Biopsia líquida en oncología: Consenso de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) y la Sociedad Española de Anatomía Patológica (SEAP)

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Ante una alteración en el ADN, aquí se muestra cómo BRCA1 contribuye a preservar la integridad del genoma a través de la regulación del ciclo celular, de la reparación del ADN y de la apoptosis (por medio de la regulación de la transcripción y de interacciones con proteínas que controlan estos procesos). También se esquematiza cómo la pérdida de la función de BRCA1 dará lugar a inestabilidad genética que puede, en función de la intensidad de la lesión en el ADN, favorecer la evolución tumoral o (si el daño en el material genético ha sido mayor) llevar a la muerte de la célula. Las flechas situadas delante de los nombres indican aumento (↑) o disminución (↓) de la función correspondiente." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Juan M. Esteve, Miguel Esteve-Esteve" "autores" => array:2 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Juan M." 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A pesar de este aumento, el pronóstico de los pacientes ha mejorado, con una disminución gradual de la mortalidad relacionada con el cáncer<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505">1,2</a>, lo que refleja los avances que se han obtenido, tanto en el diagnóstico precoz como en el tratamiento oncológico. Los avances terapéuticos se basan principalmente en la comprensión de que el cáncer es una enfermedad genómica heterogénea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">3</a>, lo que ha impulsado el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas personalizadas o de precisión, que impactan positivamente en la supervivencia del paciente.La proporción de pacientes con cáncer en cuyos tumores podemos detectar una alteración genómica potencialmente tratable al inicio del tratamiento o a la progresión está aumentando a lo largo del tiempo. Esta es la base de la medicina de precisión, crucial para la toma de decisiones terapéuticas y para comprender la evolución dinámica tumoral inducida por el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">4</a>. Actualmente su uso se considera estándar en la práctica clínica diaria para el tratamiento de algunos tumores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">5</a>, ya que mejora el beneficio terapéutico en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">6</a>. Del mismo modo, la oncología de precisión ha permitido la aprobación de fármacos en base a la alteración molecular independientemente de su histología (en inglés, tumor type-agnostic therapy approvals)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535">7</a>, y ha ayudado a obtener información acerca de biomarcadores predictivos, como la carga mutacional tumoral (en inglés, tumor mutational burden [TMB]) relacionada con la eficacia de los inhibidores de puntos de control inmunitarios (en inglés, immune checkpointsinhibitors [ICI]) en múltiples tipos de cánceres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">8</a>.Este enfoque terapéutico personalizado exige tecnologías altamente sensibles y precisas para la estratificación molecular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">9</a>. Sin embargo, en hasta un 25% de las biopsias tumorales no es posible determinar el perfil molecular tumoral debido a que las muestras tumorales existentes no cumplen el control de calidad o la cantidad necesaria de ADN para su análisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545">9,10</a>. Además, estas ofrecen una información limitada respecto a la dinámica de la heterogeneidad tumoral, ya que raramente pueden repetirse de forma secuencial, debido a la localización, tamaño tumoral y riesgo de complicaciones asociadas al procedimiento.La biopsia líquida, un término acuñado por Pantel y Alix-Panabières<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">11</a>, es una técnica diagnóstica no invasiva que permite establecer el perfil molecular tumoral al inicio del tratamiento y a la progresión, permitiendo además capturar la heterogeneidad genómica dinámica en el seno del mismo paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">12</a>. La biopsia líquida incluye la determinación de ADN tumoral circulante (ctADN), células tumorales circulantes o exosomas, ARN plaquetario y ARN tumoral circulante (ctARN) en distintos fluidos, como plasma, líquido pleural, orina o líquido cefalorraquídeo, entre otros, aunque el más común es la sangre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">13</a>, tal y como se recoge en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>. Sin embargo, los resultados de las diferentes técnicas de análisis, incluidas las más novedosas, han mostrado distintos grados de precisión y rendimiento de la biopsia líquida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">14</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>El análisis de ctADN representa uno de los ejemplos más maduros de biopsia líquida en diferentes tumores en la práctica clínica, por lo que este consenso se centrará en el valor clínico del ctADN.El objetivo de este consenso es proporcionar una visión conjunta por parte de las 2 sociedades de los retos y posibilidades asociados al estudio del ctADN en el paciente con cáncer y proporcionar la información precisa y necesaria que requieren los médicos para la toma de decisiones en la práctica clínica diaria.Requerimientos preanalíticosTipos de muestrasDe entre las diferentes muestras de biopsia líquida, la más ampliamente utilizada por su facilidad de obtención y manejo es la sangre periférica y, en concreto, el plasma sanguíneo. El ctADN es una fracción menor del ADN libre circulante (cfADN) que contiene las alteraciones genómicas específicas del tumor. La variant allelic frequency (VAF) representa el porcentaje de cada mutación específica detectada en el cfADN. La VAF en biopsia líquida puede ser muy baja, por lo que es importante optimizar las técnicas preanalíticas para evitar falsos negativos.A pesar de que el suero también contiene ctADN, se prefiere la utilización de plasma al suero por varios motivos. Por una parte, se evita la contaminación con cfADN proveniente de la lisis de leucocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">15</a>. Además, en las muestras de suero es posible que el ctADN pueda quedar parcialmente adherido al coágulo y, por último, en el suero se pierde la fracción plaquetaria, que puede ser una fuente importante de ácidos nucleicos tumorales.RecogidaLa recogida de sangre periférica para obtener plasma se puede realizar a partir de venopunción en tubos que contengan anticoagulante. Los tubos con ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) como anticoagulante son los más frecuentemente utilizados, dado que el EDTA inhibe la actividad anti-ADN-asa de la sangre y resulta compatible con análisis por reacción en cadena de la polimerasa (en inglés, polymerase chain reaction [PCR])<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580">16,17</a>. El volumen de sangre a recoger oscila entre los 15 y 20ml. Sin embargo, los avances tecnológicos permiten realizar los análisis con volumen sanguíneos inferiores.Existen tubos de recogida de sangre específicos para estabilizar la muestra y optimizar la recogida de plasma, ya que evitan la lisis de células hematológicas y la contaminación por ADN no tumoral hasta periodos de una semana a una temperatura de 22°C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590">18</a>. Sin embargo, algunos tubos contienen 10 veces más aditivos que otros (2 vs. 0,2ml), y este hecho debe tenerse en cuenta para calcular el rendimiento de ADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590">18</a>.ManejoEs importante que, una vez extraída la sangre, esta se procese en las primeras horas (4-6h como máximo) después de su obtención, si se han usado tubos con EDTA. La temperatura ambiente facilita la lisis masiva de células sanguíneas, con la consecuente contaminación con cfADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590">18</a>. Esta lisis es muy evidente a las 24h si se ha mantenido la muestra a 22-24°C<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595">19-21</a>. Aunque, algunos autores sugieren que las muestras recogidas en tubos con EDTA podrían ser estables hasta 24h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610">22</a>, la recomendación general es que se procesen en las primeras 6horas después de su obtención<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0600">20,21</a>.Si no es posible realizar el procesamiento de forma inmediata, deberían utilizarse tubos con estabilizante celular que permiten mantener la integridad de las células sanguíneas presentes en la muestra, evitando su muerte, rotura y/o liberación de material genético, ya que este puede diluir el ctADN, y por tanto dificultando su análisis.El procesamiento de las muestras de sangre periférica consiste en la centrifugación durante 10min a 2800g y la separación del plasma, seguido de una segunda centrifugación, a 16000g durante 10min, para asegurar que se retiran los restos de células. Posteriormente, se transfiere el plasma a tubos de 1,5-2,0ml que sean con baja capacidad de unión de ácidos nucleicos, si es posible. Es recomendable dividir el plasma en partes alícuotas de volúmenes pequeños (1-2ml por alícuota), de manera que cuando se utilice se pueda coger el volumen necesario, sin necesidad de descongelar todo el material disponible, ya que los ciclos de congelación-descongelación pueden afectar a la integridad de los ácidos nucleicos.Conservación y mantenimientoSegún los estudios publicados, el almacenamiento del plasma congelado antes de la extracción del ADN no tiene efecto en el análisis posterior del ctADN. Por ello, el plasma, una vez dividido en alícuotas, se debe conservar congelado a −20°C si el almacenamiento es por menos de 3 meses, o a −80°C si es para periodos más largos (superior a 3 meses sin que esté definido el máximo periodo)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595">19</a>.Métodos analíticosPCR a tiempo real o PCR cuantitativaLa PCR a tiempo real (rtPCR) o PCR cuantitativa (qPCR) es un método rápido, barato y sencillo para la cuantificación relativa de mutaciones somáticas cuando se compara con un control. La técnica permite detectar las alteraciones genómicas presentes en al menos el 10% del ctADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615">23</a>. Con el fin de mejorar la sensibilidad, se han desarrollado diferentes tipos de qPCR: AS-PCR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620">24</a>, AS-NEPB-PCR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625">25</a>, PNA-LNA PCR clamp<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0630">26,27</a> y COLD-PCR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640">28</a>. La mayoría de estos tipos de qPCR se basan en la utilización de un oligonucleótido que se une en el extremo 3’ del ADN para bloquear la amplificación del alelo no mutado y favorecer la amplificación del alelo mutado, o bien introducen un paso en la qPCR para enriquecer las variantes alélicas mutadas y facilitar su detección. La AS-PCR se usa frecuentemente en la práctica clínica para detectar variantes de un solo nucleótido o pequeñas inserciones/deleciones en tejidos fijados en parafina. Sin embargo, aunque presenta un 98% de especificidad y un 92% de sensibilidad, con una concordancia del 96% con el alelo mutado en muestras de ctADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620">24</a>, no es el tipo de qPCR más adecuada en biopsia líquida. La PNA-LNA PCR clamp muestra una mayor sensibilidad, con un límite de detección del 0,1% del alelo mutante y una especificidad del 79%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0630">26,27</a>. Pero la qPCR más robusta para detectar variantes mutadas es la COLD-PCR, con un límite de detección del 0,1% y un enriquecimiento en el alelo mutado para mejorar hasta 100 veces la sensibilidad de detección de la técnica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640">28</a>.Digital PCRLa PCR digital (dPCR) es un método más sensible que la qPCR. Se trata de una técnica con una sensibilidad para la detección de mutaciones próxima al 0,1%, siendo además un método relativamente barato, rápido y sencillo para la cuantificación absoluta de mutaciones somáticas presentes en el ctDNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645">29</a>. La alta sensibilidad y especificidad de la dPCR la convierte en una técnica especialmente útil en biopsia líquida. La dPCR se basa en la distribución del ADN de la muestra en miles o millones de particiones realizadas en gotas de aceite generadas mediante una emulsión con agua y aceite (droplet digital PCR [ddPCR])<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0645">29,30</a>, o en múltiples pocillos en un soporte físico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655">31</a>. Cada partición contiene un único fragmento de ADN mutado o no