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Ante una alteración en el ADN, aquí se muestra cómo BRCA1 contribuye a preservar la integridad del genoma a través de la regulación del ciclo celular, de la reparación del ADN y de la apoptosis (por medio de la regulación de la transcripción y de interacciones con proteínas que controlan estos procesos). También se esquematiza cómo la pérdida de la función de BRCA1 dará lugar a inestabilidad genética que puede, en función de la intensidad de la lesión en el ADN, favorecer la evolución tumoral o (si el daño en el material genético ha sido mayor) llevar a la muerte de la célula. Las flechas situadas delante de los nombres indican aumento (↑) o disminución (↓) de la función correspondiente.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Juan M. Esteve, Miguel Esteve-Esteve" "autores" => array:2 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Juan M." 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A pesar de este aumento, el pronóstico de los pacientes ha mejorado, con una disminución gradual de la mortalidad relacionada con el cáncer<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>, lo que refleja los avances que se han obtenido, tanto en el diagnóstico precoz como en el tratamiento oncológico. Los avances terapéuticos se basan principalmente en la comprensión de que el cáncer es una enfermedad genómica heterogénea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, lo que ha impulsado el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas personalizadas o de precisión, que impactan positivamente en la supervivencia del paciente.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La proporción de pacientes con cáncer en cuyos tumores podemos detectar una alteración genómica potencialmente tratable al inicio del tratamiento o a la progresión está aumentando a lo largo del tiempo. Esta es la base de la medicina de precisión, crucial para la toma de decisiones terapéuticas y para comprender la evolución dinámica tumoral inducida por el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Actualmente su uso se considera estándar en la práctica clínica diaria para el tratamiento de algunos tumores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>, ya que mejora el beneficio terapéutico en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Del mismo modo, la oncología de precisión ha permitido la aprobación de fármacos en base a la alteración molecular independientemente de su histología (en inglés, <span class="elsevierStyleItalic">tumor type-agnostic therapy approvals</span>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>, y ha ayudado a obtener información acerca de biomarcadores predictivos, como la carga mutacional tumoral (en inglés<span class="elsevierStyleItalic">, tumor mutational burden</span> [TMB]) relacionada con la eficacia de los inhibidores de puntos de control inmunitarios (en inglés, <span class="elsevierStyleItalic">immune checkpoints</span><span class="elsevierStyleItalic">inhibitors</span> [ICI]) en múltiples tipos de cánceres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este enfoque terapéutico personalizado exige tecnologías altamente sensibles y precisas para la estratificación molecular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Sin embargo, en hasta un 25% de las biopsias tumorales no es posible determinar el perfil molecular tumoral debido a que las muestras tumorales existentes no cumplen el control de calidad o la cantidad necesaria de ADN para su análisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>. Además, estas ofrecen una información limitada respecto a la dinámica de la heterogeneidad tumoral, ya que raramente pueden repetirse de forma secuencial, debido a la localización, tamaño tumoral y riesgo de complicaciones asociadas al procedimiento.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La biopsia líquida, un término acuñado por Pantel y Alix-Panabières<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>, es una técnica diagnóstica no invasiva que permite establecer el perfil molecular tumoral al inicio del tratamiento y a la progresión, permitiendo además capturar la heterogeneidad genómica dinámica en el seno del mismo paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. La biopsia líquida incluye la determinación de ADN tumoral circulante (ctADN), células tumorales circulantes o exosomas, ARN plaquetario y ARN tumoral circulante (ctARN) en distintos fluidos, como plasma, líquido pleural, orina o líquido cefalorraquídeo, entre otros, aunque el más común es la sangre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>, tal y como se recoge en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>. Sin embargo, los resultados de las diferentes técnicas de análisis, incluidas las más novedosas, han mostrado distintos grados de precisión y rendimiento de la biopsia líquida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El análisis de ctADN representa uno de los ejemplos más maduros de biopsia líquida en diferentes tumores en la práctica clínica, por lo que este consenso se centrará en el valor clínico del ctADN.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de este consenso es proporcionar una visión conjunta por parte de las 2 sociedades de los retos y posibilidades asociados al estudio del ctADN en el paciente con cáncer y proporcionar la información precisa y necesaria que requieren los médicos para la toma de decisiones en la práctica clínica diaria.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Requerimientos preanalíticos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Tipos de muestras</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De entre las diferentes muestras de biopsia líquida, la más ampliamente utilizada por su facilidad de obtención y manejo es la sangre periférica y, en concreto, el plasma sanguíneo. El ctADN es una fracción menor del ADN libre circulante (cfADN) que contiene las alteraciones genómicas específicas del tumor. La <span class="elsevierStyleItalic">variant allelic frequency (VAF)</span> representa el porcentaje de cada mutación específica detectada en el cfADN. La VAF en biopsia líquida puede ser muy baja, por lo que es importante optimizar las técnicas preanalíticas para evitar falsos negativos.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que el suero también contiene ctADN, se prefiere la utilización de plasma al suero por varios motivos. Por una parte, se evita la contaminación con cfADN proveniente de la lisis de leucocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Además, en las muestras de suero es posible que el ctADN pueda quedar parcialmente adherido al coágulo y, por último, en el suero se pierde la fracción plaquetaria, que puede ser una fuente importante de ácidos nucleicos tumorales.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Recogida</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La recogida de sangre periférica para obtener plasma se puede realizar a partir de venopunción en tubos que contengan anticoagulante. Los tubos con ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) como anticoagulante son los más frecuentemente utilizados, dado que el EDTA inhibe la actividad anti-ADN-asa de la sangre y resulta compatible con análisis por reacción en cadena de la polimerasa (en inglés, <span class="elsevierStyleItalic">polymerase chain reaction</span> [PCR])<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">16,17</span></a>. El volumen de sangre a recoger oscila entre los 15 y 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml. Sin embargo, los avances tecnológicos permiten realizar los análisis con volumen sanguíneos inferiores.