,0001 |
| Medicación, n (%) | |||
| Estatinas | 14 (12,8) | 12 (11,0) | 0,676 |
| Fibratos | 1 (0,9) | 0 (0,0) | 0,316 |
| Ezetimiba | 0 (0,0) | 2 (1,8) | 0,155 |
| Inhibidores de enzima conversora de angiotensina | 12 (11,0) | 20 (18,3) | 0,126 |
| Antagonistas receptor angiotensina II | 12 (11,0) | 7 (6,4) | 0,230 |
| Betabloqueantes | 3 (2,8) | 3 (2,8) | 0,999 |
Resultados expresados en media±de o n (%).
p de la comparación entre participantes con y sin presencia de aterosclerosis en las zonas cuantificadas (prueba t o Mann-Whitney o test de la chi al cuadrado para las variables cuantitativas y categóricas, respectivamente).
Las características clínicas y antropométricas fueron similares entre las personas con y sin presencia de placas de ateroma (tabla 1).
Riesgo clínico versus riesgo poligénico para la detección de aterosclerosis subclínicaLa puntuación de riesgo poligénico fue similar entre las personas con y sin aterosclerosis (tabla 1). Tal como se puede observar en la tabla 2, la presencia/ausencia de aterosclerosis en general, o en territorios carotídeos o femorales, fue similar en los distintos cuartiles de la puntuación de riesgo poligénico (p=0,577, 0,886 y 0,926, respectivamente).
Frecuencia de aterosclerosis subclínica según cuartiles de puntuación del riesgo poligénico
| Presencia de aterosclerosis | Aterosclerosis | Aterosclerosis | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Riesgo poligénico (unidades arbitrarias) | No (n=109)n (%) | Sí (n=109)n (%) | carotidean (%) | femoraln (%) | |
| Q1 | 0,545±0,107 | 27 (24,8) | 26 (23,9) | 23 (21,1) | 24 (22,0) |
| Q2 | 0,784±0,071 | 29 (26,6) | 27 (24,8) | 26 (23,8) | 24 (22,0) |
| Q3 | 1,011±0,060 | 28 (25,7) | 26 (23,9) | 26 (23,8) | 24 (22,0) |
| Q4 | 1,371±0,240 | 25 (22,9) | 30 (27,5) | 28 (25,7) | 27 (24,8) |
El riesgo poligénico está calculado con el Cardio inCode Score® y expresado como media±desviación estándar.
Q1-Q4 son los cuartiles de puntuación del Cardio inCode Score®.
El riesgo poligénico, evaluado como variable continua o categórica, no fue capaz de predecir la presencia de aterosclerosis en la población de estudio (AUC [IC del 95%]=0,523 [0,446, 0,600], p=0,563). La combinación del SCORE2 y la puntuación de riesgo poligénico en la curva no aumentó la capacidad de predecir la presencia de aterosclerosis (AUC [IC del 95%]=0,566 [0,477, 0,654], p=0,148), aunque las puntuaciones de las 2ecuaciones no se correlacionan entre sí (factor de correlación de Pearson=–0,29, p=0,709) (fig. 1).
Asociación entre la extensión y la gravedad de la aterosclerosis con los niveles de riesgo poligénico y SCORE2
La extensión de la aterosclerosis se calculó como la suma del área de las placas en los 12 territorios analizados. Se observó una débil, aunque significativa, correlación entre el SCORE2 y la extensión de la aterosclerosis (coeficiente de correlación de Pearson=0,551, p<0,001), pero no con el riesgo poligénico (p=0,709), tanto en hombres como en mujeres. En el mismo sentido, también se observó una correlación significativa entre el SCORE2 y el número de territorios afectados (Pearson=0,292, p<0,001), pero no con el riesgo poligénico (p=0,202). No obstante, esta asociación entre el SCORE2 y el número de territorios afectados solo se mantuvo en los hombres (Pearson=0,361, p<0,001) cuando analizamos separadamente hombres y mujeres.
La gravedad de la aterosclerosis se determinó por el grado de estenosis. Se consideró presencia de estenosis a partir del 50% de disminución del diámetro de la arteria. De las 109 personas con aterosclerosis, 27 presentaban estenosis. Los sujetos con estenosis tenían un SCORE2 más elevado que las personas con aterosclerosis sin estenosis (7,37±3,17 vs. 5,18±2,11, p=0,009), pero un riesgo poligénico similar (0,939±0,316 vs. 0,960±0,392, p=0,989). No se observaron diferencias en el SCORE2 o el riesgo poligénico entre hombres y mujeres con estenosis.
DiscusiónLa población de este estudio pertenece a la cohorte ILERVAS en la inclusión, donde se observó que más de un 70% de la población presentaba aterosclerosis subclínica, independientemente de su riesgo clínico2. En este trabajo, hemos seleccionado personas con o sin aterosclerosis apareadas por el nivel de riesgo clínico, por lo que obviamente el SCORE2 no predice presencia de placa en esta subpoblación. No obstante, dentro del grupo de personas con aterosclerosis, el SCORE2 sí que se asocia a la extensión y gravedad de la aterosclerosis (presencia de estenosis), lo que confirma que las ecuaciones clínicas clasifican mucho mejor a las personas con alto riesgo que a las personas con riesgo bajo o moderado8.
