La detección del ganglio centinela (GC) es la técnica de elección para la estadificación del cáncer de mama (CM) en estadios precoces. La técnica de elección para la detección del GC es el marcaje con el radioisótopo tecnecio-99 (TC99). Otros métodos han sido evaluados como el azul de metileno, trazadores magnéticos, semillas de yodo o sustancias fluorescentes.
Diferentes estudios han demostrado la no inferioridad del uso del verde de indocianina (VI) para la detección del GC; sin embargo, los criterios de inclusión son selectivos.
Hipótesis principalLa detección del GC mediante VI ofrece resultados no inferiores a los obtenidos con TC99.
Hipótesis secundarias1. La combinación de VI y TC99 no aumenta la media de GC identificados en cirugía primaria, aunque sí en el escenario de post-neoadyuvancia. 2. El uso del VI no prolonga el tiempo quirúrgico una vez alcanzada la curva de aprendizaje. 3. El coste del VI es inferior al del TC99.
Métodos y diseñoEstudio multicéntrico prospectivo observacional en pacientes con CM sometidos a cirugía primaria o post-neoadyuvancia con detección de GC. Estudio INSEAN (NCT: 06378944).
InclusiónPacientes de ambos sexos con CM cN0 sometidos a cirugía primaria o cN1 con buena respuesta axilar post-neoadyuvancia.
Los ganglios detectados serán clasificados según el método utilizado para su detección como: «TC», «TC+VI» o «VI». Se procederá al análisis anatomopatológico (AP) definitivo para su comparación.
DiscusiónSe compararán las tasas de detección del GC entre técnicas, los posibles efectos adversos, los resultados AP definitivos y los costes entre ambas técnicas.
Sentinel lymph node (SLN) detection is the technique of choice for staging early-stage breast cancer (BC). The preferred technique for SLN detection is labeling with the radioisotope technetium-99 (Tc-99). Other methods have been evaluated, including methylene blue, magnetic tracers, iodine seeds, or fluorescent substances.
Various studies have shown the non-inferiority of indocyanine green (ICG) for SLN detection; however, inclusion criteria are selective.
Main hypothesisSLN detection using ICG provides results that are not inferior to those obtained with Tc-99.
Secondary hypotheses(1) The combination of ICG and Tc-99 does not increase the average number of SLNs identified in primary surgery but does in the post-neoadjuvant setting. (2) Using ICG does not prolong surgical time once the learning curve is achieved. (3) The cost of ICG is lower than Tc-99.
Methods and designThis is a multicenter, prospective, observational study in BC patients undergoing primary or post-neoadjuvant surgery with SLN detection. INSEAN study (NCT: 06378944).
Inclusion criteriaPatients of both sexes with cN0 BC undergoing primary surgery or cN1 with good axillary response post-neoadjuvant.
The detected nodes will be classified according to the detection method used as «Tc», «Tc+ICG», or «ICG». Final anatomopathological (AP) analysis will be conducted for comparison.
DiscussionThe SLN detection rates will be compared across techniques, along with potential adverse effects, definitive AP results, and costs between the two techniques.
La afectación axilar es uno de los factores pronósticos más importantes a tener en cuenta en el cáncer de mama1. Con el aumento de detección de cáncer de mama en fases iniciales, está cobrando cada vez mayor importancia el manejo mínimamente invasivo de la axila, para reducir la morbilidad asociada a la disección axilar. Actualmente, la biopsia selectiva del ganglio centinela (BSGC) es la técnica de elección para la estadificación axilar en pacientes con cáncer de mama en fase inicial y axila clínica y radiológicamente negativa (cN0). La BSGC también es utilizada en pacientes con afectación axilar (cN1-2) que reciben tratamiento neoadyuvante y presentan una correcta respuesta axilar. En estos casos se ofrece realizar disección axilar dirigida (targeted axillary dissection [TAD]), siendo más recomendable el uso de dos técnicas de marcaje con el objetivo de disminuir la tasa de falsos negativos2.