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen tubos de recogida de sangre específicos para estabilizar la muestra y optimizar la recogida de plasma, ya que evitan la lisis de células hematológicas y la contaminación por ADN no tumoral hasta periodos de una semana a una temperatura de 22<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Sin embargo, algunos tubos contienen 10 veces más aditivos que otros (2 vs. 0,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml), y este hecho debe tenerse en cuenta para calcular el rendimiento de ADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Manejo</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante que, una vez extraída la sangre, esta se procese en las primeras horas (4-6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h como máximo) después de su obtención, si se han usado tubos con EDTA. La temperatura ambiente facilita la lisis masiva de células sanguíneas, con la consecuente contaminación con cfADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Esta lisis es muy evidente a las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h si se ha mantenido la muestra a 22-24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">19-21</span></a>. Aunque, algunos autores sugieren que las muestras recogidas en tubos con EDTA podrían ser estables hasta 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>, la recomendación general es que se procesen en las primeras 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas después de su obtención<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">20,21</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si no es posible realizar el procesamiento de forma inmediata, deberían utilizarse tubos con estabilizante celular que permiten mantener la integridad de las células sanguíneas presentes en la muestra, evitando su muerte, rotura y/o liberación de material genético, ya que este puede diluir el ctADN, y por tanto dificultando su análisis.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El procesamiento de las muestras de sangre periférica consiste en la centrifugación durante 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min a 2800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g y la separación del plasma, seguido de una segunda centrifugación, a 16000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g durante 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min, para asegurar que se retiran los restos de células. Posteriormente, se transfiere el plasma a tubos de 1,5-2,0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml que sean con baja capacidad de unión de ácidos nucleicos, si es posible. Es recomendable dividir el plasma en partes alícuotas de volúmenes pequeños (1-2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml por alícuota), de manera que cuando se utilice se pueda coger el volumen necesario, sin necesidad de descongelar todo el material disponible, ya que los ciclos de congelación-descongelación pueden afectar a la integridad de los ácidos nucleicos.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conservación y mantenimiento</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Según los estudios publicados, el almacenamiento del plasma congelado antes de la extracción del ADN no tiene efecto en el análisis posterior del ctADN. Por ello, el plasma, una vez dividido en alícuotas, se debe conservar congelado a −20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C si el almacenamiento es por menos de 3 meses, o a −80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C si es para periodos más largos (superior a 3 meses sin que esté definido el máximo periodo)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>.</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Métodos analíticos</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">PCR a tiempo real o PCR cuantitativa</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PCR a tiempo real (rtPCR) o PCR cuantitativa (qPCR) es un método rápido, barato y sencillo para la cuantificación relativa de mutaciones somáticas cuando se compara con un control. La técnica permite detectar las alteraciones genómicas presentes en al menos el 10% del ctADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. Con el fin de mejorar la sensibilidad, se han desarrollado diferentes tipos de qPCR: AS-PCR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>, AS-NEPB-PCR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>, PNA-LNA PCR <span class="elsevierStyleItalic">clamp</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">26,27</span></a> y COLD-PCR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. La mayoría de estos tipos de qPCR se basan en la utilización de un oligonucleótido que se une en el extremo 3’ del ADN para bloquear la amplificación del alelo no mutado y favorecer la amplificación del alelo mutado, o bien introducen un paso en la qPCR para enriquecer las variantes alélicas mutadas y facilitar su detección. La AS-PCR se usa frecuentemente en la práctica clínica para detectar variantes de un solo nucleótido o pequeñas inserciones/deleciones en tejidos fijados en parafina. Sin embargo, aunque presenta un 98% de especificidad y un 92% de sensibilidad, con una concordancia del 96% con el alelo mutado en muestras de ctADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>, no es el tipo de qPCR más adecuada en biopsia líquida. La PNA-LNA PCR <span class="elsevierStyleItalic">clamp</span> muestra una mayor sensibilidad, con un límite de detección del 0,1% del alelo mutante y una especificidad del 79%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">26,27</span></a>. Pero la qPCR más robusta para detectar variantes mutadas es la COLD-PCR, con un límite de detección del 0,1% y un enriquecimiento en el alelo mutado para mejorar hasta 100 veces la sensibilidad de detección de la técnica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Digital PCR</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PCR digital (dPCR) es un método más sensible que la qPCR. Se trata de una técnica con una sensibilidad para la detección de mutaciones próxima al 0,1%, siendo además un método relativamente barato, rápido y sencillo para la cuantificación absoluta de mutaciones somáticas presentes en el ctDNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. La alta sensibilidad y especificidad de la dPCR la convierte en una técnica especialmente útil en biopsia líquida. La dPCR se basa en la distribución del ADN de la muestra en miles o millones de particiones realizadas en gotas de aceite generadas mediante una emulsión con agua y aceite (<span class="elsevierStyleItalic">droplet digital PCR</span> [ddPCR])<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">29,30</span></a>, o en múltiples pocillos en un soporte físico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>. Cada partición contiene un único fragmento de ADN mutado o no mutado de cadena sencilla, que se amplificará de forma clonal por PCR. La detección del ADN mutado y no mutado se realiza mediante el empleo de sondas TaqMan® fluorescentes, pudiéndose detectar y cuantificar mutaciones muy poco frecuentes, pero que son relevantes en el tumor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">32–34</span></a>.