mutado de cadena sencilla, que se amplificará de forma clonal por PCR. La detección del ADN mutado y no mutado se realiza mediante el empleo de sondas TaqMan® fluorescentes, pudiéndose detectar y cuantificar mutaciones muy poco frecuentes, pero que son relevantes en el tumor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0660">32–34</a>.BEAMingLa biopsia líquida mediante la tecnología BEAMing (del inglés, Beads, Emulsification, Amplification and Magnetics) es un sistema que permite el estudio del genotipo tumoral de forma no invasiva gracias a la presencia de ctADN en sangre periférica. De esta forma, es posible evaluar la presencia de mutaciones que puedan tener valor pronóstico o predictivo, así como realizar su cuantificación.Tras el aislamiento del ADN, se amplifican las regiones de interés por PCR. Las secuencias de ADN amplificadas se unen a esferas magnéticas impregnadas con oligonucleótidos específicos y se compartimentan en millones de microgotas acuosas de una emulsión agua-aceite, de forma que en cada microgota habrá una única molécula de ADN y una partícula magnética. Al someter a las microgotas a ciclos de temperatura propios de una PCR convencional, cada secuencia se amplifica de nuevo, utilizando los oligonucleótidos como cebadores, tras lo cual se obtienen esferas unidas a miles de copias de ADN de la secuencia de interés.Una vez completado este proceso, se separa la fase acuosa y oleosa, se recogen las microesferas magnéticas, se purifican y se tiñen con fluoróforos específicos que permitan identificar con diferente fluorescencia las secuencias mutadas y no mutadas. Por último, por citometría de flujo convencional, se determina la proporción de esferas con ADN mutante en comparación con el control<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0675">35,36</a>.NGSLa tecnología NGS (del inglés, next generation sequencing) permite la secuenciación en paralelo de millones de pequeños fragmentos de ADN, que después son integrados con herramientas bioinformáticas, permitiendo así detallar la secuencia de grandes estructuras génicas de forma rápida, barata y precisa. Las aplicaciones de las técnicas de NGS permiten la detección de mutaciones conocidas, así como de nuevas mutaciones, fusiones, alteraciones del número de copias génicas, carga mutacional o inestabilidad de microsatélites<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685">37</a>. La NGS en biopsia líquida, a diferencia de la NGS en tejido, implica una elevada profundidad de secuenciación, así como la incorporación de molecular barcoding para discriminar los errores de secuenciación de las mutaciones reales y alcanzar así una elevada sensibilidad.Existen diferentes abordajes dentro de la NGS, destacando fundamentalmente la secuenciación por ligación y la secuenciación por síntesis. En la primera la secuencia de ADN se obtiene a partir de la fluorescencia emitida tras la hibridación con sondas marcadas con fluorocromos (como la plataforma Illumina®). Antes de la secuenciación, es necesaria la fragmentación y amplificación del ADN. En el caso de Illumina®, esta se lleva a cabo mediante PCR sobre un soporte sólido. En una celdilla de flujo cubierta por 2 tipos de cebadores, uno complementario a la secuencia de ADN, se produce la hibridación y posterior síntesis de la cadena complementaria por la ADN polimerasa. El ADN se desnaturaliza y la región final del fragmento amplificado se une al segundo tipo de cebador, formando un puente que sirve como patrón para repetir miles de veces el proceso.En el caso de Ion Torrent® la incorporación de nuevos nucleótidos mediante polimerasas produce cambios en el pH o fluorescencia, y estos se traducen en la secuencia. La amplificación se lleva a cabo en una emulsión en la que el ADN se une a los cebadores específicos dentro de microgotas, generando miles de secuencias en cada una de ellas.Respecto a la parte de secuenciación, la síntesis por terminación reversible cíclica incorpora los 4 nucleótidos marcados con distintos fluorocromos, que bloquean el proceso de amplificación y son excitados por una fuente de luz, cuya intensidad y longitud de onda determina la secuencia sintetizada. La diferencia se encuentra en la reversibilidad de dicho bloqueo, recuperándose la terminación 3’-OH, y por lo tanto la posibilidad de continuar con la adición de nucleótidos, al romper las uniones químicas para eliminar el fluoróforo asociado al nucleótido. Este proceso se lleva a cabo de manera masiva y paralela en la celdilla.En la síntesis mediante adición de un solo nucleótido o pirosecuenciación, se añaden los nucleótidos de forma secuencial. Si la polimerasa incorpora el nucleótido para extender el cebador, tras lo cual hace una pausa, se libera un pirofosfato inorgánico que es transformado en luz visible mediante una serie de reacciones enzimáticas. Un sensor detecta la señal y la representa en un picograma, lo que permitirá conocer la secuencia. Antes de la adición del siguiente nucleótido, una apirasa degradará los nucleótidos sobrantes del paso anterior para evitar reacciones erróneas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0690">38,39</a>En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se pueden consultar las principales ventajas y desventajas de los métodos analíticos que se pueden utilizar en la biopsia líquida.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Validez y utilidad clínicaLa validez de la biopsia líquida, medida como la capacidad de una determinación para separar una población en grupos con resultados clínicos significativamente diferentes, y la utilidad clínica, medida como la capacidad de una determinación para mejorar los resultados en el diagnóstico, tratamiento, manejo o prevención del cáncer, son los objetivos de los estudios que se están llevando a cabo con biopsia líquida en oncología<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0700">40,41</a>.Detección precoz del cáncerActualmente, la biopsia líquida no se considera una técnica lo suficientemente sensible y específica para el diagnóstico precoz del cáncer en población asintomática, ni capaz de sustituir o complementar las pruebas radiológicas o invasivas, aunque el potencial de la biopsia líquida en este sentido es cada vez más evidente dado el imparable avance tecnológico al que estamos asistiendo. La validación prospectiva de esta técnica es fundamental, así como la estandarización de los procesos preanalíticos. Para la correcta interpretación de los resultados es importante tener en cuenta los niveles de detección de la técnica, para evitar falsos positivos, así como poder discriminar alteraciones sin potencial oncogénico, y que los estudios se realicen comparando poblaciones de casos y controles con un número poblacional óptimo.Recientemente un estudio realizado por el Consorcio para la Detección Precoz del Cáncer en Reino Unido (en inglés, UK Early Cancer Detection Consortium [ECDC]) ha puesto de manifiesto que es necesario homogenizar el tamaño muestral, diseño y procedimientos analíticos de estudios con biopsia líquida antes de la adopción de dichas estrategias en programas de cribado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710">42</a>.Sin embargo, existen estudios más recientes que han permitido mostrar que existe una evidencia potencial de que la biopsia líquida puede ser útil en el diagnóstico precoz del cáncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715">43</a>. Un ejemplo de ello son los resultados del estudio Circulating Cell-free Genome Atlas (CCGA)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720">44</a>. CCGA es un estudio prospectivo de cohortes diseñado para la detección precoz del cáncer, que incluirá 15.000 participantes, un 70% con diagnóstico de cáncer y el 30% restante sanos, sin restricción de comorbilidades. En un análisis planificado de casos-controles con 2.800 participantes divididos en 2 grupos: el grupo entrenamiento con n=1.406 (845 pacientes con diferentes cánceres, incluyendo 118 pacientes con cáncer de pulmón; y 561 pacientes sin cáncer) y el grupo independiente con n=834 (con 472 pacientes con cáncer, incluyendo 46 pacientes con cáncer de pulmón; y 362 pacientes sin cáncer). Se han utilizado 3 metodologías para la detección de cfADN: i) secuenciación dirigida de mutaciones somáticas; ii) secuenciación completa del genoma (WGS) y iii) secuenciación de bisulfito de todo el genoma (WGBS). Las 3 metodologías ofrecen resultados equiparables. WGBS detectó un 41% de los tumores pulmonares en estadio i, ii, IIIA y un 89% de los tumores en estadio avanzado (IIIB-IV). WGS detectó el 30% de los tumores precoces y el 87% de los avanzados, y la secuenciación dirigida detectó el 51% de los tumores en estadio precoz y el 89% de los tumores avanzados, demostrando que el uso de cfADN es prometedor en el cribado del cáncer de pulmón, con una tasa muy baja de falsos positivos (<1%).El panel de CancerSEEK se ha desarrollado para la detección precoz de 8 tumores principales (ovario, hígado, páncreas, estómago, esófago, colorrectal, mama y pulmón) combinando la evaluación de 16 genes en ctADN con una sensibilidad entre el 69% y el 98% y una especificidad superior al 99%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715">43</a>. La validación prospectiva mediante técnicas estandarizadas y con buen control preanalítico ayudará a establecer el papel de la biopsia líquida como herramienta útil, sola o combinada con otras técnicas, para el diagnóstico precoz del cáncer.Detección de enfermedad residual en enfermedad precozLa detección precoz de recidivas tumorales tras un tratamiento local radical utilizando la monitorización dinámica de ctADN es un nuevo reto para la toma de decisiones terapéuticas de forma precoz, basadas hoy en día fundamentalmente en parámetros clínicos y en la estadificación TNM. En enfermedad localizada, la proporción de ctADN detectado es menor que en enfermedad avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725">45</a>. La persistencia de ctADN después de un tratamiento radical se correlaciona con la persistencia de enfermedad mínima residual en múltiples tipos tumorales, como cáncer de mama, pulmón o cáncer de colon; y su detección se correlaciona con un peor pronóstico, permitiendo establecer el diagnóstico de recaída previo a procedimientos radiológicos estándares con alta sensibilidad y especificidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0730">46–49</a>. Esto podría permitir definir mejor la población tributaria de tratamientos adyuvantes en caso de detectarse enfermedad mínima residual mediante ctADN.Los retos en el desarrollo de futuros estudios incluirán aspectos metodológicos importantes y no aclarados todavía, tales como si la medida de ctADN debe ser una variable binaria (positivo / negativo) o continua, así como la estandarización de los datos obtenidos en los distintos estudios con diferentes técnicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750">50</a>.Perfil molecular en enfermedad avanzadaLa determinación de ctADN mediante qPCR para la detección de mutaciones de EGFR en cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) y mutaciones de KRAS en cáncer colorrectal han demostrado validez clínica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0755">51–53</a>, y tienen la aprobación de las autoridades regulatorias FDA y EMA.El CPNM avanzado no previamente tratado constituye uno de los principales escenarios para utilizar la determinación de ctADN en el análisis del perfil molecular y, en base a sus resultados, tomar decisiones terapéuticas en la práctica clínica asistencial. Los criterios para seleccionar la población subsidiaria de análisis molecular en el momento del diagnóstico utilizando ctADN son los mismos que los recomendados para el análisis en tejido, y se recogen en las principales guías clínicas nacionales e internacionales: pacientes con CPNM no escamoso avanzado y CPNM escamoso con ciertas características clínicas, como ser no fumador, paciente joven…, que pueden indicar la presencia de alguna alteración genética potencialmente tratable, con muestra tumoral ausente, o de escasa celularidad, o lesiones inaccesibles al diagnóstico o con baja rentabilidad (lesiones óseas) que requieran un procedimiento arriesgado para la obtención de muestra tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770">54</a>. El hallazgo de un resultado negativo en ctADN usando una metodología validada debe ser confirmado en tejido tumoral. Dada la limitada evidencia de validez clínica, más allá del valor de ctADN para el estudio de mutaciones en EGFR en CPNM y KRAS en cáncer colorrectal, y dado el creciente número de alteraciones genéticas potencialmente tratables, existe un interés creciente en el uso nuevas estrategias, como los paneles de NGS, aunque la experiencia es limitada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775">55</a>. Sin embargo, los primeros estudios muestran una buena concordancia con las alteraciones genómicas obtenidas en tejido, concordancia que puede verse comprometida por las variantes detectadas en ctADN con una VAF<1%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780">56</a>.Monitorización