Examinar la relación entre biomarcadores inflamatorios y la aparición de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y enfermedad coronaria estable.
Material y métodosSe incluyeron 964 pacientes con enfermedad coronaria estable. Se midieron los niveles plasmáticos de los marcadores inflamatorios: receptores del factor de necrosis tumoral 1 y 2 (TNF-R1 y TNF-R2), factor de diferenciación del crecimiento-15 (GDF-15), supresión de la tumorigenicidad 2 soluble (sST2) y proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsPCR). El objetivo primario fue el desarrollo de eventos isquémicos agudos (síndrome coronario agudo de cualquier tipo, ictus o accidente isquémico transitorio).
ResultadosHabía 232 pacientes diabéticos y 732 no diabéticos. Los pacientes con enfermedad coronaria y DM2 (232, 24%) presentaron niveles más elevados de TNF-R1, TNF-R2, GDF-15 y sST2 (p<0,001) y de hsPCR que los pacientes sin DM2, lo que sugería la presencia de un mayor estado inflamatorio. Tras 5,39 (2,81-6,92) años de seguimiento, los pacientes con DM2 desarrollaron más frecuentemente el objetivo primario (15,9 vs. 10,8%; p=0,035). Los niveles plasmáticos de TNF-R1 fueron predictores independientes del objetivo primario en los pacientes con DM2 junto al género masculino, los niveles de triglicéridos o la ausencia de tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina. Ningún marcador inflamatorio predijo el desarrollo de este evento en pacientes no diabéticos.
ConclusionesLos pacientes con enfermedad coronaria y DM2 muestran niveles aumentados de los marcadores proinflamatorios TNF-R1, TNF-R2, GDF-15 y sST2. Además, los niveles de TNFR1 son predictores independientes de eventos isquémicos agudos únicamente en pacientes diabéticos.
To examine the relationship between inflammatory biomarkers and the occurrence of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus (DM2) and stable coronary artery disease.
MethodsA total of 964 patients with stable coronary artery disease were included. Plasma levels of inflammatory markers, including tumour necrosis factor receptors 1 and 2 (TNF-R1 and TNF-R2), growth differentiation factor-15 (GDF-15), soluble suppression of tumorigenicity 2 (sST2), and high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) were measured. The primary endpoint was the development of acute ischaemic events (any type of acute coronary syndrome, stroke, or transient ischaemic attack).
ResultsThere were 232 diabetic patients and 732 non-diabetic patients. Patients with coronary artery disease and DM2 (232, 24%) had higher levels of TNF-R1, TNF-R2, GDF-15, sST2 (P<.001), and hsCRP compared to patients without DM2, indicating a higher inflammatory state. After a median follow-up of 5.39 (2.81-6.92) years, patients with DM2 more frequently developed the primary endpoint (15.9% vs 10.8%; P=.035). Plasma levels of TNF-R1 were independent predictors of the primary endpoint in patients with DM2, along with male gender, triglyceride levels, and the absence of treatment with angiotensin-converting enzyme inhibitors. None of these inflammatory markers predicted the development of this event in non-diabetic patients.
ConclusionsPatients with stable coronary artery disease and DM2 exhibit elevated levels of the proinflammatory markers TNF-R1, TNF-R2, GDF-15, and sST2. Moreover, TNF-R1 is an independent predictor of acute ischaemic events only in diabetic patients.
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se asocia con un perfil metabólico adverso y con un estado inflamatorio crónico cuyo papel es crucial en la patogenia de las complicaciones cardiovasculares1. La hiperglucemia y la resistencia a la insulina promueven la producción de citoquinas inflamatorias y activadores de la respuesta inmune, contribuyendo a la disfunción endotelial y a la progresión de la aterosclerosis2. Este proceso inflamatorio no solo acelera el desarrollo de enfermedades cardiovasculares en pacientes con DM2, sino que también empeora el pronóstico de aquellos que ya padecen enfermedad cardiovascular. Esto subraya la importancia de la detección temprana y el potencial tratamiento de la inflamación en el manejo integral de la DM2.