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">BEAMing</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La biopsia líquida mediante la tecnología BEAMing (del inglés, <span class="elsevierStyleItalic">Beads, Emulsification, Amplification and Magnetics</span>) es un sistema que permite el estudio del genotipo tumoral de forma no invasiva gracias a la presencia de ctADN en sangre periférica. De esta forma, es posible evaluar la presencia de mutaciones que puedan tener valor pronóstico o predictivo, así como realizar su cuantificación.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras el aislamiento del ADN, se amplifican las regiones de interés por PCR. Las secuencias de ADN amplificadas se unen a esferas magnéticas impregnadas con oligonucleótidos específicos y se compartimentan en millones de microgotas acuosas de una emulsión agua-aceite, de forma que en cada microgota habrá una única molécula de ADN y una partícula magnética. Al someter a las microgotas a ciclos de temperatura propios de una PCR convencional, cada secuencia se amplifica de nuevo, utilizando los oligonucleótidos como cebadores, tras lo cual se obtienen esferas unidas a miles de copias de ADN de la secuencia de interés.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez completado este proceso, se separa la fase acuosa y oleosa, se recogen las microesferas magnéticas, se purifican y se tiñen con fluoróforos específicos que permitan identificar con diferente fluorescencia las secuencias mutadas y no mutadas. Por último, por citometría de flujo convencional, se determina la proporción de esferas con ADN mutante en comparación con el control<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">35,36</span></a>.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">NGS</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tecnología NGS (del inglés, <span class="elsevierStyleItalic">next generation sequencing</span>) permite la secuenciación en paralelo de millones de pequeños fragmentos de ADN, que después son integrados con herramientas bioinformáticas, permitiendo así detallar la secuencia de grandes estructuras génicas de forma rápida, barata y precisa. Las aplicaciones de las técnicas de NGS permiten la detección de mutaciones conocidas, así como de nuevas mutaciones, fusiones, alteraciones del número de copias génicas, carga mutacional o inestabilidad de microsatélites<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>. La NGS en biopsia líquida, a diferencia de la NGS en tejido, implica una elevada profundidad de secuenciación, así como la incorporación de <span class="elsevierStyleItalic">molecular barcoding</span> para discriminar los errores de secuenciación de las mutaciones reales y alcanzar así una elevada sensibilidad.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen diferentes abordajes dentro de la NGS, destacando fundamentalmente la secuenciación por ligación y la secuenciación por síntesis. En la primera la secuencia de ADN se obtiene a partir de la fluorescencia emitida tras la hibridación con sondas marcadas con fluorocromos (como la plataforma <span class="elsevierStyleItalic">Illumina®</span>). Antes de la secuenciación, es necesaria la fragmentación y amplificación del ADN. En el caso de <span class="elsevierStyleItalic">Illumina®</span>, esta se lleva a cabo mediante PCR sobre un soporte sólido. En una celdilla de flujo cubierta por 2 tipos de cebadores, uno complementario a la secuencia de ADN, se produce la hibridación y posterior síntesis de la cadena complementaria por la ADN polimerasa. El ADN se desnaturaliza y la región final del fragmento amplificado se une al segundo tipo de cebador, formando un puente que sirve como patrón para repetir miles de veces el proceso.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de <span class="elsevierStyleItalic">Ion Torrent®</span> la incorporación de nuevos nucleótidos mediante polimerasas produce cambios en el pH o fluorescencia, y estos se traducen en la secuencia. La amplificación se lleva a cabo en una emulsión en la que el ADN se une a los cebadores específicos dentro de microgotas, generando miles de secuencias en cada una de ellas.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a la parte de secuenciación, la síntesis por terminación reversible cíclica incorpora los 4 nucleótidos marcados con distintos fluorocromos, que bloquean el proceso de amplificación y son excitados por una fuente de luz, cuya intensidad y longitud de onda determina la secuencia sintetizada. La diferencia se encuentra en la reversibilidad de dicho bloqueo, recuperándose la terminación 3’-OH, y por lo tanto la posibilidad de continuar con la adición de nucleótidos, al romper las uniones químicas para eliminar el fluoróforo asociado al nucleótido. Este proceso se lleva a cabo de manera masiva y paralela en la celdilla.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la síntesis mediante adición de un solo nucleótido o pirosecuenciación, se añaden los nucleótidos de forma secuencial. Si la polimerasa incorpora el nucleótido para extender el cebador, tras lo cual hace una pausa, se libera un pirofosfato inorgánico que es transformado en luz visible mediante una serie de reacciones enzimáticas. Un sensor detecta la señal y la representa en un picograma, lo que permitirá conocer la secuencia. Antes de la adición del siguiente nucleótido, una apirasa degradará los nucleótidos sobrantes del paso anterior para evitar reacciones erróneas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">38,39</span></a></p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se pueden consultar las principales ventajas y desventajas de los métodos analíticos que se pueden utilizar en la biopsia líquida.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Validez y utilidad clínica</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La validez de la biopsia líquida, medida como la capacidad de una determinación para separar una población en grupos con resultados clínicos significativamente diferentes, y la utilidad clínica, medida como la capacidad de una determinación para mejorar los resultados en el diagnóstico, tratamiento, manejo o prevención del cáncer, son los objetivos de los estudios que se están llevando a cabo con biopsia líquida en oncología<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">40,41</span></a>.</p><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Detección precoz del cáncer</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente, la biopsia líquida no se considera una técnica lo suficientemente sensible y específica para el diagnóstico precoz del cáncer en población asintomática, ni capaz de sustituir o complementar las pruebas radiológicas o invasivas, aunque el potencial de la biopsia líquida en este sentido es cada vez más evidente dado el imparable avance tecnológico al que estamos asistiendo. La validación prospectiva de esta técnica es fundamental, así como la estandarización de los procesos preanalíticos. Para la correcta interpretación de los resultados es importante tener en cuenta los niveles de detección de la técnica, para evitar falsos positivos, así como poder discriminar alteraciones sin potencial oncogénico, y que los estudios se realicen comparando poblaciones de casos y controles con un número poblacional óptimo.