de la enfermedadLa monitorización de ctADN se plantea como una alternativa potencial a las técnicas de imagen. Los cambios en los niveles de ctADN pueden predecir la progresión tumoral con varios meses de diferencia con respecto a la metodología convencional en algunos tumores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785">57</a>. Las principales aplicaciones de esta técnica incluyen la monitorización de la respuesta, la mejor definición de una dudosa enfermedad estable o respuesta disociada, e incluso la valoración precoz de respuesta que conlleve una modificación del tratamiento, antes de esperar semanas para la evaluación radiológica del paciente. Existen distintos estudios con un número limitado de pacientes, y muchos estudios retrospectivos, en distintos tipos tumorales, que han demostrado una buena correlación entre los cambios en los niveles de ctADN y las respuestas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0790">58–60</a>. De nuevo, la implementación en la práctica clínica diaria de la cuantificación de ctADN está sujeta a la realización de estudios en los que se demuestre la eficiencia y reproducibilidad de la metodología utilizada, así como el impacto a nivel clínico del cambio de actitud terapéutica basada en una progresión biológica (de acuerdo con los niveles de ctADN) respecto a la progresión radiológica convencional. Actualmente, no existe suficiente evidencia para recomendar el uso de la biopsia líquida en la monitorización de la enfermedad ni tomar decisiones clínicas basadas en la misma.Detección de mecanismos de resistenciaSe han publicado múltiples estudios que demuestran que el ctADN puede ser utilizado en la monitorización de la emergencia de clones de resistencia durante la exposición a una determinada estrategia terapéutica dirigida, como la mutación T790M tras tratamiento con inhibidores de tirosina cinasa de EGFR, mutaciones de resistencia a ALK en pacientes portadores de la translocación tras exposición a inhibidores de ALK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805">61</a>, mutaciones de ESR1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0810">62,63</a>, PIK3CA en pacientes con cáncer de mama tratados con distintas estrategias terapéuticas, o mutaciones de KRAS en pacientes con carcinoma colorrectal tratados con fármacos anti-EGFR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0820">64–66</a>. De nuevo, el CPNM avanzado con mutaciones de EGFR constituye un buen ejemplo de cómo la detección de uno de los mecanismos de resistencia más comunes (T790M) a inhibidores de primera o segunda generación, detectado en ctADN mediante Cobas® con sensibilidad moderada, se ha implementado en el contexto de práctica clínica, con recomendación avalada por guías nacionales e internacionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0770">54,67</a>. Sin embargo, otras técnicas con mayor sensibilidad pueden ser óptimas para detectar esta mutación adquirida.El uso de paneles de NGS es una técnica óptima y recomendable, ya que aumentan la capacidad de detección de mecanismos de resistencia, más allá de la T790M, para poder personalizar el tratamiento a la progresión. Esto es importante ya que los inhibidores de tercera generación, como osimertinib, son las nuevas opciones terapéuticas en primera línea de tratamiento en pacientes EGFR mutados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0840">68</a>, reportándose como principales mecanismos de resistencia a osimertinib mediante biopsia líquida las amplificaciones de MET (15%) y las mutaciones de EGFR como la C797S (7%) que pueden promover el desarrollo de ensayos clínicos con terapia personalizada según el perfil genómico a la progresión mediante NGS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0845">69</a>.El papel de la biopsia líquida en la inmunoterapiaLa biopsia líquida constituye un área de investigación novedosa y prometedora en la búsqueda de biomarcadores predictivos y pronósticos a la inmunoterapia.Los niveles de ctADN pueden tener valor pronóstico y predictivo en pacientes con tumores avanzados tratados con inmunoterapia. En un pequeño estudio de 19 pacientes con melanoma metastásico tratados con anti-CTLA-4 o anti-PD-1, los niveles basales de ctADN≥10 copias/ml se asociaron con peor pronóstico que los niveles de ctADN<10 copias/ml (HR 6,3; p 0,017)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850">70</a>. En otra serie de pacientes con melanoma avanzado tratados con ICI, los niveles de ctADN detectados al inicio se asociaron con peores resultados en términos de supervivencia libre de progresión y supervivencia global en un análisis univariante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855">71</a>. También, la monitorización de niveles de ctADN podría tener un papel en la monitorización de la respuesta y en un escenario clínico que ofrece muchas dudas en el momento actual, como es la diferenciación o detección de seudoprogresión con respecto a la verdadera progresión o incluso a la identificación de hiperprogresores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0850">70,72,73</a>. Otra aplicación futura sería la detección de mecanismos de resistencia a ICI, tales como las mutaciones en JAK2, CTNNB1, BRCA2, PTEN, B2M…, previamente descritas como potenciales mecanismos de resistencia en distintos tumores tratados con ICI, y que pueden ser detectadas en ctADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0870">74</a>.Con respecto a marcadores predictivos, una TMB alta puede incrementar la presentación de neoantígenos y así potenciar la respuesta a inmunoterapia. De hecho, la TMB determinada en tejido tumoral ha mostrado su potencial predictivo en distintos tipos tumorales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0875">75,76</a>. En paralelo, se han realizado múltiples esfuerzos en múltiples tipos tumorales para estimar la TMB en sangre periférica (bTMB) de forma retrospectiva y su potencial valor predictivo. Recientemente, se han publicado los datos de bTMB en 2 estudios prospectivos (POPLAR y OAK) llevados a cabo en pacientes con CPNM avanzado previamente tratados, comparando docetaxel con atezolizumab. En estos estudios, la bTMB elevada se correlacionó con un beneficio en supervivencia libre de progresión con inmunoterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885">77</a>. Es importante reseñar que en este estudio los niveles elevados de bTMB no se correlacionaron con los niveles de expresión de PD-L1. En esta línea, se han comunicado recientemente los resultados del estudio B-FIRST<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0890">78</a>, el primer estudio prospectivo que evalúa bTMB como biomarcador predictivo en pacientes con CPNM avanzado tratados con atezolizumab en monoterapia como primera línea de tratamiento. Los resultados de este análisis han mostrado que, los pacientes con bTMB elevado tienen un mejor beneficio en supervivencia libre de progresión y respuestas con atezolizumab respecto a la quimioterapia pero no en supervivencia global<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0890">78</a>. Teniendo en cuenta estos datos, creemos que por el momento no existe evidencia suficiente para recomendar el uso de la biopsia líquida en inmunoterapia, debido a una falta de estandarización de la técnica para su detección, así como los puntos de corte para definir un bTMB elevado.En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> se puede consultar un resumen de la validez y utilidad clínica de la biopsia líquida en distintos momentos de la enfermedad.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Interpretación de resultadosEl ctADN coexiste con el cfADN. La factibilidad de la biopsia líquida depende de la cantidad de ctADN detectado, aunque diferentes factores como el número y localización de las metástasis (menos en pacientes con enfermedad metastásica cerebral), el índice de proliferación celular, la tasa de apoptosis, la inestabilidad genómica o la amplificación de un gen asociada a una mutación pueden ser factores limitantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0730">46,79</a>. Estas limitaciones pueden justificar las discrepancias de resultados obtenidos entre la biopsia líquida y las determinaciones realizados en tejido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725">45</a>, por lo que se debe tener en cuenta que un resultado negativo en la biopsia líquida no es sinónimo de ausencia de alteración genómica.Estas limitaciones se van minimizando con la aplicación creciente de técnicas cuantitativas, como las variantes de dPCR o la NGS, que además de detectar mutaciones, permiten cuantificar la frecuencia de una mutación mediante VAF. La evolución secuencial en las variaciones de VAF en las alteraciones genómicas de un paciente puede considerarse como un marcador longitudinal subrogado de la evolución tumoral o de la respuesta terapéutica. La biopsia líquida permite captar la heterogeneidad tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900">80</a>; y mediante la VAF para las diferentes alteraciones detectadas, se puede establecer la coexistencia de clonas dominantes que indiquen la sensibilidad a una terapia dirigida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0905">81,82</a> y la coexistencia de alteraciones subclonales de significado incierto o que puedan asociarse con un peor pronóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0915">83</a>.El espectro de terapia dirigida incluye desde las terapias aprobadas para alteraciones moleculares específicas hasta los medicamentos experimentales que tienen evidencia preclínica limitada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0920">84</a>. Con la aplicación de las técnicas de NGS que proporcionan más información, la interpretación y la priorización de las alteraciones genómicas con relevancia clínica se ha convertido en un desafío importante. Otro aspecto crítico en la oncología de precisión es la definición de procedimientos bioinformáticos estandarizados y el desarrollo de algoritmos para definir qué alteraciones genéticas deben guiar la selección de la terapia dirigida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0925">85</a>. Por ello, es crucial y un verdadero desafío la creación de comités multidisciplinares de tumores con alteraciones moleculares focalizados en la valoración del perfil genómico tumoral, que ayuden a proporcionar una traducción objetiva, siguiendo alguna de las clasificaciones o consensos existentes basados en la evidencia científica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0930">86</a>, y que realmente impacten en las decisiones terapéuticas. Para ello, es importante que el informe de resultados del estudio de ctADN sea preciso y claro, con el fin de transmitir la información necesaria para la toma de decisiones terapéuticas. El informe debe incluir, además de los datos identificativos del paciente y la muestra, detalles referentes al método empleado, las características analíticas del ensayo, la sensibilidad o límite de detección del alelo mutado, la especificidad, y la VAF, si está disponible en ese ensayo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0935">87,88</a>.Del mismo modo, todavía existen barreras técnicas y éticas importantes que deben valorarse antes de la implementación de la NGS en la práctica clínica, ya que, por ejemplo, una misma alteración genómica puede tener implicaciones terapéuticas diferentes en contextos tumorales distintos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0945">89</a>. Además, no todas las variantes somáticas detectadas en plasma proceden del tumor, y algunas mutaciones pueden estar relacionadas con procesos de hematopoyesis clonal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0950">90,91</a>, más frecuentemente a partir de la quinta década de vida, alcanzando hasta un 10% de las personas sanas con 70 años o más<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0960">92–94</a>. El estudio de ctADN mediante NGS puede detectar variantes somáticas, así como germinales, caracterizadas estas últimas por una VAF superior al 50%. Finalmente, se debe tener en cuenta el impacto psicológico en el paciente, cuando se detectan alteraciones genómicas potencialmente no tratables.Otras consideracionesConsentimiento informadoEl documento de consentimiento informado debe ser claro, conciso y comprensible. La biopsia líquida es un área de rápido crecimiento en oncología y las técnicas de NGS en ctADN pueden proporcionar gran cantidad de información genómica, incluida la detección de mutaciones germinales en ctADN hasta en un 1,4% de los casos, principalmente en pacientes menores de 50 años en todos los tipos de tumores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0975">95</a>. En este contexto, los profesionales sanitarios pueden tener un dilema ético al revelar resultados de la línea germinal detectados en la biopsia líquida que no tienen una repercusión a nivel práctico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0980">96</a>, pero que pueden provocar un impacto psicológico