En la última década ha surgido un creciente interés por la determinación de biomarcadores que nos permitan objetivar esta inflamación de bajo grado que se asocia con un aumento en la incidencia de eventos adversos cardiovasculares3–5. En los últimos años se ha visto que ciertas proteínas inflamatorias como la proteína C-reactiva de alta sensibilidad (hsPCR)6,7, el factor de necrosis tumoral (TNF)8, el factor de crecimiento diferenciador-15 (GDF-15)9,10 y la supresión de la tumorigenicidad 2 soluble (sST2)11,12 pueden ser predictores de eventos cardiovasculares, de mortalidad total y, en particular, de mortalidad asociada a fallo cardiaco.
La hsPCR es el marcador inflamatorio más estudiado, mientras que el papel de TNF-α no se ha establecido como biomarcador o diana terapéutica dada la multiplicidad de vías semejantes. Sin embargo, en el contexto de predicción de afectación renal en sujetos diabéticos, los receptores solubles de esta citoquina han sido identificados como marcadores de patología inflamatoria13,14. Algo similar ocurre con los niveles de GDF-15 y sST2. Existen pocos estudios que exploren el potencial valor pronóstico de TNF, GDF-15 y sST2 en pacientes coronarios con DM2.
Basándonos en la evidencia previa de estos marcadores, y en particular su posible relación con la relación entre diabetes y enfermedad cardiovascular, el objetivo principal de este trabajo es estudiar los niveles de TNF, GDF-15 y sST2 y su capacidad de predecir eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria estable y DM2, en comparación con sujetos sin DM2.
Material y métodosPacientesEste trabajo es un subestudio del proyecto Biomarkers in Acute Coronary Syndrome & Biomarkers in Acute Myocardial Infarction (BACS & BAMI) realizado en 5 hospitales de Madrid, cuyos criterios de inclusión y exclusión se han definido previamente15,16. Los pacientes eran incluidos durante un síndrome coronario agudo y vistos en consulta 6-12 meses después. El presente artículo muestra datos de los hallazgos clínicos y analíticos obtenidos en esta visita ambulatoria, ya como pacientes con EC estable, relacionándolos con el seguimiento posterior.
De los 1.257 pacientes incluidos en el evento agudo, 969 acudieron a la revisión a los 6-12 meses, y tenían muestras de plasma adecuadas para el análisis, constituyendo la población del presente estudio. Las extracciones de plasma y las visitas basales se llevaron a cabo entre enero de 2007 y diciembre de 2014. Las últimas visitas de seguimiento se realizaron en junio de 2016.
Diseño del estudioSe registraron datos clínicos basales y se tomaron muestras de sangre venosa tras 12h de ayunas, que se conservaron a −80°C después de centrifugarse a 2.500g/durante 10min. Los pacientes fueron seguidos anualmente en sus hospitales. Al final del seguimiento, se revisaron las historias clínicas y se confirmó el estado de los pacientes por teléfono. El objetivo primario del seguimiento fue el desarrollo de un evento isquémico agudo (cualquier síndrome coronario agudo, ictus o accidente isquémico transitorio).
El síndrome coronario agudo sin elevación de ST se definió como angina en reposo durante más de 20min en las últimas 24h o angina nueva de clase III-IV junto con cambios en el electrocardiograma y/o elevación de troponina. El infarto de miocardio con elevación de ST se definió como angina que duraba más de 20min, con elevación del segmento ST en 2 derivaciones adyacentes en el electrocardiograma sin respuesta a nitroglicerina y elevación de troponina. Se interpretó como ictus la aparición repentina de un déficit neurológico debido a causas vasculares, con más de 24h de duración o con la demostración de lesiones agudas cerebrales por técnicas de imagen. El accidente isquémico transitorio se definió como un accidente cerebrovascular con signos y síntomas que desaparecían antes de 24h en ausencia de imágenes cerebrales que mostraran lesiones agudas. Todos los eventos se adjudicaron con la evaluación de al menos 2 investigadores y un neurólogo para los eventos cerebrovasculares. Los pacientes se excluyeron del análisis de regresión de Cox después del primer evento, y aquellos con múltiples eventos se contabilizaron una sola vez en los análisis.