El radioisótopo tecnecio-99 (TC99) fue el primer método utilizado para la detección del ganglio centinela (GC), seguido por el colorante azul patente. Sin embargo, en los últimos años han surgido métodos alternativos de marcaje, como el azul de metileno, los trazadores magnéticos, las semillas de yodo y las sustancias fluorescentes3.
El verde de indocianina (VI) es una molécula orgánica de bajo peso molecular que se une a proteínas plasmáticas, emitiendo fluorescencia en la longitud de onda cercana al infrarrojo. Dicho colorante está siendo cada vez más utilizado en cirugía para visualizar estructuras anatómicas como la vía biliar o la vascularización durante diferentes procedimientos quirúrgicos4.
La detección del GC mediante VI es una opción segura y eficaz, sin los inconvenientes que comporta la radiación. Permite la visualización, de manera rápida y en tiempo real, de los ganglios y canales linfáticos, facilitando y aumentando la precisión de procedimientos quirúrgicos. Su uso para la detección del GC ya ha sido reportado en la literatura, observándose tasas de identificación similares a la técnica habitual con TC995. Sin embargo, dichos estudios incluyen pacientes de forma selectiva, analizando solamente pacientes sometidos a cirugías conservadoras y tamaños tumorales menores a 5cm (T1-T2). Por este motivo, a fecha de hoy no ha podido validarse ni generalizarse su uso para la detección del GC, pues hacen falta estudios con inclusión más amplia de pacientes, como el que se propone.
El presente estudio se ha diseñado con el objetivo de demostrar la eficacia y la seguridad de la detección del GC mediante VI en contextos de cirugía primaria y post-neoadyuvancia.
Hipótesis principalLa detección del GC mediante fluorescencia con VI ofrece resultados no inferiores a los obtenidos con el TC99 respecto a la identificación del GC tanto en cirugía primaria como en el contexto de post-neoadyuvancia.
Hipótesis secundarias- 1.
La combinación de VI y TC99 aumenta el número de ganglios centinelas detectados en la cirugía post-neoadyuvancia.
- 2.
La utilización de VI en cirugía primaria no aumenta significativamente el número de ganglios detectados.
- 3.
El uso de VI no prolonga los tiempos quirúrgicos una vez alcanzada la curva de aprendizaje.
- 4.
El VI tiene un coste inferior al del TC99.
Demostrar la no inferioridad del VI en la localización del GC respecto al TC99.
Secundarios- 1.
Alcanzar la curva de aprendizaje de la detección del GC mediante VI para garantizar la seguridad del procedimiento.
- 2.
Evaluar la tasa de identificación y la tasa de concordancia entre la detección del GC con VI y con TC99.
- 3.
Validar la técnica de detección del GC mediante VI en pacientes con cáncer de mama en estadios iniciales y aplicarla en pacientes sometidas a tratamientos neoadyuvantes con respuesta patológica axilar completa (ypN0).
- 4.
Valorar la seguridad de la detección del GC mediante VI.
- 5.
Aumentar el número de GC detectados en pacientes post-neoadyuvancia con una técnica dual (VI+TC99).
- 6.
Hacer un análisis de costes del uso del VI para la detección del GC.
- 7.
Evaluar los resultados anatomopatológicos (AP) definitivos en función de la técnica de marcaje utilizada.
Estudio observacional prospectivo multicéntrico en pacientes con cáncer de mama sin afectación axilar al diagnóstico (cN0) candidatos a cirugía primaria y en pacientes con cáncer de mama con afectación axilar al diagnóstico (cN1-2) y buena respuesta axilar postratamiento neoadyuvante (ypN0).