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente un estudio realizado por el Consorcio para la Detección Precoz del Cáncer en Reino Unido (en inglés, <span class="elsevierStyleItalic">UK Early Cancer Detection Consortium</span> [ECDC]) ha puesto de manifiesto que es necesario homogenizar el tamaño muestral, diseño y procedimientos analíticos de estudios con biopsia líquida antes de la adopción de dichas estrategias en programas de cribado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, existen estudios más recientes que han permitido mostrar que existe una evidencia potencial de que la biopsia líquida puede ser útil en el diagnóstico precoz del cáncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>. Un ejemplo de ello son los resultados del estudio <span class="elsevierStyleItalic">Circulating Cell-free Genome Atlas</span> (CCGA)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>. CCGA es un estudio prospectivo de cohortes diseñado para la detección precoz del cáncer, que incluirá 15.000 participantes, un 70% con diagnóstico de cáncer y el 30% restante sanos, sin restricción de comorbilidades. En un análisis planificado de casos-controles con 2.800 participantes divididos en 2 grupos: el grupo entrenamiento con n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1.406 (845 pacientes con diferentes cánceres, incluyendo 118 pacientes con cáncer de pulmón; y 561 pacientes sin cáncer) y el grupo independiente con n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>834 (con 472 pacientes con cáncer, incluyendo 46 pacientes con cáncer de pulmón; y 362 pacientes sin cáncer). Se han utilizado 3 metodologías para la detección de cfADN: i) secuenciación dirigida de mutaciones somáticas; ii) secuenciación completa del genoma (WGS) y iii) secuenciación de bisulfito de todo el genoma (WGBS). Las 3 metodologías ofrecen resultados equiparables. WGBS detectó un 41% de los tumores pulmonares en estadio <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>, <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>, IIIA y un 89% de los tumores en estadio avanzado (IIIB-IV). WGS detectó el 30% de los tumores precoces y el 87% de los avanzados, y la secuenciación dirigida detectó el 51% de los tumores en estadio precoz y el 89% de los tumores avanzados, demostrando que el uso de cfADN es prometedor en el cribado del cáncer de pulmón, con una tasa muy baja de falsos positivos (<<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1%).</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El panel de CancerSEEK se ha desarrollado para la detección precoz de 8 tumores principales (ovario, hígado, páncreas, estómago, esófago, colorrectal, mama y pulmón) combinando la evaluación de 16 genes en ctADN con una sensibilidad entre el 69% y el 98% y una especificidad superior al 99%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>. La validación prospectiva mediante técnicas estandarizadas y con buen control preanalítico ayudará a establecer el papel de la biopsia líquida como herramienta útil, sola o combinada con otras técnicas, para el diagnóstico precoz del cáncer.</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Detección de enfermedad residual en enfermedad precoz</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La detección precoz de recidivas tumorales tras un tratamiento local radical utilizando la monitorización dinámica de ctADN es un nuevo reto para la toma de decisiones terapéuticas de forma precoz, basadas hoy en día fundamentalmente en parámetros clínicos y en la estadificación TNM. En enfermedad localizada, la proporción de ctADN detectado es menor que en enfermedad avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>. La persistencia de ctADN después de un tratamiento radical se correlaciona con la persistencia de enfermedad mínima residual en múltiples tipos tumorales, como cáncer de mama, pulmón o cáncer de colon; y su detección se correlaciona con un peor pronóstico, permitiendo establecer el diagnóstico de recaída previo a procedimientos radiológicos estándares con alta sensibilidad y especificidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">46–49</span></a>. Esto podría permitir definir mejor la población tributaria de tratamientos adyuvantes en caso de detectarse enfermedad mínima residual mediante ctADN.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los retos en el desarrollo de futuros estudios incluirán aspectos metodológicos importantes y no aclarados todavía, tales como si la medida de ctADN debe ser una variable binaria (positivo / negativo) o continua, así como la estandarización de los datos obtenidos en los distintos estudios con diferentes técnicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>.</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Perfil molecular en enfermedad avanzada</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La determinación de ctADN mediante qPCR para la detección de mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> en cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) y mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span> en cáncer colorrectal han demostrado validez clínica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">51–53</span></a>, y tienen la aprobación de las autoridades regulatorias FDA y EMA.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CPNM avanzado no previamente tratado constituye uno de los principales escenarios para utilizar la determinación de ctADN en el análisis del perfil molecular y, en base a sus resultados, tomar decisiones terapéuticas en la práctica clínica asistencial. Los criterios para seleccionar la población subsidiaria de análisis molecular en el momento del diagnóstico utilizando ctADN son los mismos que los recomendados para el análisis en tejido, y se recogen en las principales guías clínicas nacionales e internacionales: pacientes con CPNM no escamoso avanzado y CPNM escamoso con ciertas características clínicas, como ser no fumador, paciente joven…, que pueden indicar la presencia de alguna alteración genética potencialmente tratable, con muestra tumoral ausente, o de escasa celularidad, o lesiones inaccesibles al diagnóstico o con baja rentabilidad (lesiones óseas) que requieran un procedimiento arriesgado para la obtención de muestra tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>. El hallazgo de un resultado negativo en ctADN usando una metodología validada debe ser confirmado en tejido tumoral. Dada la limitada evidencia de validez clínica, más allá del valor de ctADN para el estudio de mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> en CPNM y <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span> en cáncer colorrectal, y dado el creciente número de alteraciones genéticas potencialmente tratables, existe un interés creciente en el uso nuevas estrategias, como los paneles de NGS, aunque la experiencia es limitada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>. Sin embargo, los primeros estudios muestran una buena concordancia con las alteraciones genómicas obtenidas en tejido, concordancia que puede verse comprometida por las variantes detectadas en ctADN con una VAF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>.</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Monitorización de la enfermedad</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La monitorización de ctADN se plantea como una alternativa potencial a las técnicas de imagen. Los cambios en los niveles de ctADN pueden predecir la progresión tumoral con varios meses de diferencia con respecto a la metodología convencional en algunos tumores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>. Las principales aplicaciones de esta técnica incluyen la monitorización de la respuesta, la mejor definición de una dudosa enfermedad estable o respuesta disociada, e incluso la valoración precoz de respuesta que conlleve una modificación del tratamiento, antes de esperar semanas para la evaluación radiológica del paciente. Existen distintos estudios con un número limitado de pacientes, y muchos estudios retrospectivos, en distintos tipos tumorales, que han demostrado una buena correlación entre los cambios en los niveles de ctADN y las respuestas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">58–60</span></a>. De nuevo, la implementación en la práctica clínica diaria de la cuantificación de ctADN está sujeta a la realización de estudios en los que se demuestre la eficiencia y reproducibilidad de la metodología utilizada, así como el impacto a nivel clínico del cambio de actitud terapéutica basada en una progresión biológica (de acuerdo con los niveles de ctADN) respecto a la progresión radiológica convencional. Actualmente, no existe suficiente evidencia para recomendar el uso de la biopsia líquida en la monitorización de la enfermedad ni tomar decisiones clínicas basadas en la misma.