Estudios de biomarcadores y análisisLas determinaciones en plasma se llevaron a cabo en los Laboratorios de Patología Renal, Vascular y Diabetes y de Análisis Clínicos de la Fundación Jiménez Díaz. Los investigadores encargados de los estudios de laboratorio desconocían los datos clínicos. Los niveles de TNF-R1, TNF-R2, GDF-15 y sST2 en plasma se cuantificaron mediante un ensayo inmunoluminiscente tipo ELISA, utilizando el sistema automatizado de inmunoensayos Ella (ProteinSimple custom assay SPCK-PS-005928, Bio-techne, Minneapolis, MN, EE. UU.). Los niveles de hsPCR se evaluaron mediante inmunoturbidimetría potenciada con látex (ADVIA® 2400 Chemistry System, Siemens, Múnich, Alemania). Las determinaciones de lípidos, glucosa y creatinina se realizaron mediante métodos estándar (ADVIA® 2400 Clinical Chemistry System, Siemens, Alemania). La tasa de filtración glomerular estimada (FGe) se calculó utilizando la ecuación de la Colaboración de Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI).
Análisis estadísticoLos datos cuantitativos que siguen una distribución normal se presentan como media±desviación estándar (DE). Aquellos que no siguen una distribución normal se muestran como mediana (rango intercuartílico). Las variables cualitativas se presentan como porcentajes.
Las diferencias en los datos basales entre los pacientes con y sin DM2 se evaluaron utilizando la prueba de χ2 o el test exacto de Fisher para datos cualitativos. Para variables cuantitativas, se realizó una prueba t de Student para aquellas que seguían una distribución normal, y la prueba de Mann-Whitney para las que no lo hacían. El estudio de predictores de eventos cardiovasculares se realizó con la regresión de Cox uni- y multivariada. Los análisis se realizaron con el programa R (https://cran.r-project.org/) y se consideró significativo un valor de p<0,05 (bilateral).
ResultadosPacientesEn el estudio se reclutaron 969 pacientes, de los cuales se perdieron cinco, resultando en un total de 964 sujetos disponibles para análisis. Las características basales de esta población, incluyendo demografía y condiciones médicas previas, se han descrito detalladamente en publicaciones previas de nuestro grupo16–18. La edad promedio de la cohorte fue de 61,32±12,02 años, con 232 individuos (24,1%) padeciendo DM2. La mediana de la tasa de FGe fue de 78 (65,3-93,1) ml/min/1,73m2. Un 18% de los participantes presentaron un FGe≤60ml/min/1,73m2. La mayoría (76%) eran varones. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo fue inferior al 40% en el 6,3% de los pacientes, y el 12% tenía un historial de insuficiencia cardiaca. El tiempo desde el síndrome coronario agudo previo al inicio de este estudio fue de 6,5 (6,2-7,6) meses.
Diferencias basales entre pacientes con y sin DM2En los pacientes con enfermedad coronaria estable, aquellos con DM2 presentaron con mayor frecuencia hipertensión arterial, dislipemia e insuficiencia cardiaca previa, en comparación con los no diabéticos. También tuvieron un índice de masa corporal más elevado. En el síndrome coronario agudo anterior, los pacientes con DM2 mostraron más arterias coronarias afectadas y un menor porcentaje de revascularización completa. Los tratamientos de ambos grupos fueron similares, excepto por un uso más frecuente de aspirina, antagonistas del receptor de la angiotensina II y diuréticos en el grupo con DM2. Los diabéticos presentaron niveles más altos de triglicéridos y menores de colesterol HDL. En términos de biomarcadores inflamatorios, los pacientes con DM2 mostraron niveles más elevados de GDF15, sST2, TNF-R1, TNF-R2 y hsPCR (tabla 1).
