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Vol. 16. Núm. 4.Octubre - Diciembre 2018
Páginas 131-174
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Vol. 16. Núm. 4.Octubre - Diciembre 2018
Páginas 131-174
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DOI: 10.1016/j.androl.2017.07.001
In silico screening of anthraquinones from Prismatomeris memecyloides as novel phosphodiesterase type-5 inhibitors (PDE-5Is)
Cribado virtual de antraquinonas procedentes de Prismatomeris memecyloides como inhibidores noveles de fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5Is)
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Pham Ngoc Khanha, Tran Thu Huonga,b, Ottavia Spigac, Alfonso Trezzac, Ninh The Sona, To Dao Cuonga, Vu Thi Haa, Nguyen Manh Cuonga,b,
Autor para correspondencia
nmcuong_inpc@yahoo.com.vn

Corresponding authors.
a Department of Bioactive Products, Institute of Natural Products Chemistry, Vietnam Academy of Science and Technology (VAST), 18 Hoang Quoc Viet, Caugiay, Hanoi, Viet Nam
b Graduate University of Science and Technology, Vietnam Academy of Science and Technology (VAST), 18 Hoang Quoc Viet, Caugiay, Hanoi, Viet Nam
c Department of Biotechnology, Chemistry and Pharmacology, University of Siena, Italy
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Table 1. Network of interactions and ΔG binding energies by Molecular Docking simulation.
Table 2. Pharmacokinetic parameters and toxicity prediction of the research compounds (miLogP, octanol–water partition coefficient; TPSA, total molecular polar surface area; MW, molecular weight).
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Abstract
Objective

Prismatomeris memecyloides Craib (Rubiaceae) is a medicinal plant traditionally used by ethnic minorities in Vietnam for the treatment of erectile dysfunction (ED). The aim of this study was to investigate the chemical compositions and screen in silico its possible inhibitory effect against PDE-5 which reduced cyclic guanosine-3′,5′-monophosphate (cGMP) levels and indirectly caused the male ED.

Methods

Separation of natural compounds were carried out on chromatographic column with silica gel or reversed phase materials, eluting with different solvent gradients. The structures of all isolated compounds were elucidated on the basis of spectroscopic data (HR-MS, 1D/2D-NMR). Docking simulation study of compound (17) was performed by using flexible side chains protocol based on Iterated Local Search Global Optimizer Algorithm of AutoDock/Vina v.1.1.2. Pharmacokinetic parameters and toxicity prediction were also calculated by appropriate softwares.

Results

From the methanol extract of roots of P. memecyloides collected in Vietnam, seven compounds including four anthraquinone/one anthraquinone glycoside namely damnacanthal (1), lucidin-ω-methyl ether (2), 3-methylalizarin (3), rubiadin-3-methyl ether (4), and 1-O-methylrubiadin 3-O-primeveroside (5) along with two iridoid glucosides, asperulosidic acid (6) and aitchisonide A (7) were isolated. The molecular modeling results showed that 5 anthraquinone compounds possess the lowest binding energies to PDE-5. The anthraquinone glucoside 1-O-methylrubiadin 3-O-primeveroside (5) potentially inhibited PDE-5 similarly to commercial PDE-5Is sildenafil (SLD) and tadalafil (TLD). Calculated pharmacokinetic results like pIC50,pred; miLogP, TPSA, enzyme inhibitory of anthraquinone glucoside (5) were similar and even higher to those of the commercial PDE-5 inhibitors. Especially the predictive toxicity of 1-O-methylrubiadin 3-O-primeveroside (5) was even lower than those of SLD and TLD.

Conclusion

This is the first study to find a scientific-based evidence for the ethnic use of P. memecyloides as medicinal plant for the treatment of ED. The result indicates that the anthraquinones (damnacanthal (1), lucidin-ω-methyl ether (2), 3-methylalizarin (3) and rubiadin-3-methyl ether (4)), especially anthraquinone glycoside (1-O-methylrubiadin 3-O-primeveroside (5)) are compounds of potential novel drug class for the ED treatment.

Keywords:
Prismatomeris memecyloides Craib
Rubiaceae
Anthraquinone
Anthraquinone glucoside
Sildenafil
Tadalafil
AutoDock
Abbreviations:
ED
cAMP
GMP
cGMP
IBMX-3
LI-ESWT
LD50
miLogP
PDE-5
PK
SLD
TLD
TPSA
VEDs
Resumen
Objetivo

Prismatomeris memecyloides Craib (Rubiaceae) es una planta medicinal utilizada tradicionalmente por las minorías étnicas en Vietnam para el tratamiento de la disfunción eréctil (DE). El objetivo de este estudio fue investigar sus composiciones químicas y realizar un cribado virtual de su posible efecto inhibitorio frente a PDE-5 con niveles reducidos de guanosín-3′,5′-monofosfato cíclico (cGMP) y la causa indirecta de la DE en los varones.

Métodos

Se realizó la separación de los componentes naturales en una columna cromatográfica con gel de silicio o materiales de cambio de fase, diluyéndolos con diferentes gradientes de disolventes. Se dilucidaron las estructuras de los componentes aislados sobre la base de los datos espectroscópicos (HR-MS, 1D/2D-NMR). Se realizó el estudio de simulación de acoplamiento del componente (17) utilizando el protocolo de cadenas laterales flexibles basado en el algoritmo «Iterated Local Search Global Optimizer» de los parámetros farmacocinéticos AutoDock Vina v.1.1.2., calculándose asímismo la predicción de toxicidad mediante los softwares adecuados.

Resultados

A partir de los extractos de metanol de las raíces de P. memecyloides recolectadas en Vietnam se aislaron 7 componentes, incluyendo 4 antraquinonas/un glucósido antraquinona denominado damnacantal (1), lucidín-ω-metil éter (2), 3-metilalizarín (3), rubiadín-3-metil éter (4) y 1-O-metilrubiadín 3-O-primeverosida (5) junto con 2 glucósidos iridoides, ácido asperulosídico (6) andaitquisonida A (7). Los resultados de modelación molecular reflejaron que 5 componentes de antraquinona poseen las menores energías de ligamiento a PDE-5. El glucósido antraquinona 1-O-metilrubiadín 3-O-primeverosida (5) inhibió potencialmente PDE-5 de manera similar a las PDE-5Is comerciales sildenafil (SLD) y tadalafil (TLD). Los resultados farmacocinéticos calculados como pIC50, pred, miLogP, TPSA, enzima inhibidora de antraquinona glucósido, 1-O-metilrubiadín 3-O-primoverosida (5), fueron similares e incluso más altos que los de los inhibidores comerciales de PDE-5. Especialmente, la toxicidad predictiva de (5) fue incluso menor que la de SLD y TLD.

Conclusión

Este es el primer estudio que encuentra una evidencia con base científica para el uso étnico de Prismatormeris memecyloides como planta medicinal para el tratamiento de la DE. El resultado indica que las antraquinonas (damnacantal (1), lucidín-ω-metil éter (2), 3-metilalizarín (3) y rubiadín-3-metil éter (4)), y en especial el glucósido antraquinona (1-O-metilrubiadín 3-O-primeverosida (5)) son componentes de clase farmacológica novel potencial para el tratamiento de la DE.

Palabras clave:
Prismatomeris memecyloides Craib
Rubiaceae
Antraquinona
Glucósido antraquinona
Sildenafil
Tadalafil
AutoDock

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