</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Detección de mecanismos de resistencia</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han publicado múltiples estudios que demuestran que el ctADN puede ser utilizado en la monitorización de la emergencia de clones de resistencia durante la exposición a una determinada estrategia terapéutica dirigida, como la mutación <span class="elsevierStyleItalic">T790M</span> tras tratamiento con inhibidores de tirosina cinasa de <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span>, mutaciones de resistencia a <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span> en pacientes portadores de la translocación tras exposición a inhibidores de <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>, mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">ESR1</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0810"><span class="elsevierStyleSup">62,63</span></a><span class="elsevierStyleItalic">, PIK3CA</span> en pacientes con cáncer de mama tratados con distintas estrategias terapéuticas, o mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span> en pacientes con carcinoma colorrectal tratados con fármacos anti-EGFR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">64–66</span></a>. De nuevo, el CPNM avanzado con mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> constituye un buen ejemplo de cómo la detección de uno de los mecanismos de resistencia más comunes (<span class="elsevierStyleItalic">T790M</span>) a inhibidores de primera o segunda generación, detectado en ctADN mediante Cobas® con sensibilidad moderada, se ha implementado en el contexto de práctica clínica, con recomendación avalada por guías nacionales e internacionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">54,67</span></a>. Sin embargo, otras técnicas con mayor sensibilidad pueden ser óptimas para detectar esta mutación adquirida.</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de paneles de NGS es una técnica óptima y recomendable, ya que aumentan la capacidad de detección de mecanismos de resistencia, más allá de la <span class="elsevierStyleItalic">T790M</span>, para poder personalizar el tratamiento a la progresión. Esto es importante ya que los inhibidores de tercera generación, como osimertinib, son las nuevas opciones terapéuticas en primera línea de tratamiento en pacientes <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> mutados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0840"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>, reportándose como principales mecanismos de resistencia a osimertinib mediante biopsia líquida las amplificaciones de <span class="elsevierStyleItalic">MET</span> (15%) y las mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> como la <span class="elsevierStyleItalic">C797S</span> (7%) que pueden promover el desarrollo de ensayos clínicos con terapia personalizada según el perfil genómico a la progresión mediante NGS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0845"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>.</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">El papel de la biopsia líquida en la inmunoterapia</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La biopsia líquida constituye un área de investigación novedosa y prometedora en la búsqueda de biomarcadores predictivos y pronósticos a la inmunoterapia.</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles de ctADN pueden tener valor pronóstico y predictivo en pacientes con tumores avanzados tratados con inmunoterapia. En un pequeño estudio de 19 pacientes con melanoma metastásico tratados con anti-CTLA-4 o anti-PD-1, los niveles basales de ctADN<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 copias/ml se asociaron con peor pronóstico que los niveles de ctADN<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 copias/ml (HR 6,3; p 0,017)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>. En otra serie de pacientes con melanoma avanzado tratados con ICI, los niveles de ctADN detectados al inicio se asociaron con peores resultados en términos de supervivencia libre de progresión y supervivencia global en un análisis univariante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>. También, la monitorización de niveles de ctADN podría tener un papel en la monitorización de la respuesta y en un escenario clínico que ofrece muchas dudas en el momento actual, como es la diferenciación o detección de seudoprogresión con respecto a la verdadera progresión o incluso a la identificación de hiperprogresores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">70,72,73</span></a>. Otra aplicación futura sería la detección de mecanismos de resistencia a ICI, tales como las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">JAK2</span>, <span class="elsevierStyleItalic">CTNNB1</span>, <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span>, <span class="elsevierStyleItalic">PTEN</span>, <span class="elsevierStyleItalic">B2M</span>…, previamente descritas como potenciales mecanismos de resistencia en distintos tumores tratados con ICI, y que pueden ser detectadas en ctADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0870"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>.</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a marcadores predictivos, una TMB alta puede incrementar la presentación de neoantígenos y así potenciar la respuesta a inmunoterapia. De hecho, la TMB determinada en tejido tumoral ha mostrado su potencial predictivo en distintos tipos tumorales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">75,76</span></a>. En paralelo, se han realizado múltiples esfuerzos en múltiples tipos tumorales para estimar la TMB en sangre periférica (bTMB) de forma retrospectiva y su potencial valor predictivo. Recientemente, se han publicado los datos de bTMB en 2 estudios prospectivos (POPLAR y OAK) llevados a cabo en pacientes con CPNM avanzado previamente tratados, comparando docetaxel con atezolizumab. En estos estudios, la bTMB elevada se correlacionó con un beneficio en supervivencia libre de progresión con inmunoterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>. Es importante reseñar que en este estudio los niveles elevados de bTMB no se correlacionaron con los niveles de expresión de PD-L1. En esta línea, se han comunicado recientemente los resultados del estudio B-FIRST<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0890"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>, el primer estudio prospectivo que evalúa bTMB como biomarcador predictivo en pacientes con CPNM avanzado tratados con atezolizumab en monoterapia como primera línea de tratamiento. Los resultados de este análisis han mostrado que, los pacientes con bTMB elevado tienen un mejor beneficio en supervivencia libre de progresión y respuestas con atezolizumab respecto a la quimioterapia pero no en supervivencia global<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0890"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>. Teniendo en cuenta estos datos, creemos que por el momento no existe evidencia suficiente para recomendar el uso de la biopsia líquida en inmunoterapia, debido a una falta de estandarización de la técnica para su detección, así como los puntos de corte para definir un bTMB elevado.