en los pacientes y sus familiares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0985">97</a>. Todas estas reflexiones deben estar recogidas en el consentimiento informado, y los pacientes junto con sus familiares deben ser advertidos, y el paciente debe reflejar si quiere o no conocer el resultado en el caso de detectarse una alteración germinal. El uso generalizado de la NGS puede aumentar la detección incidental de mutaciones en la línea germinal en cfADN lo que puede convertirse en un desafío importante en los próximos años y que va a requerir una colaboración con las unidades de Consejo Genético. Sin embargo, es importante resaltar que por el momento las mutaciones de la línea germinal detectadas en el cfADN no deben reemplazar las pruebas genéticas de cáncer hereditario validadas. Finalmente, el documento debe recoger que a pesar de realizarse estas técnicas existe riesgo de que no se detecte ninguna alteración o que se detecten alteraciones potencialmente no tratables en el momento actualControl de calidadEl control de calidad de la fase analítica se debe realizar de manera rutinaria para predecir y prevenir fallos en los procedimientos, así como para detectar posibles falsos negativos.El procedimiento técnico (dPCR, NGS…) debe validarse para que pueda simular el entorno clínico. Además, la sensibilidad y especificidad del ensayo utilizado debe ser robusto, reproducible y con los controles de calidad internos y externos adecuados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570">14,20,98,99</a>, así como la comparación con muestras pareadas de tejido. Algunos autores proponen la utilización de controles sintéticos que imitan el ADN del plasma del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000">100</a>.La participación en programas externos de calidad (EQA) es fundamental, tanto para la etapa preanalítica, ya previamente se ha comentada, como para la metodología de cuantificación y genotipado. Existen varios proveedores o asociaciones para la validación de la técnica (European Molecular Genetics Quality Network [EMQN], European Society of Pathology [ESP], EQA, United Kingdom National External Quality Assesment Service [UK NEQAS] for Molecular Genetics, auspiciado por la International Network for Pathology [IQN Path]<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0990">98,99</a>.ConclusionesLa biopsia líquida en algunos tumores es una alternativa válida a los procedimientos estándar actuales, ofreciendo información rápida, precisa y dinámica que puede ser complementaria a la ofrecida por la biopsia tumoral. Permite describir la heterogeneidad tumoral, y puede aportar información relevante para la toma de decisiones terapéuticas, tanto al inicio, como en el momento de la progresión. Por ello en algunos tumores, y según la evidencia actual, la biopsia líquida se considera una alternativa aceptable a la biopsia de tejido tumoral.Para lograr una aceptación amplia y aumentar la implementación de las biopsias líquidas en la práctica habitual por parte de los profesionales que tratan a los pacientes con cáncer, es importante estandarizar los procedimientos preanalíticos y analíticos con el objetivo de que sean reproducibles, así como generar informes estructurados y comprensibles. Los comités multidisciplinares focalizados en la valoración del perfil genómico tumoral son necesarios en todo este proceso para validar e integrar en el contexto clínico los hallazgos del perfil genómico. Las aplicaciones potenciales del ctADN, como el diagnóstico precoz, el cribado o la detección de enfermedad residual molecular son desafíos futuros, que pueden aumentar la utilidad de estas técnicas en las primeras etapas del cáncer. La detección del mecanismo de resistencia adquirida a diferentes tratamientos personalizados también es un desafío en la enfermedad avanzada. De este modo, la mejora de nuestro conocimiento sobre la utilidad clínica de las biopsias líquidas ayudará a implementar esta técnica en el manejo amplio de los pacientes con cáncerFinanciaciónSEAP and SEOM declaran que no ha habido financiación externa para este proyecto.Conflicto de interesesLos autores de este proyecto declaran que no tienen conflictos de interés." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:15 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1393636" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1277386" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1393637" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1277385" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Requerimientos preanalíticos" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Tipos de muestras" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Recogida" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Manejo" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Conservación y mantenimiento" ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Métodos analíticos" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "PCR a tiempo real o PCR cuantitativa" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Digital PCR" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "BEAMing" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "NGS" ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Validez y utilidad clínica" "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Detección precoz del cáncer" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Detección de enfermedad residual en enfermedad precoz" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Perfil molecular en enfermedad avanzada" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Monitorización de la enfermedad" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Detección de mecanismos de resistencia" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0090" "titulo" => "El papel de la biopsia líquida en la inmunoterapia" ] ] ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0095" "titulo" => "Interpretación de resultados" ] 9 => array:3 [ "identificador" => "sec0100" "titulo" => "Otras consideraciones" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0105" "titulo" => "Consentimiento informado" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0110" "titulo" => "Control de calidad" ] ] ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0115" "titulo" => "Conclusiones" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0120" "titulo" => "Financiación" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0125" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 13 => array:2 [ "identificador" => "xack484570" "titulo" => "Agradecimientos" ] 14 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2019-09-27" "fechaAceptado" => "2019-12-09" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1277386" "palabras" => array:5 [ 0 => "Biopsia líquida" 1 => "ctADN" 2 => "Oncología" 3 => "Perfil genómico" 4 => "Medicina de precisión" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1277385" "palabras" => array:5 [ 0 => "Liquid biopsy" 1 => "CtDNA" 2 => "Oncology" 3 => "Genomic profiling" 4 => "Precision medicine" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "Los pacientes con cáncer y alteraciones oncogénicas potencialmente tratables están aumentando de forma considerable. 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El objetivo de este consenso de la Sociedad Española de Anatomía Patológica (SEAP) y la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) es evaluar la viabilidad y efectividad de las distintas técnicas de biopsia líquida en el paciente con cáncer en la práctica clínica diaria.Los expertos de este consenso concluyen que la biopsia líquida es una alternativa aceptable a la biopsia de tejido para el estudio de biomarcadores. Sin embargo, es importante estandarizar los procedimientos preanalíticos y analíticos, garantizar su reproducibilidad, así como generar informes clínicos estructurados y comprensibles. 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It is therefore important to standardise pre-analytical and analytical procedures to ensure reproducibility and to generate structured and accessible clinical reports. It is essential to appoint multidisciplinary tumour molecular committees to oversee these processes and to enable the most suitable therapeutic decisions for each patient according to the genomic profile." ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1668 "Ancho" => 2121 "Tamanyo" => 275394 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Descripción gráfica de los procesos que se realizan durante la biopsia líquida." ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "BEAMing: Beads, Emulsification, Amplification and Magnetics; ddPCR: droplet-digital polymerase chain reaction; NGS: next generation sequencing; qPCR: PCR cuantitativa; rtPCR: PCR a tiempo real." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tecnología \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ventajas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Desventajas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">rtPCR o qPCR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Rápido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Baja sensibilidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sencillo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Baja especificidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Barato \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Detecta mutaciones ya conocidas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ddPCR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alta sensibilidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Limitada para multiplexar la detección de variantes en una única reacción \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alta especificidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Detecta mutaciones ya conocidas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Rápido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sencillo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Relativamente barato \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">BEAMing \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Rápido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">¿Falta de validación? \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Poco invasivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sencillo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Relativamente barato \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NGS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alta precisión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Preparación de muestras difícil \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alta reproducibilidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Limitado en determinadas regiones de ADN \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Detecta nuevas mutaciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Requiere un análisis bioinformático complejo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Precio progresivamente menor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2391875.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Ventajas y desventajas de los métodos analíticos que se pueden utilizar en la biopsia líquida" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "CCR: cáncer colorrectal; CPNM: cáncer de pulmón no microcítico." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estado de aprobación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cribado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No aprobado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enfermedad mínima residual \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No aprobado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enfermedad avanzada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Aprobado en CPNM y CCR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Monitorización de la enfermedad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No aprobado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mecanismos de resistencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Aprobado para T790M en CPNM \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inmunoterapia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No aprobado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2391874.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Validez y utilidad clínica de la biopsia líquida en la práctica clínica" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:100 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0505" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Annual Report to the Nation on the Status of Cancer, part I: National cancer statistics" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/cncr.31551" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cancer." 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Biopsia líquida en oncología: Consenso de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) y la Sociedad Española de Anatomía Patológica (SEAP)