ParticipantesLos pacientes serán reclutados desde centros españoles con una casuística en patología mamaria de al menos 100 casos anuales, centralizado en Cataluña, aunque sin descartar la participación internacional. A fecha de hoy, los centros participantes son: Consorci Sanitari del Maresme, Mataró, Barcelona (investigador principal); Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona; Hospital Universitari de Vic, Vic, Barcelona; Hospital Moisès Broggi, Sant Joan Despí, Barcelona; Hospital General de Granollers, Granollers, Barcelona; Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona; Hospital JoanXIII, Tarragona; Hospital Parc Salut Mar, Barcelona; Consorci Sanitari de Terrassa, Terrassa, Barcelona; Hospital Severo Ochoa, Madrid; Hospital Dr. Josep Trueta, Girona; Hospital Arnau de Vilanova, Lleida; Hospital General de Requena, Requena, Valencia; Hospital Vall d’Hebron, Barcelona; Hospital Parc Taulí, Sabadell, Barcelona; Hospital Universitario La Paz, Madrid; Corporació de Salut del Maresme i la Selva, Calella, Barcelona; Hospital Universitario de Bellvitge, Hospitalet de Llobregat, Barcelona; Hospital Reina Sofía de Murcia, Murcia; Hospital Clínico de Zaragoza, Zaragoza; Hospital Morales Messeguer, Múrcia; Fundació Salut Empordà (Hospital de Figueres), Figueres, Girona; Hospital Universitario Doctor Negrín, Gran Canaria, y Hospital de Viladecans, Viladecans, Barcelona.
Criterios de inclusión y exclusiónCriterios de inclusión:
- •
Ambos sexos.
- •
Pacientes mayores de 18 años de ambos sexos.
- •
Diagnóstico de cáncer de mama infiltrante de cualquier tamaño tumoral cN0, tumores de cualquier fenotipo inmunohistoquímicos y todo tipo de cirugía de la mama, conservadora o mastectomía, candidato a BSGC.
- •
Carcinoma ductal in situ que requiere asociar BSGC.
- •
Diagnóstico de cáncer de mama con afectación axilar cN1-2 que reciben tratamiento neoadyuvante y presentan una correcta respuesta axilar (ypN0).
Criterios de exclusión:
- •
Linfadenectomía axilar ipsilateral previa o indicada en el momento del diagnóstico.
- •
Ausencia de capacidad comprensiva para firmar el consentimiento informado.
- •
Contraindicaciones propias de la administración del VI: hipersensibilidad al VI o al ioduro de sodio; pacientes alérgicos al yodo; pacientes con hipertiroidismo clínico, adenomas tiroideos autónomos y alteraciones autónomas focales y difusas de la glándula tiroides, o pacientes en los que el VI se toleró mal en una inyección previa.
Variables:
- 1.
Paciente: edad, IMC.
- 2.
Tumor al diagnóstico: tipo histológico (carcinoma ductal infiltrante/lobulillar infiltrante, carcinoma in situ, otros), clasificación molecular subrogada.
- 3.
Quirúrgicas: tipo y fecha de intervención (cirugía conservadora, mastectomía), número de ganglios disecados marcados con TC99 y VI, número de GC con concordancia entre técnicas de marcaje, sensación del cirujano para la detección del ganglio con VI (fácil o difícil) y dificultades técnicas encontradas durante la intervención.
- 4.
Anatomía patológica: tamaño tumoral, resultado definitivo de los GC.
Metodología del procedimiento:
- 1.
Marcado con radiotrazador: se realizará en el servicio de Medicina Nuclear según el protocolo habitual de cada centro.
- 2.
Día de la cirugía:
- ∘
Preparación de la solución de VI (5cc de agua destilada en 25mg de VI en polvo).
- ∘
Preparación del campo estéril y entallado quirúrgico.
- ∘
Inyección de 1cc de la solución de VI a nivel periareolar distribuido en 4 puntos cardinales (aproximadamente 0,25cc en cada cuadrante). A continuación, y de manera inmediata, se realizará masaje enérgico de aproximadamente 5minutos sobre la mama.
- ∘
Realización de la incisión axilar (5minutos tras la inyección de la solución de VI y del masaje).
- ∘
Disposición de dispositivos específicos para la observación de la tinción con VI.
- ∘
Identificación y disección de ganglios marcados con VI y/o TC99. Se enviarán al servicio de Anatomía Patológica en botes diferenciados y correctamente rotulados de la siguiente forma
- ∘
- 1.
Ganglio tipo A: solo marca TC99.
- 2.
Ganglio tipo B: solo marca con VI.
- 3.
Ganglio tipo C: marca tanto con TC99 como con VI.
Todos los pacientes firmarán el consentimiento informado el día de la visita preoperatoria. El reclutamiento se realizará de forma prospectiva desde septiembre de 2024 hasta alcanzar el número final de la muestra necesaria.