</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> se puede consultar un resumen de la validez y utilidad clínica de la biopsia líquida en distintos momentos de la enfermedad.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Interpretación de resultados</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ctADN coexiste con el cfADN. La factibilidad de la biopsia líquida depende de la cantidad de ctADN detectado, aunque diferentes factores como el número y localización de las metástasis (menos en pacientes con enfermedad metastásica cerebral), el índice de proliferación celular, la tasa de apoptosis, la inestabilidad genómica o la amplificación de un gen asociada a una mutación pueden ser factores limitantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">46,79</span></a>. Estas limitaciones pueden justificar las discrepancias de resultados obtenidos entre la biopsia líquida y las determinaciones realizados en tejido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>, por lo que se debe tener en cuenta que un resultado negativo en la biopsia líquida no es sinónimo de ausencia de alteración genómica.</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estas limitaciones se van minimizando con la aplicación creciente de técnicas cuantitativas, como las variantes de dPCR o la NGS, que además de detectar mutaciones, permiten cuantificar la frecuencia de una mutación mediante VAF. La evolución secuencial en las variaciones de VAF en las alteraciones genómicas de un paciente puede considerarse como un marcador longitudinal subrogado de la evolución tumoral o de la respuesta terapéutica. La biopsia líquida permite captar la heterogeneidad tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>; y mediante la VAF para las diferentes alteraciones detectadas, se puede establecer la coexistencia de clonas dominantes que indiquen la sensibilidad a una terapia dirigida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0905"><span class="elsevierStyleSup">81,82</span></a> y la coexistencia de alteraciones subclonales de significado incierto o que puedan asociarse con un peor pronóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0915"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>.</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El espectro de terapia dirigida incluye desde las terapias aprobadas para alteraciones moleculares específicas hasta los medicamentos experimentales que tienen evidencia preclínica limitada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0920"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>. Con la aplicación de las técnicas de NGS que proporcionan más información, la interpretación y la priorización de las alteraciones genómicas con relevancia clínica se ha convertido en un desafío importante. Otro aspecto crítico en la oncología de precisión es la definición de procedimientos bioinformáticos estandarizados y el desarrollo de algoritmos para definir qué alteraciones genéticas deben guiar la selección de la terapia dirigida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0925"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>. Por ello, es crucial y un verdadero desafío la creación de comités multidisciplinares de tumores con alteraciones moleculares focalizados en la valoración del perfil genómico tumoral, que ayuden a proporcionar una traducción objetiva, siguiendo alguna de las clasificaciones o consensos existentes basados en la evidencia científica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0930"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>, y que realmente impacten en las decisiones terapéuticas. Para ello, es importante que el informe de resultados del estudio de ctADN sea preciso y claro, con el fin de transmitir la información necesaria para la toma de decisiones terapéuticas. El informe debe incluir, además de los datos identificativos del paciente y la muestra, detalles referentes al método empleado, las características analíticas del ensayo, la sensibilidad o límite de detección del alelo mutado, la especificidad, y la VAF, si está disponible en ese ensayo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0935"><span class="elsevierStyleSup">87,88</span></a>.</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Del mismo modo, todavía existen barreras técnicas y éticas importantes que deben valorarse antes de la implementación de la NGS en la práctica clínica, ya que, por ejemplo, una misma alteración genómica puede tener implicaciones terapéuticas diferentes en contextos tumorales distintos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0945"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>. Además, no todas las variantes somáticas detectadas en plasma proceden del tumor, y algunas mutaciones pueden estar relacionadas con procesos de hematopoyesis clonal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0950"><span class="elsevierStyleSup">90,91</span></a>, más frecuentemente a partir de la quinta década de vida, alcanzando hasta un 10% de las personas sanas con 70 años o más<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0960"><span class="elsevierStyleSup">92–94</span></a>. El estudio de ctADN mediante NGS puede detectar variantes somáticas, así como germinales, caracterizadas estas últimas por una VAF superior al 50%. Finalmente, se debe tener en cuenta el impacto psicológico en el paciente, cuando se detectan alteraciones genómicas potencialmente no tratables.</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Otras consideraciones</span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Consentimiento informado</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El documento de consentimiento informado debe ser claro, conciso y comprensible. La biopsia líquida es un área de rápido crecimiento en oncología y las técnicas de NGS en ctADN pueden proporcionar gran cantidad de información genómica, incluida la detección de mutaciones germinales en ctADN hasta en un 1,4% de los casos, principalmente en pacientes menores de 50 años en todos los tipos de tumores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0975"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>. En este contexto, los profesionales sanitarios pueden tener un dilema ético al revelar resultados de la línea germinal detectados en la biopsia líquida que no tienen una repercusión a nivel práctico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0980"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a>, pero que pueden provocar un impacto psicológico en los pacientes y sus familiares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0985"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a>. Todas estas reflexiones deben estar recogidas en el consentimiento informado, y los pacientes junto con sus familiares deben ser advertidos, y el paciente debe reflejar si quiere o no conocer el resultado en el caso de detectarse una alteración germinal. El uso generalizado de la NGS puede aumentar la detección incidental de mutaciones en la línea germinal en cfADN lo que puede convertirse en un desafío importante en los próximos años y que va a requerir una colaboración con las unidades de Consejo Genético. Sin embargo, es importante resaltar que por el momento las mutaciones de la línea germinal detectadas en el cfADN no deben reemplazar las pruebas genéticas de cáncer hereditario validadas. Finalmente, el documento debe recoger que a pesar de realizarse estas técnicas existe riesgo de que no se detecte ninguna alteración o que se detecten alteraciones potencialmente no tratables en el momento actual</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Control de calidad</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El control de calidad de la fase analítica se debe realizar de manera rutinaria para predecir y prevenir fallos en los procedimientos, así como para detectar posibles falsos negativos.