La deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (deficiency mismatch-repair [dMMR]) es uno de los subgrupos genéticos del cáncer colorrectal (CCR) mejor conocidos. Supone una incapacidad de las células para reconocer/reparar mutaciones espontáneas, generando tumores «calientes»1. Está presente en un 15% del CCR detectable en estudio inmunohistoquímico (IHQ).
Tradicionalmente se ha relacionado con menor beneficio de quimioterapia (QT)1–4, pero la aparición de inhibidores de puestos de control inmunitario, anti PD-1, ha supuesto un hito.
En 2020 se publica un ensayo fase III1 que apoya el uso de anti-PD1 como primera línea de tratamiento en CCR-dMMR metastásico, con mayor supervivencia libre de enfermedad frente a la QT convencional. A largo plazo5 se ha evidenciado un descenso de eventos relacionados con el tratamiento. Las guías NCCN incluyen la inmunoterapia como opción preferente en el CCR-dMMR metastásico6,7.
Posteriormente se ha aplicado la inmunoterapia en el cáncer de colon localmente avanzado (CRLA)-dMMR con elevada tasa de respuesta3,8, por lo ya se incluye como opción preferente en la NCCN6.
Y recientemente surge el uso de anti-PD1 en el CRLA-dMMR, donde se ha publicado un 100% de respuesta clínica completa tras 6 meses de neoadyuvancia exclusiva con inmunoterapia9.
En función de esto, publicamos nuestra experiencia inicial con este esquema de tratamiento.
Caso 1Mujer, 36 años, diagnóstico reciente de síndrome de Lynch (MSH6), con pérdida de peso y alteración del ritmo intestinal.
Colonoscopia: lesión ulcerada a 7-12cm, con resultado de adenocarcinoma (ADC). TR: lesión palpable a punta de dedo.
RM: neoplasia a 9cm de margen anal, T3bN1b, EMVI +, afectación FMR<1mm, sin adenopatías laterales. PET/TC: engrosamiento mural del recto con adenopatías, sin otras áreas de captación (fig. 1A).
Con diagnóstico de CRLA-dMMR, se decide inicio de tratamiento con dostarlimab-gxly dentro de uso compasivo.
Tras 3 meses y 5 ciclos se describe respuesta al tratamiento en PET/TC y RM, así como desaparición de tumor en rectoscopia, con biopsia negativa para malignidad.
En la reevaluación tras completar 6 meses y 9 ciclos de tratamiento se describe respuesta clínica completa en todas las pruebas, mantenida hasta 9 meses tras fin de tratamiento (fig. 1B).
Caso 2Mujer, 48 años, sin antecedentes familiares, con alteración del tránsito intestinal y productos patológicos en heces.
Colonoscopia: neoplasia estenosante a 9cm con biopsia de ADC. TR: se palpa borde inferior de tumoración.
RM: neoplasia T3bcN2b, a 6cm de margen anal, EMVI+, FMR amenazada <2mm, sin adenopatías laterales. PET/TC: neoplasia rectal sin otros hallazgos patológicos (fig. 2A).
Ante el diagnóstico de CRLA, se decide tratamiento neoadyuvante total con quimiorradioterapia (QRT) de ciclo largo y QT de consolidación.
Tras finalizar, presenta respuesta moderada (GRT 3) en la RM y se recibe el estudio IHQ con alteración de proteínas reparadoras (MSH2 y MSH6). Se propone completar la neoadyuvancia con inmunoterapia (dostarlimab-gxly).
Tras 3 meses y 5 ciclos se evidencia mínimo tumor residual con respuesta casi completa y una úlcera con disminución del calibre luminal, sin evidencia de malignidad en biopsia.
Tras completar 6 meses y 9 ciclos de tratamiento se describe respuesta completa en la RM y la PET/TC, pero con estenosis a 10cm, sin evidencia de malignidad (fig. 2B).
Ante la presencia de estenosis residual se decide en comité multidisciplinar realizar escisión mesorrectal total robótica. Estudio histológico: sin evidencia de lesión neoplásica residual (ypT0N0) (grado de regresión tumoral 0/4).
Tras la irrupción de la inmunoterapia en dMMR se abre un nuevo horizonte en los pacientes con CRLA, donde hasta ahora la QRT era la opción. Al inicio los estudios publicados incluían la inmunoterapia asociada a la QRT con distintos regímenes, con mejora de respuesta clínica y patológica completa y resultados variables de supervivencia8. Pero en 2022 se publicó la primera experiencia con inmunoterapia como neoadyuvancia exclusiva en dMMR, un estudio fase II con 12 pacientes con respuesta clínica completa del 100% tras 6 meses de tratamiento con dostarlimab y un seguimiento medio de 12 meses, sin efectos adversos mayores9. En la última actualización de resultados, se publican 41 pacientes, con el 100% de respuesta clínica completa, donde 20 ya presentan una respuesta mantenida a 12 meses, con un seguimiento medio de 28,9 meses10.
A pesar de los resultados iniciales, debemos tener en cuenta que la experiencia y la evidencia es muy escasa, lo que genera incógnitas aún pendientes de resolver, sobre todo la perdurabilidad de la respuesta10. Se requieren estudios a más largo plazo para confirmar los resultados obtenidos.
Con todo ello, la última actualización de la NCCN ya considera la inmunoterapia como opción preferente de neoadyuvancia en el CRLA-dMMR, considerando seguimiento si existe una respuesta clínica completa7.
De esto se traduce que la IHQ es fundamental para planificar un tratamiento. Conocer la situación de las proteínas reparadoras desde el inicio del diagnóstico permite plantear la inmunoterapia como neoadyuvancia exclusiva en el CRLA, evitando las posibles secuelas del tratamiento radioterápico.
En conclusión, la inmunoterapia abre una vía de tratamiento en pacientes dMMR, y hace que sea necesario disponer de estudios IHQ antes de planificar el tratamiento para una correcta individualización del manejo.