Comparación de las variables principales del estudio entre individuos con enfermedad coronaria, diabéticos y no diabéticos
| Variable | No DM2 | DM2 | Valor de p |
|---|---|---|---|
| Datos demográficos | |||
| Edad (año) | 60 (51-71) | 61 (54-72) | 0,09 |
| Sexo, masculino/femenino (%) | 561/171 (77%) | 174/58 (75%) | 0,61 |
| Caucásico (%) | 711/732 (97,1%) | 222/232 (95,7%) | 0,28 |
| Fumador (%) | 103/732 (14%) | 31/232 (13%) | 0,79 |
| Índice de masa corporal | 27,7 (25,3-30,3) | 29,0 (27,0-32,1) | <0,001 |
| Hipertensión (%) | 429/732 (59%) | 190/232 (82%) | <0,001 |
| Dislipemia (%) | 416/732 (57%) | 165/232 (71%) | <0,001 |
| Insuficiencia cardíaca previa (%) | 66/732 (9,0%) | 46/232 (20%) | <0,001 |
| Fracción de eyección <40% (%) | 48/732 (6,7%) | 19/232 (8,4%) | 0,37 |
| Último síndrome coronario agudo | |||
| IAMCEST/IAMSEST (%) | 49%/51% | 56%/44% | 0,07 |
| Número de vasos | <0,001 | ||
| 0 | 58/732 (7,9%) | 11/232 (4,7%) | |
| 1 | 414/732 (57%) | 104/232 (45%) | |
| 2 | 168/732 (23%) | 76/232 (33%) | |
| 3 | 72/732 (9,8%) | 37/232 (16%) | |
| Método de revascularización (%) | <0,001 | ||
| No revascularización | 112/732 (15%) | 30/232 (13%) | |
| Stent recubierto | 359/732 (49%) | 145/232 (62%) | |
| Stent convencional | 211/732 (29%) | 33/232 (14%) | |
| Angioplastia simple | 23/732 (3,1%) | 4/232 (1,7%) | |
| Revascularización quirúrgica | 27/732 (3,7%) | 20/232 (8,6%) | |
| Revascularización completa (Sí) | 536/732 (73%) | 141/232 (61%) | <0,001 |
| Tratamiento | |||
| Ácido acetilsalicílico (%) | 677/732 (92%) | 225/232 (97%) | 0,015 |
| Antagonista P2Y12 (%) | 548/732 (75%) | 179/232 (77%) | 0,48 |
| Anticoagulante (%) | 39/732 (6%) | 14/232 (6%) | 0,68 |
| Estatina (%) | 696/732 (95%) | 218/232 (94%) | 0,5 |
| Ezetimibe (%) | 30/732 (4,1%) | 10/232 (4,3%) | 0,89 |
| IECA (%) | 456/732 (62%) | 147/232 (63%) | 0,77 |
| ARA-II (%) | 102/732 (14%) | 46/232 (20%) | 0,03 |
| Antagonista de aldosterona (%) | 45/732 (6,1%) | 20/232 (8,6%) | 0,17 |
| Betabloqueante (%) | 579/732 (79%) | 183/232 (79%) | 0,94 |
| Diurético (%) | 113/732 (15%) | 68/232 (29%) | <0,001 |
| Vitamina D (%) | 10/732 (1,4%) | 3/232 (1,3%) | >0,99 |
| Analíticas | |||
| Glucosa (mg/dl) | 97 (90-106) | 130 (109-159) | <0,001 |
| Colesterol total (mg/dl) | 144 (126-164) | 140 (121-157) | 0,01 |
| Triglicéridos (mg/dl) | 97 (75-135) | 113 (82-160) | <0,001 |
| LDL (mg/dl) | 79 (65-93) | 73 (62-87) | 0,005 |
| HDL (mg/dl) | 42 (35-48) | 38 (33-44) | <0,001 |
| FGe | 78,79 (19,32) | 76,24 (20,69) | 0,078 |
| hsPCR (mg/l) | 1,0 (0,3-2,8) | 1,2 (0,5-4,2) | 0,01 |
| GDF 15 (pg/ml) | 1.040 (736-1.470) | 1.818 (1.218-2.583) | <0,001 |
| sST2 (ng/ml) | 20,2 (15,7-26,1) | 23,6 (17-31,5) | <0,001 |
| TNF-R1 (pg/ml) | 1.359 (1.116-1.736) | 1.638 (1.202-2.101) | <0,001 |
| TNF-R2 (pg/ml) | 2.821 (2.328-3.494) | 3.175 (2.604-4.248) | <0,001 |
ARA-II: antagonistas de los receptores de la angiotensina II; DM2: diabetes mellitus 2; FGe: filtrado glomerular estimado; GDF-15: factor de diferenciación de crecimiento 15; HDL: lipoproteínas de alta densidad; hsPCR: proteína C reactiva de alta sensibilidad; IAMCEST: infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST; IAMSEST: infarto de miocardio sin elevación del segmento ST; IECA: inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina; LDL: lipoproteínas de baja densidad; ST2: supresión de la tumorigenicidad 2 soluble; TNF-R1/2: receptores 1 y 2 de TNF.