Liquid biopsy in oncology: A consensus statement of the Spanish Society of Pathology and the Spanish Society of Medical Oncology

Ramiro Álvarez-Alegreta,

Autor para correspondencia

ralvarezal@gmail.com

Autor para correspondencia.

, Federico Rojo Todob, Pilar Garridoc, Beatriz Bellosillod, Álvaro Rodríguez-Lescuree, José Luis Rodríguez-Peraltof, Ruth Verag, Enrique de Álavah, Rosario García-Campeloi, Jordi Remonj

a Departamento de Patología, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España

b Departamento de Patología, Fundación Universitaria Jiménez Díaz, CIBERONC, Madrid, España

c Universidad de Alcalá; Departamento de Oncología Médica, IRYCIS, Hospital Universitario Ramón y Cajal, CIBERONC, Madrid, España

d Departamento de Patología, Hospital del Mar, CIBERONC, Barcelona, España

e Departamento de Oncología Médica, Hospital General Universitario de Elche y Vega Baja, GEICAM, Elche, España

f Departamento de Patología, Hospital Universitario Doce de Octubre, CIBERONC, Madrid, España

g Departamento de Oncología Médica, Complejo Hospitalario de Navarra, Navarra Institute for health research (IdiSNA), Pamplona, España

h Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS), Hospital Universitario Virgen del Rocío/CSIC/Universidad de Sevilla, CIBERONC, Departamento de Citología e Histología Normal y Patológica, Sevilla, España

i Departamento de Oncología Médica, Complexo Hospitalario Universitario A Coruña, A Coruña, España

j Departamento de Oncología Médica, Centro Integral Oncológico Clara Campal Barcelona (CIOCCB), HM Delfos, Barcelona, España

