El gen estimulado por interferón 15 (ISG15) modula el fenotipo de células musculares lisas vasculares y el remodelado vascular patológico

Resumen

Introducción

La inflamación es un componente principal de los aneurismas aórticos abdominales (AAA). El gen estimulado por interferón 15 (ISG15) tiene un papel en el AAA. Se han investigado los mecanismos por los cuales ISG15 podría participar en el remodelado y en la función vasculares.

Métodos

Se utilizaron células musculares lisas (CMLV) de ratones control (ISG15^+/+) o deficientes en ISG15 (ISG15^−/−), aortas procedentes de ratones ISG15^+/+ o ISG15^−/− infundidos o no con angiotensina II (Ang II, 1,44 mg/kg/día, sc, 14 días) y muestras de AAA humanos. Se realizó un modelo de infusión de proteína ISG15 recombinante (ISG15r, sc, 100 y 500 ng/día, 14 días) en ratones.

Resultados

En CMLV la deficiencia de ISG15 aumentó la expresión de marcadores de fenotipo contráctil (Acta2, Tagln) y sintético (Fn1, Col1a2, Col3, Col4) y disminuyó la del marcador de fenotipo calcificante Spp1. Ang II moduló la expresión de marcadores de fenotipo de manera diferente en aorta de ratones ISG15^+/+ e ISG15^−/−. La expresión de ISG15 correlacionó negativamente con la expresión de marcadores contráctiles (ACTA2, CNN1), así como con COL3a1, en muestras humanas procedentes de pacientes con AAA o con patología estenosante aorto-iliaca. ISG15r indujo un remodelado vascular hipotrófico en arterias mesentéricas sin afectar a la mecánica vascular. La aorta de los ratones ISG15^−/− contrajo más al análogo de tromboxano A₂ U46619, comparada con los ratones ISG15^−/−. La aorta y las arterias mesentéricas de los ratones infundidos con ISG15r muestran menor contractilidad que los ratones controles.

Conclusiones

ISG15 participa en el remodelado vascular patológico posiblemente por su papel en el control del fenotipo de las CMLV. Dichos cambios podrían además impactar en la función vascular.

Abstract

Introduction

Inflammation is a major determinant of abdominal aortic aneurysms (AAA). Interferon stimulated gene 15 (ISG15) has a role in vascular remodelling in AAA. This study investigates the mechanisms whereby ISG15 might affect vascular remodeling and function.

Methods

We used vascular smooth muscle cells (VSMC) from wild type (ISG15^+/+) o ISG15 knockout (ISG15^−/−) mice, aorta from ISG15^+/+ and ISG15^−/− mice infused with angiotensin II (1.44 mg/kg/day, sc, 14 days), and human AAA. We also performed a model of recombinant ISG15 infusion (rISG15, sc, 100 and 500 ng/day, 14 days) in mice.

Results

In VSMC, ISG15 deficiency increased the expression of contractile (Acta2, Tagln) and synthetic (Fn1, Col1a2, Col3, Col4) markers and decreased the expression of the calcification marker Spp1. Ang II infusion changed the expression of phenotype markers differently in aorta from ISG15^+/+ or ISG15^−/− mice. ISG15 expression showed a negative correlation with expression of contractile markers (ACTA2, CNN1), and with COL3a1, in human samples from patients with AAA or with stenotic aorto-iliac pathology. rISG15 infusion induced hypotrophic vascular remodelling in mesenteric arteries without affecting vascular mechanics. Aorta of ISG15^−/− mice contracted more to thromboxane A₂ analogue U46619, compared to ISG15^−/−mice. Both aorta and mesenteric arteries from rISG15-treated mice showed less contractility than control mice.

Conclusions

ISG15 participates in pathological vascular remodeling probably by modulating VSMC phenotype. These changes could also impact in the vascular function.