</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El procedimiento técnico (dPCR, NGS…) debe validarse para que pueda simular el entorno clínico. Además, la sensibilidad y especificidad del ensayo utilizado debe ser robusto, reproducible y con los controles de calidad internos y externos adecuados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">14,20,98,99</span></a>, así como la comparación con muestras pareadas de tejido. Algunos autores proponen la utilización de controles sintéticos que imitan el ADN del plasma del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>.</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La participación en programas externos de calidad (EQA) es fundamental, tanto para la etapa preanalítica, ya previamente se ha comentada, como para la metodología de cuantificación y genotipado. Existen varios proveedores o asociaciones para la validación de la técnica (<span class="elsevierStyleItalic">European Molecular Genetics Quality Network</span> [EMQN], <span class="elsevierStyleItalic">European Society of Pathology</span> [ESP], <span class="elsevierStyleItalic">EQA, United Kingdom National External Quality Assesment Service</span> [UK NEQAS] <span class="elsevierStyleItalic">for Molecular Genetics</span>, auspiciado por la <span class="elsevierStyleItalic">International Network for Pathology</span> [IQN Path]<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0990"><span class="elsevierStyleSup">98,99</span></a>.</p></span></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Conclusiones</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La biopsia líquida en algunos tumores es una alternativa válida a los procedimientos estándar actuales, ofreciendo información rápida, precisa y dinámica que puede ser complementaria a la ofrecida por la biopsia tumoral. Permite describir la heterogeneidad tumoral, y puede aportar información relevante para la toma de decisiones terapéuticas, tanto al inicio, como en el momento de la progresión. Por ello en algunos tumores, y según la evidencia actual, la biopsia líquida se considera una alternativa aceptable a la biopsia de tejido tumoral.</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para lograr una aceptación amplia y aumentar la implementación de las biopsias líquidas en la práctica habitual por parte de los profesionales que tratan a los pacientes con cáncer, es importante estandarizar los procedimientos preanalíticos y analíticos con el objetivo de que sean reproducibles, así como generar informes estructurados y comprensibles. Los comités multidisciplinares focalizados en la valoración del perfil genómico tumoral son necesarios en todo este proceso para validar e integrar en el contexto clínico los hallazgos del perfil genómico. Las aplicaciones potenciales del ctADN, como el diagnóstico precoz, el cribado o la detección de enfermedad residual molecular son desafíos futuros, que pueden aumentar la utilidad de estas técnicas en las primeras etapas del cáncer. La detección del mecanismo de resistencia adquirida a diferentes tratamientos personalizados también es un desafío en la enfermedad avanzada. De este modo, la mejora de nuestro conocimiento sobre la utilidad clínica de las biopsias líquidas ayudará a implementar esta técnica en el manejo amplio de los pacientes con cáncer</p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Financiación</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">SEAP and SEOM declaran que no ha habido financiación externa para este proyecto.</p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Conflicto de intereses</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores de este proyecto declaran que no tienen conflictos de interés.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:15 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1393636" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1277386" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1393637" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1277385" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Requerimientos preanalíticos" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Tipos de muestras" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Recogida" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Manejo" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Conservación y mantenimiento" ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Métodos analíticos" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "PCR a tiempo real o PCR cuantitativa" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Digital PCR" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "BEAMing" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "NGS" ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Validez y utilidad clínica" "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Detección precoz del cáncer" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Detección de enfermedad residual en enfermedad precoz" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Perfil molecular en enfermedad avanzada" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Monitorización de la enfermedad" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Detección de mecanismos de resistencia" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0090" "titulo" => "El papel de la biopsia líquida en la inmunoterapia" ] ] ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0095" "titulo" => "Interpretación de resultados" ] 9 => array:3 [ "identificador" => "sec0100" "titulo" => "Otras consideraciones" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0105" "titulo" => "Consentimiento informado" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0110" "titulo" => "Control de calidad" ] ] ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0115" "titulo" => "Conclusiones" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0120" "titulo" => "Financiación" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0125" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 13 => array:2 [ "identificador" => "xack484570" "titulo" => "Agradecimientos" ] 14 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2019-09-27" "fechaAceptado" => "2019-12-09" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1277386" "palabras" => array:5 [ 0 => "Biopsia líquida" 1 => "ctADN" 2 => "Oncología" 3 => "Perfil genómico" 4 => "Medicina de precisión" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1277385" "palabras" => array:5 [ 0 => "Liquid biopsy" 1 => "CtDNA" 2 => "Oncology" 3 => "Genomic profiling" 4 => "Precision medicine" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los pacientes con cáncer y alteraciones oncogénicas potencialmente tratables están aumentando de forma considerable. El diagnóstico de estas alteraciones permite frecuentemente realizar un tratamiento personalizado inicial o a la progresión, así como conocer información predictiva sobre la eficacia de la inmunoterapia. Sin embargo, en un 25% de los casos, la biopsia de tejido inicial no es informativa o no es posible realizar el perfil genómico tumoral a la progresión por la dificultad para obtener nuevas biopsias de tejido tumoral. Por ello, son necesarias alternativas diagnósticas eficaces para la estratificación molecular, que permitan una valoración dinámica del perfil genómico tumoral, como la biopsia líquida, reflejando además la heterogeneidad genómica en el seno del mismo paciente. Actualmente, existen distintas técnicas diagnósticas de biopsia líquida, cada una con distintos grados de precisión y rendimiento. El objetivo de este consenso de la Sociedad Española de Anatomía Patológica (SEAP) y la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) es evaluar la viabilidad y efectividad de las distintas técnicas de biopsia líquida en el paciente con cáncer en la práctica clínica diaria.