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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el a&#241;o 2030 se prev&#233;n 22&#44;2 millones de nuevos casos de c&#225;ncer a nivel mundial&#44; lo que supone un reto en el diagn&#243;stico y estrategia terap&#233;utica del paciente oncol&#243;gico&#46; A pesar de este aumento&#44; el pron&#243;stico de los pacientes ha mejorado&#44; con una disminuci&#243;n gradual de la mortalidad relacionada con el c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#44; lo que refleja los avances que se han obtenido&#44; tanto en el diagn&#243;stico precoz como en el tratamiento oncol&#243;gico&#46; Los avances terap&#233;uticos se basan principalmente en la comprensi&#243;n de que el c&#225;ncer es una enfermedad gen&#243;mica heterog&#233;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; lo que ha impulsado el desarrollo de nuevas estrategias terap&#233;uticas personalizadas o de precisi&#243;n&#44; que impactan positivamente en la supervivencia del paciente&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La proporci&#243;n de pacientes con c&#225;ncer en cuyos tumores podemos detectar una alteraci&#243;n gen&#243;mica potencialmente tratable al inicio del tratamiento o a la progresi&#243;n est&#225; aumentando a lo largo del tiempo&#46; Esta es la base de la medicina de precisi&#243;n&#44; crucial para la toma de decisiones terap&#233;uticas y para comprender la evoluci&#243;n din&#225;mica tumoral inducida por el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Actualmente su uso se considera est&#225;ndar en la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria para el tratamiento de algunos tumores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; ya que mejora el beneficio terap&#233;utico en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Del mismo modo&#44; la oncolog&#237;a de precisi&#243;n ha permitido la aprobaci&#243;n de f&#225;rmacos en base a la alteraci&#243;n molecular independientemente de su histolog&#237;a &#40;en ingl&#233;s&#44; <span class="elsevierStyleItalic">tumor type-agnostic therapy approvals</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; y ha ayudado a obtener informaci&#243;n acerca de biomarcadores predictivos&#44; como la carga mutacional tumoral &#40;en ingl&#233;s<span class="elsevierStyleItalic">&#44; tumor mutational burden</span> &#91;TMB&#93;&#41; relacionada con la eficacia de los inhibidores de puntos de control inmunitarios &#40;en ingl&#233;s&#44; <span class="elsevierStyleItalic">immune checkpoints</span><span class="elsevierStyleItalic">inhibitors</span> &#91;ICI&#93;&#41; en m&#250;ltiples tipos de c&#225;nceres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este enfoque terap&#233;utico personalizado exige tecnolog&#237;as altamente sensibles y precisas para la estratificaci&#243;n molecular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en hasta un 25&#37; de las biopsias tumorales no es posible determinar el perfil molecular tumoral debido a que las muestras tumorales existentes no cumplen el control de calidad o la cantidad necesaria de ADN para su an&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; estas ofrecen una informaci&#243;n limitada respecto a la din&#225;mica de la heterogeneidad tumoral&#44; ya que raramente pueden repetirse de forma secuencial&#44; debido a la localizaci&#243;n&#44; tama&#241;o tumoral y riesgo de complicaciones asociadas al procedimiento&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La biopsia l&#237;quida&#44; un t&#233;rmino acu&#241;ado por Pantel y Alix-Panabi&#232;res<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; es una t&#233;cnica diagn&#243;stica no invasiva que permite establecer el perfil molecular tumoral al inicio del tratamiento y a la progresi&#243;n&#44; permitiendo adem&#225;s capturar la heterogeneidad gen&#243;mica din&#225;mica en el seno del mismo paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; La biopsia l&#237;quida incluye la determinaci&#243;n de ADN tumoral circulante &#40;ctADN&#41;&#44; c&#233;lulas tumorales circulantes o exosomas&#44; ARN plaquetario y ARN tumoral circulante &#40;ctARN&#41; en distintos fluidos&#44; como plasma&#44; l&#237;quido pleural&#44; orina o l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo&#44; entre otros&#44; aunque el m&#225;s com&#250;n es la sangre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; tal y como se recoge en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>&#46; Sin embargo&#44; los resultados de las diferentes t&#233;cnicas de an&#225;lisis&#44; incluidas las m&#225;s novedosas&#44; han mostrado distintos grados de precisi&#243;n y rendimiento de la biopsia l&#237;quida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis de ctADN representa uno de los ejemplos m&#225;s maduros de biopsia l&#237;quida en diferentes tumores en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; por lo que este consenso se centrar&#225; en el valor cl&#237;nico del ctADN&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de este consenso es proporcionar una visi&#243;n conjunta por parte de las 2 sociedades de los retos y posibilidades asociados al estudio del ctADN en el paciente con c&#225;ncer y proporcionar la informaci&#243;n precisa y necesaria que requieren los m&#233;dicos para la toma de decisiones en la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Requerimientos preanal&#237;ticos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Tipos de muestras</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De entre las diferentes muestras de biopsia l&#237;quida&#44; la m&#225;s ampliamente utilizada por su facilidad de obtenci&#243;n y manejo es la sangre perif&#233;rica y&#44; en concreto&#44; el plasma sangu&#237;neo&#46; El ctADN es una fracci&#243;n menor del ADN libre circulante &#40;cfADN&#41; que contiene las alteraciones gen&#243;micas espec&#237;ficas del tumor&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">variant allelic frequency &#40;VAF&#41;</span> representa el porcentaje de cada mutaci&#243;n espec&#237;fica detectada en el cfADN&#46; La VAF en biopsia l&#237;quida puede ser muy baja&#44; por lo que es importante optimizar las t&#233;cnicas preanal&#237;ticas para evitar falsos negativos&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que el suero tambi&#233;n contiene ctADN&#44; se prefiere la utilizaci&#243;n de plasma al suero por varios motivos&#46; Por una parte&#44; se evita la contaminaci&#243;n con cfADN proveniente de la lisis de leucocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; en las muestras de suero es posible que el ctADN pueda quedar parcialmente adherido al co&#225;gulo y&#44; por &#250;ltimo&#44; en el suero se pierde la fracci&#243;n plaquetaria&#44; que puede ser una fuente importante de &#225;cidos nucleicos tumorales&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Recogida</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La recogida de sangre perif&#233;rica para obtener plasma se puede realizar a partir de venopunci&#243;n en tubos que contengan anticoagulante&#46; Los tubos con &#225;cido etilendiaminotetraac&#233;tico &#40;EDTA&#41; como anticoagulante son los m&#225;s frecuentemente utilizados&#44; dado que el EDTA inhibe la actividad anti-ADN-asa de la sangre y resulta compatible con an&#225;lisis por reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;en ingl&#233;s&#44; <span class="elsevierStyleItalic">polymerase chain reaction</span> &#91;PCR&#93;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#46; El volumen de sangre a recoger oscila entre los 15 y 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#46; Sin embargo&#44; los avances tecnol&#243;gicos permiten realizar los an&#225;lisis con volumen sangu&#237;neos inferiores&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen tubos de recogida de sangre espec&#237;ficos para estabilizar la muestra y optimizar la recogida de plasma&#44; ya que evitan la lisis de c&#233;lulas hematol&#243;gicas y la contaminaci&#243;n por ADN no tumoral hasta periodos de una semana a una temperatura de 22<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Sin embargo&#44; algunos tubos contienen 10 veces m&#225;s aditivos que otros &#40;2 vs&#46; 0&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#41;&#44; y este hecho debe tenerse en cuenta para calcular el rendimiento de ADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Manejo</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante que&#44; una vez extra&#237;da la sangre&#44; esta se procese en las primeras horas &#40;4-6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h como m&#225;ximo&#41; despu&#233;s de su obtenci&#243;n&#44; si se han usado tubos con EDTA&#46; La temperatura ambiente facilita la lisis masiva de c&#233;lulas sangu&#237;neas&#44; con la consecuente contaminaci&#243;n con cfADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Esta lisis es muy evidente a las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h si se ha mantenido la muestra a 22-24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">19-21</span></a>&#46; Aunque&#44; algunos autores sugieren que las muestras recogidas en tubos con EDTA podr&#237;an ser estables hasta 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; la recomendaci&#243;n general es que se procesen en las primeras 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas despu&#233;s de su obtenci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si no es posible realizar el procesamiento de forma inmediata&#44; deber&#237;an utilizarse tubos con estabilizante celular que permiten mantener la integridad de las c&#233;lulas sangu&#237;neas presentes en la muestra&#44; evitando su muerte&#44; rotura y&#47;o liberaci&#243;n de material gen&#233;tico&#44; ya que este puede diluir el ctADN&#44; y por tanto dificultando su an&#225;lisis&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El procesamiento de las muestras de sangre perif&#233;rica consiste en la centrifugaci&#243;n durante 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min a 2800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g y la separaci&#243;n del plasma&#44; seguido de una segunda centrifugaci&#243;n&#44; a 16000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g durante 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#44; para asegurar que se retiran los restos de c&#233;lulas&#46; Posteriormente&#44; se transfiere el plasma a tubos de 1&#44;5-2&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml que sean con baja capacidad de uni&#243;n de &#225;cidos nucleicos&#44; si es posible&#46; Es recomendable dividir el plasma en partes al&#237;cuotas de vol&#250;menes peque&#241;os &#40;1-2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml por al&#237;cuota&#41;&#44; de manera que cuando se utilice se pueda coger el volumen necesario&#44; sin necesidad de descongelar todo el material disponible&#44; ya que los ciclos de congelaci&#243;n-descongelaci&#243;n pueden afectar a la integridad de los &#225;cidos nucleicos&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conservaci&#243;n y mantenimiento</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n los estudios publicados&#44; el almacenamiento del plasma congelado antes de la extracci&#243;n del ADN no tiene efecto en el an&#225;lisis posterior del ctADN&#46; Por ello&#44; el plasma&#44; una vez dividido en al&#237;cuotas&#44; se debe conservar congelado a &#8722;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C si el almacenamiento es por menos de 3 meses&#44; o a &#8722;80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C si es para periodos m&#225;s largos &#40;superior a 3 meses sin que est&#233; definido el m&#225;ximo periodo&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">M&#233;todos anal&#237;ticos</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">PCR a tiempo real o PCR cuantitativa</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PCR a tiempo real &#40;rtPCR&#41; o PCR cuantitativa &#40;qPCR&#41; es un m&#233;todo r&#225;pido&#44; barato y sencillo para la cuantificaci&#243;n relativa de mutaciones som&#225;ticas cuando se compara con un control&#46; La t&#233;cnica permite detectar las alteraciones gen&#243;micas presentes en al menos el 10&#37; del ctADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Con el fin de mejorar la sensibilidad&#44; se han desarrollado diferentes tipos de qPCR&#58; AS-PCR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#44; AS-NEPB-PCR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; PNA-LNA PCR <span class="elsevierStyleItalic">clamp</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a> y COLD-PCR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; La mayor&#237;a de estos tipos de qPCR se basan en la utilizaci&#243;n de un oligonucle&#243;tido que se une en el extremo 3&#8217; del ADN para bloquear la amplificaci&#243;n del alelo no mutado y favorecer la amplificaci&#243;n del alelo mutado&#44; o bien introducen un paso en la qPCR para enriquecer las variantes al&#233;licas mutadas y facilitar su detecci&#243;n&#46; La AS-PCR se usa frecuentemente en la pr&#225;ctica cl&#237;nica para detectar variantes de un solo nucle&#243;tido o peque&#241;as inserciones&#47;deleciones en tejidos fijados en parafina&#46; Sin embargo&#44; aunque presenta un 98&#37; de especificidad y un 92&#37; de sensibilidad&#44; con una concordancia del 96&#37; con el alelo mutado en muestras de ctADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#44; no es el tipo de qPCR m&#225;s adecuada en biopsia l&#237;quida&#46; La PNA-LNA PCR <span class="elsevierStyleItalic">clamp</span> muestra una mayor sensibilidad&#44; con un l&#237;mite de detecci&#243;n del 0&#44;1&#37; del alelo mutante y una especificidad del 79&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46; Pero la qPCR m&#225;s robusta para detectar variantes mutadas es la COLD-PCR&#44; con un l&#237;mite de detecci&#243;n del 0&#44;1&#37; y un enriquecimiento en el alelo mutado para mejorar hasta 100 veces la sensibilidad de detecci&#243;n de la t&#233;cnica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Digital PCR</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PCR digital &#40;dPCR&#41; es un m&#233;todo m&#225;s sensible que la qPCR&#46; Se trata de una t&#233;cnica con una sensibilidad para la detecci&#243;n de mutaciones pr&#243;xima al 0&#44;1&#37;&#44; siendo adem&#225;s un m&#233;todo relativamente barato&#44; r&#225;pido y sencillo para la cuantificaci&#243;n absoluta de mutaciones som&#225;ticas presentes en el ctDNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; La alta sensibilidad y especificidad de la dPCR la convierte en una t&#233;cnica especialmente &#250;til en biopsia l&#237;quida&#46; La dPCR se basa en la distribuci&#243;n del ADN de la muestra en miles o