En este pequeño proyecto no se ha observado una asociación entre la presencia, extensión o gravedad de la aterosclerosis y el riesgo poligénico, independientemente o junto a las ecuaciones clínicas. En una población europea de mediana edad (n=7.237), la inclusión del riesgo poligénico al riesgo clínico no mejoró la predicción de un evento cardiovascular9. No obstante, en otros estudios, el riesgo poligénico sí que ha aumentado la capacidad predictiva para un evento. En un trabajo en el que se incluyó a 352.660 personas procedentes del UK biobank, la inclusión del riesgo poligénico a las ecuaciones clínicas mejoró modesta pero significativamente la capacidad de predecir un evento cardiovascular a largo plazo10. En un estudio hecho con 63.070 personas procedentes de la cohorte de distintas etnias, Genes, Environment, and Health (GERA), utilizando la misma ecuación de riesgo poligénico que en el presente estudio, la inclusión del riesgo poligénico mejoró la predicción de enfermedad coronaria11. De hecho, un trabajo reciente, utilizando las cohortes Framingham Heart (FH) y el Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), ha propuesto multiplicar el riesgo clínico por el poligénico para mejorar la predicción del riesgo cardiovascular12, cosa que en nuestra población de estudio tampoco mejoró la predicción de presencia de placa (datos no presentados). Las discrepancias observadas entre estudios pueden ser debidas a varios factores. En primer lugar, nuestra pequeña cohorte está seleccionada por categoría de riesgo y presencia de aterosclerosis, siendo la prevalencia de aterosclerosis subclínica más baja en categorías de riesgo clínico bajo que en la población general2. En segundo lugar, los polimorfismos incluidos en la ecuación de riesgo poligénico pueden ser distintos entre etnias y entre estudios.
La aterosclerosis es una enfermedad compleja con una fuerte influencia genética, pero los efectos de los polimorfismos genéticos individuales pueden ser pequeños. Es posible que las ecuaciones de riesgo poligénico, que se basan en la suma de múltiples variantes genéticas, no capturen completamente la compleja arquitectura genética de la enfermedad, lo que sugiere que su contribución adicional al riesgo de evento cardiovascular se mediaría por mecanismos independientes al desarrollo de aterosclerosis. De hecho, actualmente no existe un consenso sobre qué genes y sus polimorfismos deben considerarse en relación con la aterosclerosis. Aunque las ecuaciones de riesgo poligénico han demostrado cierto potencial para mejorar la predicción del riesgo de enfermedad aterosclerótica en prevención primaria, su precisión en la predicción sigue siendo relativamente baja. Se requieren más investigaciones en ambos sexos y distintas etnias para comprender mejor su utilidad clínica13. Por todo ello, aún existe controversia en la inclusión del riesgo poligénico para la mejora de la reclasificación del riesgo cardiovascular, y aún no está incluido en las guías clínicas8,14.
Este estudio no está libre de limitaciones. En primer lugar, tiene un diseño transversal en el que se ha determinado la presencia de aterosclerosis y no la incidencia de evento cardiovascular, por lo que el potencial pronóstico puede ser distinto para aterosclerosis y para evento cardiovascular. Por otro lado, el tamaño de la muestra es relativamente bajo para analizar polimorfismos específicos minoritarios y por ello se ha incluido solamente la ecuación de riesgo poligénico y no los polimorfismos específicos en el análisis. No obstante, el objetivo de este estudio es analizar la utilidad de incluir este algoritmo validado a nivel poblacional11 para su uso a nivel individual.
ConclusionesLa inclusión del riesgo poligénico en el cálculo del riesgo clínico cardiovascular no mejora la capacidad de predicción de presencia de aterosclerosis en personas clasificadas con riesgo bajo o medio en una pequeña cohorte, puesto que el riesgo poligénico no se asocia a la presencia de aterosclerosis subclínica. Es necesaria la inclusión de biomarcadores adicionales para mejorar la predicción de presencia de aterosclerosis subclínica y para el cálculo del riesgo de evento cardiovascular, con mucha más precisión y fiabilidad que las ecuaciones de las que se dispone actualmente en la práctica clínica, y sin la necesidad de realizar pruebas de imagen como primer escalón de evaluación personalizada.
Declaración de contribución de autoríaConcepción y diseño, EO, AJ y GCB; adquisición de los datos SL-R, EC-B, JMV, MB-L; análisis e interpretación de los datos EO, AJ, JMV, MB-L y GCB; redacción del texto EO y GCB; aprobación de la versión final: todos.
FinanciaciónEl presente trabajo ha sido financiado por el Instituto de Salud Carlos III (PI21/00637) y por la Beca FEA/SEA de investigación clínico-epidemiológica 2021 (las 2 a GC-B).
Agradecemos a todas las personas del estudio su participación voluntaria. CIBEROBN es una iniciativa del Instituto de Salud Carlos III, España.