Durante un periodo de seguimiento de 5,39 (rango intercuartílico: 2,81-6,92) años, el 15,9% de los pacientes diabéticos presentaron el objetivo primario, frente al 10,8% observado en los no diabéticos (p=0,035).
Mediante regresión de Cox univariada (tabla 2) se analizaron las variables predictoras del desarrollo del objetivo primario. Las variables que resultaron estadísticamente significativas en el análisis univariado fueron sometidas a un análisis de regresión de Cox multivariante (tabla 3). En este último análisis se aprecia que en los pacientes con DM2, los niveles plasmáticos de TNF-R1, junto con los de triglicéridos, el género masculino o la ausencia de tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), son predictores independientes del desarrollo de eventos isquémicos agudos. Sin embargo, en los pacientes no diabéticos ningún marcador inflamatorio era predictor de eventos isquémicos.
Regresión de Cox univariada para variables principales del objetivo
| Variable | No diabéticos HR | Diabéticos HR |
|---|---|---|
| Edad (años) | 1,02 (1,00-1,04, p=0,029) | 1,01 (0,98-1,04, p=0,673) |
| Sexo (varón) | 1,30 (0,74-2,26), p=0,359) | 0,33 (0,17-0,65, p=0,002) |
| Caucásico | 0,38 (0,14-1,07, p=0,066) | |
| Fumador | 0,64 (0,29-1,40, p=0,258) | 0,81 (0,27-2,36; p=0,686) |
| Índice de masa corporal | 1,00 (1,00-1,00, p=0,959) | 1,00 (0,97-1,03, p=0,931) |
| Hipertensión arterial | 1,88 (1,114-3,09, p=0,014) | 1,81 (0,62-5,32, p=0,268) |
| Dislipemia | 1,35 (0,85-2,15, p=0,204) | 1,29 (0,59-2,82, p=0,505) |
| Insuficiencia cardíaca previa | 2,03 (1,11-3,73, p=0,022) | 1,10 (0,49-2,49, p=0,805) |
| Fracción de eyección <40% | 0,90 (0,36-2,27 p=0,827) | 1,06 (0,31-3,63, p=0,922) |
| Último síndrome coronario agudo | ||
| Tipo SCA (IAMCEST vs. SCASEST) | 0,90 (0,36-2,27, p=0,827) | 0,60 (0,29-1,26, p=0,922) |
| Número vasos afectados | 1,50 (1,15-1,91, p=0,003) | 1,10 (0,74-1,63, p=0,643) |
| Revascularización completa | 0,64 (0,40-1,01, p=0,053) | 0,39 (0,19-0,81, p=0,011) |
| Método de revascularización | ||
| No revascularización | Referencia | Referencia |
| Stent recubierto | 1,10 (0,58-2,09, p=0,777) | 0,91 (0,36-2,30, p=0,840) |
| Stent convencional | 1,06 (0,53-2,12, p=0,869) | 0,50 (0,12-2,12, p=0,337) |
| Angioplastia simple | 0,93 (0,20-4,22, p=0,920) | 1,64 (0,18-14,9, p=0,651) |