millones de particiones realizadas en gotas de aceite generadas mediante una emulsi&#243;n con agua y aceite &#40;<span class="elsevierStyleItalic">droplet digital PCR</span> &#91;ddPCR&#93;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#44; o en m&#250;ltiples pocillos en un soporte f&#237;sico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Cada partici&#243;n contiene un &#250;nico fragmento de ADN mutado o no mutado de cadena sencilla&#44; que se amplificar&#225; de forma clonal por PCR&#46; La detecci&#243;n del ADN mutado y no mutado se realiza mediante el empleo de sondas TaqMan&#174; fluorescentes&#44; pudi&#233;ndose detectar y cuantificar mutaciones muy poco frecuentes&#44; pero que son relevantes en el tumor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">32&#8211;34</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">BEAMing</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La biopsia l&#237;quida mediante la tecnolog&#237;a BEAMing &#40;del ingl&#233;s&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Beads&#44; Emulsification&#44; Amplification and Magnetics</span>&#41; es un sistema que permite el estudio del genotipo tumoral de forma no invasiva gracias a la presencia de ctADN en sangre perif&#233;rica&#46; De esta forma&#44; es posible evaluar la presencia de mutaciones que puedan tener valor pron&#243;stico o predictivo&#44; as&#237; como realizar su cuantificaci&#243;n&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras el aislamiento del ADN&#44; se amplifican las regiones de inter&#233;s por PCR&#46; Las secuencias de ADN amplificadas se unen a esferas magn&#233;ticas impregnadas con oligonucle&#243;tidos espec&#237;ficos y se compartimentan en millones de microgotas acuosas de una emulsi&#243;n agua-aceite&#44; de forma que en cada microgota habr&#225; una &#250;nica mol&#233;cula de ADN y una part&#237;cula magn&#233;tica&#46; Al someter a las microgotas a ciclos de temperatura propios de una PCR convencional&#44; cada secuencia se amplifica de nuevo&#44; utilizando los oligonucle&#243;tidos como cebadores&#44; tras lo cual se obtienen esferas unidas a miles de copias de ADN de la secuencia de inter&#233;s&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez completado este proceso&#44; se separa la fase acuosa y oleosa&#44; se recogen las microesferas magn&#233;ticas&#44; se purifican y se ti&#241;en con fluor&#243;foros espec&#237;ficos que permitan identificar con diferente fluorescencia las secuencias mutadas y no mutadas&#46; Por &#250;ltimo&#44; por citometr&#237;a de flujo convencional&#44; se determina la proporci&#243;n de esferas con ADN mutante en comparaci&#243;n con el control<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">NGS</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tecnolog&#237;a NGS &#40;del ingl&#233;s&#44; <span class="elsevierStyleItalic">next generation sequencing</span>&#41; permite la secuenciaci&#243;n en paralelo de millones de peque&#241;os fragmentos de ADN&#44; que despu&#233;s son integrados con herramientas bioinform&#225;ticas&#44; permitiendo as&#237; detallar la secuencia de grandes estructuras g&#233;nicas de forma r&#225;pida&#44; barata y precisa&#46; Las aplicaciones de las t&#233;cnicas de NGS permiten la detecci&#243;n de mutaciones conocidas&#44; as&#237; como de nuevas mutaciones&#44; fusiones&#44; alteraciones del n&#250;mero de copias g&#233;nicas&#44; carga mutacional o inestabilidad de microsat&#233;lites<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; La NGS en biopsia l&#237;quida&#44; a diferencia de la NGS en tejido&#44; implica una elevada profundidad de secuenciaci&#243;n&#44; as&#237; como la incorporaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">molecular barcoding</span> para discriminar los errores de secuenciaci&#243;n de las mutaciones reales y alcanzar as&#237; una elevada sensibilidad&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen diferentes abordajes dentro de la NGS&#44; destacando fundamentalmente la secuenciaci&#243;n por ligaci&#243;n y la secuenciaci&#243;n por s&#237;ntesis&#46; En la primera la secuencia de ADN se obtiene a partir de la fluorescencia emitida tras la hibridaci&#243;n con sondas marcadas con fluorocromos &#40;como la plataforma <span class="elsevierStyleItalic">Illumina&#174;</span>&#41;&#46; Antes de la secuenciaci&#243;n&#44; es necesaria la fragmentaci&#243;n y amplificaci&#243;n del ADN&#46; En el caso de <span class="elsevierStyleItalic">Illumina&#174;</span>&#44; esta se lleva a cabo mediante PCR sobre un soporte s&#243;lido&#46; En una celdilla de flujo cubierta por 2 tipos de cebadores&#44; uno complementario a la secuencia de ADN&#44; se produce la hibridaci&#243;n y posterior s&#237;ntesis de la cadena complementaria por la ADN polimerasa&#46; El ADN se desnaturaliza y la regi&#243;n final del fragmento amplificado se une al segundo tipo de cebador&#44; formando un puente que sirve como patr&#243;n para repetir miles de veces el proceso&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de <span class="elsevierStyleItalic">Ion Torrent&#174;</span> la incorporaci&#243;n de nuevos nucle&#243;tidos mediante polimerasas produce cambios en el pH o fluorescencia&#44; y estos se traducen en la secuencia&#46; La amplificaci&#243;n se lleva a cabo en una emulsi&#243;n en la que el ADN se une a los cebadores espec&#237;ficos dentro de microgotas&#44; generando miles de secuencias en cada una de ellas&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a la parte de secuenciaci&#243;n&#44; la s&#237;ntesis por terminaci&#243;n reversible c&#237;clica incorpora los 4 nucle&#243;tidos marcados con distintos fluorocromos&#44; que bloquean el proceso de amplificaci&#243;n y son excitados por una fuente de luz&#44; cuya intensidad y longitud de onda determina la secuencia sintetizada&#46; La diferencia se encuentra en la reversibilidad de dicho bloqueo&#44; recuper&#225;ndose la terminaci&#243;n 3&#8217;-OH&#44; y por lo tanto la posibilidad de continuar con la adici&#243;n de nucle&#243;tidos&#44; al romper las uniones qu&#237;micas para eliminar el fluor&#243;foro asociado al nucle&#243;tido&#46; Este proceso se lleva a cabo de manera masiva y paralela en la celdilla&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la s&#237;ntesis mediante adici&#243;n de un solo nucle&#243;tido o pirosecuenciaci&#243;n&#44; se a&#241;aden los nucle&#243;tidos de forma secuencial&#46; Si la polimerasa incorpora el nucle&#243;tido para extender el cebador&#44; tras lo cual hace una pausa&#44; se libera un pirofosfato inorg&#225;nico que es transformado en luz visible mediante una serie de reacciones enzim&#225;ticas&#46; Un sensor detecta la se&#241;al y la representa en un picograma&#44; lo que permitir&#225; conocer la secuencia&#46; Antes de la adici&#243;n del siguiente nucle&#243;tido&#44; una apirasa degradar&#225; los nucle&#243;tidos sobrantes del paso anterior para evitar reacciones err&#243;neas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span></a></p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se pueden consultar las principales ventajas y desventajas de los m&#233;todos anal&#237;ticos que se pueden utilizar en la biopsia l&#237;quida&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Validez y utilidad cl&#237;nica</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La validez de la biopsia l&#237;quida&#44; medida como la capacidad de una determinaci&#243;n para separar una poblaci&#243;n en grupos con resultados cl&#237;nicos significativamente diferentes&#44; y la utilidad cl&#237;nica&#44; medida como la capacidad de una determinaci&#243;n para mejorar los resultados en el diagn&#243;stico&#44; tratamiento&#44; manejo o prevenci&#243;n del c&#225;ncer&#44; son los objetivos de los estudios que se est&#225;n llevando a cabo con biopsia l&#237;quida en oncolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a>&#46;</p><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Detecci&#243;n precoz del c&#225;ncer</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; la biopsia l&#237;quida no se considera una t&#233;cnica lo suficientemente sensible y espec&#237;fica para el diagn&#243;stico precoz del c&#225;ncer en poblaci&#243;n asintom&#225;tica&#44; ni capaz de sustituir o complementar las pruebas radiol&#243;gicas o invasivas&#44; aunque el potencial de la biopsia l&#237;quida en este sentido es cada vez m&#225;s evidente dado el imparable avance tecnol&#243;gico al que estamos asistiendo&#46; La validaci&#243;n prospectiva de esta t&#233;cnica es fundamental&#44; as&#237; como la estandarizaci&#243;n de los procesos preanal&#237;ticos&#46; Para la correcta interpretaci&#243;n de los resultados es importante tener en cuenta los niveles de detecci&#243;n de la t&#233;cnica&#44; para evitar falsos positivos&#44; as&#237; como poder discriminar alteraciones sin potencial oncog&#233;nico&#44; y que los estudios se realicen comparando poblaciones de casos y controles con un n&#250;mero poblacional &#243;ptimo&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente un estudio realizado por el Consorcio para la Detecci&#243;n Precoz del C&#225;ncer en Reino Unido &#40;en ingl&#233;s&#44; <span class="elsevierStyleItalic">UK Early Cancer Detection Consortium</span> &#91;ECDC&#93;&#41; ha puesto de manifiesto que es necesario homogenizar el tama&#241;o muestral&#44; dise&#241;o y procedimientos anal&#237;ticos de estudios con biopsia l&#237;quida antes de la adopci&#243;n de dichas estrategias en programas de cribado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; existen estudios m&#225;s recientes que han permitido mostrar que existe una evidencia potencial de que la biopsia l&#237;quida puede ser &#250;til en el diagn&#243;stico precoz del c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Un ejemplo de ello son los resultados del estudio <span class="elsevierStyleItalic">Circulating Cell-free Genome Atlas</span> &#40;CCGA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; CCGA es un estudio prospectivo de cohortes dise&#241;ado para la detecci&#243;n precoz del c&#225;ncer&#44; que incluir&#225; 15&#46;000 participantes&#44; un 70&#37; con diagn&#243;stico de c&#225;ncer y el 30&#37; restante sanos&#44; sin restricci&#243;n de comorbilidades&#46; En un an&#225;lisis planificado de casos-controles con 2&#46;800 participantes divididos en 2 grupos&#58; el grupo entrenamiento con n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46;406 &#40;845 pacientes con diferentes c&#225;nceres&#44; incluyendo 118 pacientes con c&#225;ncer de pulm&#243;n&#59; y 561 pacientes sin c&#225;ncer&#41; y el grupo independiente con n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>834 &#40;con 472 pacientes con c&#225;ncer&#44; incluyendo 46 pacientes con c&#225;ncer de pulm&#243;n&#59; y 362 pacientes sin c&#225;ncer&#41;&#46; Se han utilizado 3 metodolog&#237;as para la detecci&#243;n de cfADN&#58; i&#41; secuenciaci&#243;n dirigida de mutaciones som&#225;ticas&#59; ii&#41; secuenciaci&#243;n completa del genoma &#40;WGS&#41; y iii&#41; secuenciaci&#243;n de bisulfito de todo el genoma &#40;WGBS&#41;&#46; Las 3 metodolog&#237;as ofrecen resultados equiparables&#46; WGBS detect&#243; un 41&#37; de los tumores pulmonares en estadio <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#44; <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#44; IIIA y un 89&#37; de los tumores en estadio avanzado &#40;IIIB-IV&#41;&#46; WGS detect&#243; el 30&#37; de los tumores precoces y el 87&#37; de los avanzados&#44; y la secuenciaci&#243;n dirigida detect&#243; el 51&#37; de los tumores en estadio precoz y el 89&#37; de los tumores avanzados&#44; demostrando que el uso de cfADN es prometedor en el cribado del c&#225;ncer de pulm&#243;n&#44; con una tasa muy baja de falsos positivos &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El panel de CancerSEEK se ha desarrollado para la detecci&#243;n precoz de 8 tumores principales &#40;ovario&#44; h&#237;gado&#44; p&#225;ncreas&#44; est&#243;mago&#44; es&#243;fago&#44; colorrectal&#44; mama y pulm&#243;n&#41; combinando la evaluaci&#243;n de 16 genes en ctADN con una sensibilidad entre el 69&#37; y el 98&#37; y una especificidad superior al 99&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; La validaci&#243;n prospectiva mediante t&#233;cnicas estandarizadas y con buen control preanal&#237;tico ayudar&#225; a establecer el papel de la biopsia l&#237;quida como herramienta &#250;til&#44; sola o combinada con otras t&#233;cnicas&#44; para el diagn&#243;stico precoz del c&#225;ncer&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Detecci&#243;n de enfermedad residual en enfermedad precoz</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La detecci&#243;n precoz de recidivas tumorales tras un tratamiento local radical utilizando la monitorizaci&#243;n din&#225;mica de ctADN es un nuevo reto para la toma de decisiones terap&#233;uticas de forma precoz&#44; basadas hoy en d&#237;a fundamentalmente en par&#225;metros cl&#237;nicos y en la estadificaci&#243;n TNM&#46; En enfermedad localizada&#44; la proporci&#243;n de ctADN detectado es menor que en enfermedad avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; La persistencia de ctADN despu&#233;s de un tratamiento radical se correlaciona con la persistencia de enfermedad m&#237;nima residual en m&#250;ltiples tipos tumorales&#44; como c&#225;ncer de mama&#44; pulm&#243;n o c&#225;ncer de colon&#59; y su detecci&#243;n se correlaciona con un peor pron&#243;stico&#44; permitiendo establecer el diagn&#243;stico de reca&#237;da previo a procedimientos radiol&#243;gicos est&#225;ndares con alta sensibilidad y especificidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">46&#8211;49</span></a>&#46; Esto podr&#237;a permitir definir mejor la poblaci&#243;n tributaria de tratamientos adyuvantes en caso de detectarse enfermedad m&#237;nima residual mediante ctADN&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los retos en el desarrollo de futuros estudios incluir&#225;n aspectos metodol&#243;gicos importantes y no aclarados todav&#237;a&#44; tales como si la medida de ctADN debe ser una variable binaria &#40;positivo &#47; negativo&#41; o continua&#44; as&#237; como la estandarizaci&#243;n de los datos obtenidos en los distintos estudios con diferentes t&#233;cnicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Perfil molecular en enfermedad avanzada</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La determinaci&#243;n de ctADN mediante qPCR para la detecci&#243;n de mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> en c&#225;ncer de pulm&#243;n no microc&#237;tico &#40;CPNM&#41; y mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span> en c&#225;ncer colorrectal han demostrado validez cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">51&#8211;53</span></a>&#44; y tienen la aprobaci&#243;n