El investigador principal de cada hospital es responsable del control de los datos y de la verificación de un correcto procedimiento del estudio.
Registro de datosLos datos serán registrados de forma anónima en la plataforma REDCap incluyendo las variables mediante un cuaderno de recogida de datos con parámetros preoperatorios, intraoperatorios y postoperatorios.
Todos los datos serán tratados bajo los criterios de confidencialidad según la regulación 2016/679 del parlamento europeo y del consejo de 27 de abril de 2016 de protección de datos (RGPD), así como en la Ley Orgánica 03/2018, de 5 de diciembre.
Derechos del pacienteSegún la Declaración de Helsinki, los participantes pueden rechazar la inclusión en el estudio en todo momento sin justificación necesaria.
Los pacientes no podrán conocer los resultados hasta la finalización del estudio.
Cálculo del tamaño muestralAceptando un riesgo alfa de 0,05 y un poder estadístico superior al 0,8 en un contraste bilateral, son necesarios 801 sujetos para detectar una diferencia igual o superior al 5% (0,05). Asume una proporción del 0,85. Se ha estimado una tasa de pérdidas de seguimiento del 0%.
Posibles fuentes de sesgoSe recomienda a los centros sin experiencia previa en el marcaje del GC con VI realizar unos 15-20 casos previamente al inicio del estudio.
Se recomienda la utilización de cámaras que permitan modular la ganancia para visualizar la fluorescencia emitida por el VI, dado que la falta de detección causada por un material subóptimo podría interferir en los resultados.
Método estadísticoSe procederá al análisis descriptivo para cada una de las variables cuantitativas continuas con el cálculo de medidas de tendencia central (media o mediana) y de dispersión (desviación estándar y rango), y de las variables cualitativas según porcentaje de estas. Para el análisis de las variables cuantitativas de datos independientes se utilizará la prueba no paramétrica o test U de Mann-Whitney, y para el análisis de las variables cualitativas, la prueba chi-cuadrado o test exacto de Fisher según la distribución normal de las mismas. Se considerarán asociaciones significativas las de un nivel de significación de p<0,05. El paquete estadístico utilizado será el SPSS v.24.
Comité ético y registroEl comité ético del Consorci Sanitari del Maresme aprobó el proyecto del estudio con código CEIm 61/23 el 08/11/2023. El proyecto fue registrado en Clinicaltrials.gov con número de registro NCT: 06378944.
Beneficios esperadosAsistenciales:
- 1.
Mejorar la seguridad y la calidad de vida de las pacientes y profesionales evitando exposición a radiaciones ionizantes.
- 2.
Adquirir mayor independencia del manejo quirúrgico respecto a la detección del GC en los centros sanitarios de primer y segundo nivel (sin disposición de servicio de Medicina Nuclear de presencia física).
- 3.
Evitar traslados de pacientes a centros externos para marcaje del GC, mejorando la calidad de vida y la satisfacción de los mismos y a su vez disminuyendo los costes relacionados con dicho procedimiento.
Económicos:
- 1.
Reducir los costes asociados a traslados (pacientes o facultativos) y gestión de productos radioactivos.
Científicos:
- 1.
Actualizar las guías de práctica clínica.
- 2.
Ampliar el uso de VI a otros procedimientos quirúrgicos.
- 3.
Aportar datos a la literatura científica sobre el uso del VI.
- 4.
Evaluar la eficacia del VI en la detección del GC en cáncer de mama comparado con el TC99.
El investigador principal se compromete a la publicación de los resultados finales del estudio en una revista científica, y de igual forma se compromete a la distribución de los resultados en diferentes congresos médicos.
Los criterios de autoría serán según lo recomendado por el International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE'S). A continuación se especifican algunos relevantes:
- 1
Contribución sustancial en el diseño y la confección del protocolo, el análisis o la interpretación de datos.
- 2
Escritura del manuscrito o revisión crítica del mismo, así como aprobación final del mismo.
- 3
Compromiso sobre la veracidad de la información reclutada en el estudio.