| Revascularización quirúrgica | 1,37 (0,44-4,28, p=0,585) | 0,46 (0,09-2,45, p=0,353) |
| Tratamiento | ||
| Ácido acetilsalicílico | 1,34 (0,53-3,36, p=0,531) | 1,20 (0,15-9,38, p=0,861) |
| Antagonista P2Y12 | 1,05 (0,63-1,73, p=0,859) | 0,78 (0,37-1,67, p=0,517) |
| Anticoagulante | 0,98 (0,35-2,73, p=0,970) | 2,06 (0,70-6,05, p=0,181) |
| Estatina | 0,45 (0,22-0,90, p=0,026) | 0,31 (0,12-0,83, p=0,021) |
| Ezetimibe | 2,32 (1,05-5,10, p=0,037) | 1,83 (0,54-6,22, p=0,324) |
| IECA | 0,69 (0,44-1,09, p=0,110) | 0,45 (0,23-0,89, p=0,023) |
| ARA-II | 1,76 (1,03-3,01, p=0,038) | 1,64 (0,79-3,42, p=0,177) |
| Antagonista de aldosterona | 1,21 (0,48-3,05, p=0,678) | 2,06 (0,77-5,49, p=0,144) |
| Betabloqueante | 0,88 (0,52-1,47, p=0,617) | 0,66 (0,32-1,36, p=0,249) |
| Diurético | 1,35 (0,78-2,37, p=0,282) | 0,99 (0,48-2,05, p=0,973) |
| Analítica | ||
| Glucosa | 1,02 (0,92-1,14, p=0,654) | 1,04 (0,98-1,11, p=0,159) |
| Colesterol total | 1,01 (1,02-1,15, p=0,012) | 1,07 (1,00-1,04, p=0,092) |
| Triglicéridos | 1,00 (0,99-1,04), p=0,356) | 1,02 (0,99-1,05, p=0,271) |
| LDL | 1,11 (1,03-1,2, p=0,007) | 1,07 (0,94-1,23, p=0,300) |
| HDL | 1,00 (0,98-1,02, p=0,928) | 1,02 (0,99-1,05, p=0,271) |
| FGe | 0,99 (0,98-1,00, p=0,075) | 0,98 (0,97-1,00, p=0,018) |
| Biomarcadores inflamatorios | ||
| hsPCR | 0,98 (0,94-1,02, p=0,310) | 1,02 (0,99-1,05, p=0,241) |
| GDF 15 | 1,01 (0,99-1,03, p=0,250) | 1,01 (0,99-1,03, p=0,338) |
| sST2 | 1,00 (0,98-1,02, p=0,881) | 1,00 (0,97-1,02, p=0,850) |
| TNF-R1 | 1,01 (0,99-1,02, p=0,443) | 1,02 (1,01-1,03, p=0,005) |
| TNF-R2 | 1,01 (0,99-1,02, p=0,296) | 1,01 (1,00-1,03, p=0,156) |
ARA-II: antagonistas de los receptores de la angiotensina II; FGe: filtrado glomerular estimado; GDF-15: factor de diferenciación de crecimiento 15; HDL: lipoproteínas de alta densidad; HR: hazard ratio; hsPCR: proteína C reactiva de alta sensibilidad; IAMCEST: infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST; IAMSEST: infarto de miocardio sin elevación del segmento ST; IECA: inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina; LDL: lipoproteínas de baja densidad; SCASEST: síndrome coronario agudo sin elevación de ST; ST2: suppression of tumorigenicity 2; TNF-R1/2: receptores 1 y 2 de TNF.