</p><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los expertos de este consenso concluyen que la biopsia líquida es una alternativa aceptable a la biopsia de tejido para el estudio de biomarcadores. Sin embargo, es importante estandarizar los procedimientos preanalíticos y analíticos, garantizar su reproducibilidad, así como generar informes clínicos estructurados y comprensibles. 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However, in up to 25% of cases, the initial tissue biopsy is inadequate for precision oncology and, in many cases, tumour genomic profiling at progression is not possible due to technical limitations of obtaining new tumour tissue specimens. Efficient diagnostic alternatives are therefore required for molecular stratification, such as liquid biopsy. This technique enables the evaluation of the tumour genomic profile dynamically and as well as capturing intra-patient genomic heterogeneity. To date, there are several diagnostic techniques available for use in liquid biopsy, each with different precision and performance levels. The objective of this consensus statement of the Spanish Society of Pathology (SEAP) and the Spanish Society of Medical Oncology (SEOM) is to evaluate the viability and effectiveness of the different methodological approaches of liquid biopsy in cancer patients, and the potential application of this method to current clinical practice.</p><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The experts contributing to this consensus statement agree that, according to current evidence, liquid biopsy is an acceptable alternative to tumour tissue biopsy for the study of biomarkers in various clinical settings. It is therefore important to standardise pre-analytical and analytical procedures to ensure reproducibility and to generate structured and accessible clinical reports. It is essential to appoint multidisciplinary tumour molecular committees to oversee these processes and to enable the most suitable therapeutic decisions for each patient according to the genomic profile.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1668 "Ancho" => 2121 "Tamanyo" => 275394 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Descripción gráfica de los procesos que se realizan durante la biopsia líquida.</p>" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">BEAMing: <span class="elsevierStyleItalic">Beads, Emulsification, Amplification and Magnetics</span>; 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">rtPCR o qPCR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Rápido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Baja sensibilidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sencillo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Baja especificidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Barato \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Detecta mutaciones ya conocidas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ddPCR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alta sensibilidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Limitada para multiplexar la detección de variantes en una única reacción \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alta especificidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Detecta mutaciones ya conocidas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Rápido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sencillo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Relativamente barato \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">BEAMing \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Rápido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">¿Falta de validación? \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Poco invasivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sencillo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Relativamente barato \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NGS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alta precisión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Preparación de muestras difícil \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alta reproducibilidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Limitado en determinadas regiones de ADN \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Detecta nuevas mutaciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Requiere un análisis bioinformático complejo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Precio progresivamente menor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2391875.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Ventajas y desventajas de los métodos analíticos que se pueden utilizar en la biopsia líquida</p>" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">CCR: cáncer colorrectal; CPNM: cáncer de pulmón no microcítico.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estado de aprobación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cribado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No aprobado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enfermedad mínima residual \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No aprobado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enfermedad avanzada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Aprobado en CPNM y CCR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Monitorización de la enfermedad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No aprobado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mecanismos de resistencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Aprobado para <span class="elsevierStyleItalic">T790M</span> en CPNM \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inmunoterapia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No aprobado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2391874.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Validez y utilidad clínica de la biopsia líquida en la práctica clínica</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:100 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0505" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Annual Report to the Nation on the Status of Cancer, part I: National cancer statistics" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/cncr.31551" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cancer." 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2023 Agosto | 1 | 2 | 3 |
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2022 Marzo | 1 | 0 | 1 |
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