Breast Cancer Research Group es el nombre del grupo formado por diferentes profesionales con dedicación a la patología mamaria y participación activa en el presente estudio multicéntrico. A continuación se detallan los nombres y los centros de trabajo de sus miembros:
Miembros del Breast Cancer Research Group: Lidia Blay (Hospital Germans Trias i Pujol), Raül Guerrero-López (Hospital Universitari de Vic), Carmen Buqueras Bujosa (Hospital Moisès Broggi), Xavier Mira Alonso (Hospital de Granollers), Itziar Larrañaga (Hospital de la Santa Creu i Sant Pau), Montserrat Clos Enríquez (Hospital de la Santa Creu i Sant Pau), Annabel Martínez-Solà (Hospital Parc Salut Mar), Jairo Cortés Prados (Consorci Sanitari de Terrassa), Àngels Altés Planas(Consorci Sanitari del Maresme y La Selva), Elena García de Castro R (Hospital Severo Ochoa), Eva Artigau (Hospital Trueta), Marta Lourdes Gonzalez Duaigües (Hospital Arnau de Vilanova), Martín Espinosa-Bravo (Hospital Vall de Hebron), Amparo García-Tejedor (Hospital de Bellvitge), Antonio Prat Calero (Hospital General de Requena), Elisa York Pineda (Hospital La Paz), José Aguilar Jiménez (Hospital Morales Meseguer), Dolores Arribas-del-Amo (Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa), Inmaculada Alonso (Hospital Universitari JoanXXIII), Eduardo Reyes (Hospital de Figueres), Meritxell Medarde (Hospital Universitari Parc Taulí), Maria Jezabel Fernández-Carrión (Hospital Universitario Doctor Negrín) y Cristina Capó Pons (Hospital de Viladecans).
DiscusiónEl presente estudio pretende demostrar la no inferioridad de la identificación del GC en pacientes con cáncer de mama que requieren la realización de una BSGC tanto en escenarios de cirugía primaria (cN0) como post-neoadyuvancia con correcta respuesta axilar (ypN0). Los estudios que han validado la técnica del GC con TC99 y VI6 presentan unos criterios de selección muy restrictivos, incluyendo solamente pacientes en estadios iniciales de cáncer de mama. Esto incluye solo tamaños T1-T2, sexo femenino y cirugía conservadora. Algunos estudios solo incluyen pacientes que requieren cirugía directa7,8, y ningún estudio incorpora pacientes con afectación axilar que, tras neoadyuvancia, presentan una correcta respuesta axilar y se les ofrece una posible preservación axilar identificando el GC con Tc99 y VI. Algún estudio compara los resultados del VI con el azul patente en contexto de post-neoadyuvancia9. Los metaanálisis y artículos de revisión que evalúan ambas técnicas incluyen trabajos con criterios de selección no unificados, siendo la mayoría pacientes con cirugía primaria cN010,11.
Nuestro estudio pretende incluir el total de pacientes con cáncer de mama candidatas a BSGC, ya sea en cirugía primaria o post-neoadyuvancia, o bien cirugía conservadora o mastectomía. Para la correcta detección del GC con VI es necesaria la utilización de aparataje óptico especial que esté dotado de luz infrarroja. Este podría ser un factor limitante en los centros de menos recursos económicos, aunque hoy en día lo más habitual es que los servicios quirúrgicos dispongan de dichas ópticas por sus múltiples usos, como es en nuestro caso. Además, cabe destacar que la curva de aprendizaje para la detección del GC mediante el VI se alcanza aproximadamente a los 20 casos12, por lo que su implementación en diferentes centros no debería suponer gran dificultad.
FinanciaciónEl presente proyecto se beneficia de una beca concedida por la Asociación Española de Cirujanos (AEC).
Nos gustaría agradecer el esfuerzo de todos los investigadores principales del Breast Cancer Research Group, así como al personal de enfermería quirúrgico implicado en los procedimientos, y a los servicios de Anatomía Patológica de todos los centros participantes en el estudio.
Querríamos agradecer también a la Unidad de Investigación y Estadística del Consorci Sanitari del Maresme por la ayuda con los aspectos metodológicos.