Análisis por regresión de Cox multivariada para el desarrollo del objetivo primario en pacientes con y sin diabetes
| Grupo | Variable | HR | (IC 95%) | Valor de p |
|---|---|---|---|---|
| No diabéticos | Número vasos afectados | 1,420 | (1,097-1,837) | 0,008 |
| LDL | 1,103 | (1,019-1.194) | 0,016 | |
| Tipo SCA (IAMCEST) | 0,516 | (0,315-0.846) | 0,009 | |
| Insuficiencia cardíaca previa | 2,138 | (1,158-3,948) | 0,016 | |
| Diabéticos | Sexo (varón) | 1,020 | (1,011-1,029) | <0,001 |
| TNF-R1 | 1,015 | (1,002-1,028) | 0,020 | |
| Triglicéridos | 1,029 | (1,006-1,052) | 0,014 | |
| IECA | 0,450 | (0,225-0,903) | 0,026 |
HR: hazard ratio; IAMCEST: infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST; IC 95%: intervalo de confianza del 95%; IECA: inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina; LDL: lipoproteínas de baja densidad; SCA: síndrome coronario agudo; TNF-R1: receptor 1 de TNF.
Las enfermedades cardiovasculares constituyen la principal causa de mortalidad a nivel mundial. La DM2 se ha identificado como un como un factor de riesgo significativo para la EC19. Además, el efecto compuesto de la diabetes empeora el pronóstico de los pacientes coronarios20. Esta intersección entre DM2 y enfermedad cardiovascular es crítica debido a los factores de riesgo compartidos y las vías fisiopatológicas, particularmente el papel de la inflamación crónica, que podría diferir en los pacientes con o sin DM2 (Soehnlein O y Libby P, 2021)21. La enfermedad renal crónica también impacta negativamente el pronóstico tras un primer infarto de miocardio en pacientes diabéticos, resaltando la influencia de factores relacionados con la diabetes en los eventos cardiovasculares secundarios22.
La inflamación juega un papel clave en la génesis, desarrollo y rotura de la placa ateromatosa (Tuñón, J et al., 2019; Gomez-Guerrero C et al., 2012; Ridker, PM et al., 2023) y en las complicaciones vasculares de la diabetes (Recio C et al., 2016; Moreno JA et al., 2018). El papel de los procesos inflamatorios, conocidos como inflamación de bajo grado, así como del estrés oxidativo en el desarrollo de la enfermedad coronaria y otras complicaciones vasculares de la diabetes, ha sido ampliamente documentado en los últimos años23,24.
La importancia de biomarcadores como la hsPCR se conoce desde hace tiempo, y sus niveles elevados se han asociado con el riesgo de eventos cardiovasculares adversos25,26. Otros biomarcadores inflamatorios comúnmente estudiados en DM2 y enfermedades cardiovasculares incluyen TNF-α, interleucina (IL)-6, IL-1β, proteína quimioatrayente de monocitos 1 y fibrinógeno27–29.
El acceso a una amplia y bien caracterizada cohorte de pacientes con enfermedad estable seguidos durante varios años en diversos hospitales de Madrid (estudio BASC-BAMI) nos permitió evaluar el papel de nuevos biomarcadores inflamatorios como los TNF-R (Receptores del TNF 1 y 2); el GDF-15 (Factor de diferenciación del crecimiento 15); y el ST2 (Supresión de la tumorigenicidad 2) en la predicción del desenlace compuesto por eventos isquémicos agudos (cualquier síndrome coronario agudo, ictus o accidente isquémico transitorio) en pacientes con/sin DM2. Este análisis multivariante en pacientes que han sufrido un evento isquémico secundario tras un primer infarto de miocardio destaca diferencias críticas entre diabéticos y no diabéticos. Para los no diabéticos, el hecho de que el síndrome coronario agudo previo fuera de los denominados sin elevación de ST, un mayor número de coronarias afectadas durante el mismo y los niveles elevados de LDL o la existencia de insuficiencia cardiaca previa aumentaban el riesgo de eventos isquémicos, pero ningún marcador inflamatorio tenía valor predictivo. En los diabéticos, sin embargo, los niveles elevados de TNF-R1, así como de triglicéridos o el género masculino, eran factores predictores independientes de eventos cardiovasculares. Específicamente, había un 1,5% de incremento de riesgo de sufrir eventos isquémicos por cada aumento de una unidad en los niveles de TNF-R1. Además, el tratamiento con IECA se asociaba a una reducción significativa del riesgo. Estos hallazgos subrayan el papel crítico de la inflamación, mediada por TNF-R1, en la recurrencia de eventos isquémicos en diabéticos. La monitorización de TNF-R1 podría mejorar la estratificación del riesgo y la personalización del tratamiento, sugiriendo que las terapias antiinflamatorias como los IECA son beneficiosas para esta población vulnerable.
En conjunto, nuestros datos muestran que, en el estudio BACS-BAMI, los pacientes con enfermedad coronaria y DM2 presentan niveles de marcadores proinflamatorios más elevados que los no diabéticos, y que TNF-R1 es un predictor independiente de eventos isquémicos, remarcando el papel que el estado inflamatorio tiene en las complicaciones vasculares de la DM2.
La integración de estos biomarcadores en la práctica clínica podría tener implicaciones importantes. Actualmente, el manejo de la DM2 se centra en el control glucémico. Nuestro estudio sugiere que la monitorización de biomarcadores inflamatorios podría ofrecer beneficios pronósticos adicionales y considerar un enfoque más personalizado en el abordaje terapéutico del paciente diabético. Aunque el tratamiento con los nuevos antidiabéticos, los inhibidores de los SGLT2 y los GLP1RA, es cada día más común en los pacientes diabéticos, con o sin complicaciones cardiovasculares y renales30,31, se podría especular sobre su uso más precoz y en combinación para aquellos pacientes con un mayor grado de inflamación, dado el demostrado efecto antiinflamatorio de ambas familias de fármacos32. Aunque es importante señalar que, aunque este estudio destaca el valor predictivo de TNF-R1 en pacientes diabéticos con enfermedad coronaria, se necesitan más investigaciones para establecer su superioridad sobre otros marcadores inflamatorios bien establecidos como PCR, IL-6 o IL-1beta.
El diseño del estudio, que incluyó un prolongado intervalo de seguimiento y el ajuste para un completo conjunto de variables clínicas confiere solidez y validez a estos hallazgos. No obstante, es preciso señalar que se basa en una cohorte de pacientes coronarios con bajo porcentaje de disfunción ventricular, por lo que estos hallazgos podrían no ser extrapolables a poblaciones diferentes. Además, la inclusión de una única cohorte y de una localización geográfica concreta evita que se puedan asumir estos hallazgos en otras poblaciones. Adicionalmente, el carácter observacional del estudio impide afirmar relaciones de causalidad.
ConclusionesEste estudio muestra que los pacientes con DM2 presentan un perfil inflamatorio más adverso y una mayor incidencia de eventos isquémicos agudos. Además, a diferencia de lo que se observaba en pacientes sin DM2, en los pacientes diabéticos los niveles plasmáticos de TNF-R1 son un predictor independiente de eventos isquémicos. Esto evidencia la utilidad de los biomarcadores inflamatorios para la estratificación del riesgo de pacientes coronarios con DM2. Futuras estrategias clínicas podrían beneficiarse de su incorporación para mejorar la prevención y el manejo de estos pacientes.
Declaración éticaEl diseño de la investigación sigue los principios éticos establecidos en la Declaración de Helsinki de 1975, tal como se evidencia en la aprobación previa otorgada por los comités de investigación en seres humanos de las instituciones que participan en este estudio: Fundación Jiménez Díaz, Hospital Fundación Alcorcón, Hospital de Fuenlabrada, Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda y Hospital Universitario de Móstoles. Todos los pacientes otorgaron su consentimiento informado mediante la firma de los documentos correspondientes.
FinanciaciónEste trabajo ha sido financiado gracias a una Beca de Sociedad Española de Arteriosclerosis y de las siguientes Instituciones: Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) y los Fondos FEDER (Fondo Europeo de Desarrollo Regional) de la Unión Europea (PI20/00487, PI20/0923, PI23/00119); Sociedad Española de Cardiología, Instituto de Salud Carlos III FEDER (Biobanco FJD: RD09/0076/00101). Los financiadores no intervinieron en el diseño del estudio, la recogida y el análisis de datos, la decisión de publicar o la preparación del manuscrito.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