de las autoridades regulatorias FDA y EMA&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CPNM avanzado no previamente tratado constituye uno de los principales escenarios para utilizar la determinaci&#243;n de ctADN en el an&#225;lisis del perfil molecular y&#44; en base a sus resultados&#44; tomar decisiones terap&#233;uticas en la pr&#225;ctica cl&#237;nica asistencial&#46; Los criterios para seleccionar la poblaci&#243;n subsidiaria de an&#225;lisis molecular en el momento del diagn&#243;stico utilizando ctADN son los mismos que los recomendados para el an&#225;lisis en tejido&#44; y se recogen en las principales gu&#237;as cl&#237;nicas nacionales e internacionales&#58; pacientes con CPNM no escamoso avanzado y CPNM escamoso con ciertas caracter&#237;sticas cl&#237;nicas&#44; como ser no fumador&#44; paciente joven&#8230;&#44; que pueden indicar la presencia de alguna alteraci&#243;n gen&#233;tica potencialmente tratable&#44; con muestra tumoral ausente&#44; o de escasa celularidad&#44; o lesiones inaccesibles al diagn&#243;stico o con baja rentabilidad &#40;lesiones &#243;seas&#41; que requieran un procedimiento arriesgado para la obtenci&#243;n de muestra tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; El hallazgo de un resultado negativo en ctADN usando una metodolog&#237;a validada debe ser confirmado en tejido tumoral&#46; Dada la limitada evidencia de validez cl&#237;nica&#44; m&#225;s all&#225; del valor de ctADN para el estudio de mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> en CPNM y <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span> en c&#225;ncer colorrectal&#44; y dado el creciente n&#250;mero de alteraciones gen&#233;ticas potencialmente tratables&#44; existe un inter&#233;s creciente en el uso nuevas estrategias&#44; como los paneles de NGS&#44; aunque la experiencia es limitada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Sin embargo&#44; los primeros estudios muestran una buena concordancia con las alteraciones gen&#243;micas obtenidas en tejido&#44; concordancia que puede verse comprometida por las variantes detectadas en ctADN con una VAF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Monitorizaci&#243;n de la enfermedad</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La monitorizaci&#243;n de ctADN se plantea como una alternativa potencial a las t&#233;cnicas de imagen&#46; Los cambios en los niveles de ctADN pueden predecir la progresi&#243;n tumoral con varios meses de diferencia con respecto a la metodolog&#237;a convencional en algunos tumores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Las principales aplicaciones de esta t&#233;cnica incluyen la monitorizaci&#243;n de la respuesta&#44; la mejor definici&#243;n de una dudosa enfermedad estable o respuesta disociada&#44; e incluso la valoraci&#243;n precoz de respuesta que conlleve una modificaci&#243;n del tratamiento&#44; antes de esperar semanas para la evaluaci&#243;n radiol&#243;gica del paciente&#46; Existen distintos estudios con un n&#250;mero limitado de pacientes&#44; y muchos estudios retrospectivos&#44; en distintos tipos tumorales&#44; que han demostrado una buena correlaci&#243;n entre los cambios en los niveles de ctADN y las respuestas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">58&#8211;60</span></a>&#46; De nuevo&#44; la implementaci&#243;n en la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria de la cuantificaci&#243;n de ctADN est&#225; sujeta a la realizaci&#243;n de estudios en los que se demuestre la eficiencia y reproducibilidad de la metodolog&#237;a utilizada&#44; as&#237; como el impacto a nivel cl&#237;nico del cambio de actitud terap&#233;utica basada en una progresi&#243;n biol&#243;gica &#40;de acuerdo con los niveles de ctADN&#41; respecto a la progresi&#243;n radiol&#243;gica convencional&#46; Actualmente&#44; no existe suficiente evidencia para recomendar el uso de la biopsia l&#237;quida en la monitorizaci&#243;n de la enfermedad ni tomar decisiones cl&#237;nicas basadas en la misma&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Detecci&#243;n de mecanismos de resistencia</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han publicado m&#250;ltiples estudios que demuestran que el ctADN puede ser utilizado en la monitorizaci&#243;n de la emergencia de clones de resistencia durante la exposici&#243;n a una determinada estrategia terap&#233;utica dirigida&#44; como la mutaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">T790M</span> tras tratamiento con inhibidores de tirosina cinasa de <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span>&#44; mutaciones de resistencia a <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span> en pacientes portadores de la translocaci&#243;n tras exposici&#243;n a inhibidores de <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#44; mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">ESR1</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0810"><span class="elsevierStyleSup">62&#44;63</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#44; PIK3CA</span> en pacientes con c&#225;ncer de mama tratados con distintas estrategias terap&#233;uticas&#44; o mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span> en pacientes con carcinoma colorrectal tratados con f&#225;rmacos anti-EGFR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">64&#8211;66</span></a>&#46; De nuevo&#44; el CPNM avanzado con mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> constituye un buen ejemplo de c&#243;mo la detecci&#243;n de uno de los mecanismos de resistencia m&#225;s comunes &#40;<span class="elsevierStyleItalic">T790M</span>&#41; a inhibidores de primera o segunda generaci&#243;n&#44; detectado en ctADN mediante Cobas&#174; con sensibilidad moderada&#44; se ha implementado en el contexto de pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; con recomendaci&#243;n avalada por gu&#237;as nacionales e internacionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">54&#44;67</span></a>&#46; Sin embargo&#44; otras t&#233;cnicas con mayor sensibilidad pueden ser &#243;ptimas para detectar esta mutaci&#243;n adquirida&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de paneles de NGS es una t&#233;cnica &#243;ptima y recomendable&#44; ya que aumentan la capacidad de detecci&#243;n de mecanismos de resistencia&#44; m&#225;s all&#225; de la <span class="elsevierStyleItalic">T790M</span>&#44; para poder personalizar el tratamiento a la progresi&#243;n&#46; Esto es importante ya que los inhibidores de tercera generaci&#243;n&#44; como osimertinib&#44; son las nuevas opciones terap&#233;uticas en primera l&#237;nea de tratamiento en pacientes <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> mutados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0840"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#44; report&#225;ndose como principales mecanismos de resistencia a osimertinib mediante biopsia l&#237;quida las amplificaciones de <span class="elsevierStyleItalic">MET</span> &#40;15&#37;&#41; y las mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">EGFR</span> como la <span class="elsevierStyleItalic">C797S</span> &#40;7&#37;&#41; que pueden promover el desarrollo de ensayos cl&#237;nicos con terapia personalizada seg&#250;n el perfil gen&#243;mico a la progresi&#243;n mediante NGS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0845"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">El papel de la biopsia l&#237;quida en la inmunoterapia</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La biopsia l&#237;quida constituye un &#225;rea de investigaci&#243;n novedosa y prometedora en la b&#250;squeda de biomarcadores predictivos y pron&#243;sticos a la inmunoterapia&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles de ctADN pueden tener valor pron&#243;stico y predictivo en pacientes con tumores avanzados tratados con inmunoterapia&#46; En un peque&#241;o estudio de 19 pacientes con melanoma metast&#225;sico tratados con anti-CTLA-4 o anti-PD-1&#44; los niveles basales de ctADN<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 copias&#47;ml se asociaron con peor pron&#243;stico que los niveles de ctADN<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 copias&#47;ml &#40;HR 6&#44;3&#59; p 0&#44;017&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; En otra serie de pacientes con melanoma avanzado tratados con ICI&#44; los niveles de ctADN detectados al inicio se asociaron con peores resultados en t&#233;rminos de supervivencia libre de progresi&#243;n y supervivencia global en un an&#225;lisis univariante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; Tambi&#233;n&#44; la monitorizaci&#243;n de niveles de ctADN podr&#237;a tener un papel en la monitorizaci&#243;n de la respuesta y en un escenario cl&#237;nico que ofrece muchas dudas en el momento actual&#44; como es la diferenciaci&#243;n o detecci&#243;n de seudoprogresi&#243;n con respecto a la verdadera progresi&#243;n o incluso a la identificaci&#243;n de hiperprogresores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">70&#44;72&#44;73</span></a>&#46; Otra aplicaci&#243;n futura ser&#237;a la detecci&#243;n de mecanismos de resistencia a ICI&#44; tales como las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">JAK2</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CTNNB1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">PTEN</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">B2M</span>&#8230;&#44; previamente descritas como potenciales mecanismos de resistencia en distintos tumores tratados con ICI&#44; y que pueden ser detectadas en ctADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0870"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a marcadores predictivos&#44; una TMB alta puede incrementar la presentaci&#243;n de neoant&#237;genos y as&#237; potenciar la respuesta a inmunoterapia&#46; De hecho&#44; la TMB determinada en tejido tumoral ha mostrado su potencial predictivo en distintos tipos tumorales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">75&#44;76</span></a>&#46; En paralelo&#44; se han realizado m&#250;ltiples esfuerzos en m&#250;ltiples tipos tumorales para estimar la TMB en sangre perif&#233;rica &#40;bTMB&#41; de forma retrospectiva y su potencial valor predictivo&#46; Recientemente&#44; se han publicado los datos de bTMB en 2 estudios prospectivos &#40;POPLAR y OAK&#41; llevados a cabo en pacientes con CPNM avanzado previamente tratados&#44; comparando docetaxel con atezolizumab&#46; En estos estudios&#44; la bTMB elevada se correlacion&#243; con un beneficio en supervivencia libre de progresi&#243;n con inmunoterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46; Es importante rese&#241;ar que en este estudio los niveles elevados de bTMB no se correlacionaron con los niveles de expresi&#243;n de PD-L1&#46; En esta l&#237;nea&#44; se han comunicado recientemente los resultados del estudio B-FIRST<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0890"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#44; el primer estudio prospectivo que eval&#250;a bTMB como biomarcador predictivo en pacientes con CPNM avanzado tratados con atezolizumab en monoterapia como primera l&#237;nea de tratamiento&#46; Los resultados de este an&#225;lisis han mostrado que&#44; los pacientes con bTMB elevado tienen un mejor beneficio en supervivencia libre de progresi&#243;n y respuestas con atezolizumab respecto a la quimioterapia pero no en supervivencia global<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0890"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46; Teniendo en cuenta estos datos&#44; creemos que por el momento no existe evidencia suficiente para recomendar el uso de la biopsia l&#237;quida en inmunoterapia&#44; debido a una falta de estandarizaci&#243;n de la t&#233;cnica para su detecci&#243;n&#44; as&#237; como los puntos de corte para definir un bTMB elevado&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> se puede consultar un resumen de la validez y utilidad cl&#237;nica de la biopsia l&#237;quida en distintos momentos de la enfermedad&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Interpretaci&#243;n de resultados</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ctADN coexiste con el cfADN&#46; La factibilidad de la biopsia l&#237;quida depende de la cantidad de ctADN detectado&#44; aunque diferentes factores como el n&#250;mero y localizaci&#243;n de las met&#225;stasis &#40;menos en pacientes con enfermedad metast&#225;sica cerebral&#41;&#44; el &#237;ndice de proliferaci&#243;n celular&#44; la tasa de apoptosis&#44; la inestabilidad gen&#243;mica o la amplificaci&#243;n de un gen asociada a una mutaci&#243;n pueden ser factores limitantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;79</span></a>&#46; Estas limitaciones pueden justificar las discrepancias de resultados obtenidos entre la biopsia l&#237;quida y las determinaciones realizados en tejido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#44; por lo que se debe tener en cuenta que un resultado negativo en la biopsia l&#237;quida no es sin&#243;nimo de ausencia de alteraci&#243;n gen&#243;mica&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estas limitaciones se van minimizando con la aplicaci&#243;n creciente de t&#233;cnicas cuantitativas&#44; como las variantes de dPCR o la NGS&#44; que adem&#225;s de detectar mutaciones&#44; permiten cuantificar la frecuencia de una mutaci&#243;n mediante VAF&#46; La evoluci&#243;n secuencial en las variaciones de VAF en las alteraciones gen&#243;micas de un paciente puede considerarse como un marcador longitudinal subrogado de la evoluci&#243;n tumoral o de la respuesta terap&#233;utica&#46; La biopsia l&#237;quida permite captar la heterogeneidad tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#59; y mediante la VAF para las diferentes alteraciones detectadas&#44; se puede establecer la coexistencia de clonas dominantes que indiquen la sensibilidad a una terapia dirigida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0905"><span class="elsevierStyleSup">81&#44;82</span></a> y la coexistencia de alteraciones subclonales de significado incierto o que puedan asociarse con un peor pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0915"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El espectro de terapia dirigida incluye desde las terapias aprobadas para alteraciones moleculares espec&#237;ficas hasta los medicamentos experimentales que tienen evidencia precl&#237;nica limitada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0920"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46; Con la aplicaci&#243;n de las t&#233;cnicas de NGS que proporcionan m&#225;s informaci&#243;n&#44; la interpretaci&#243;n y la priorizaci&#243;n de las alteraciones gen&#243;micas con relevancia cl&#237;nica se ha convertido en un desaf&#237;o importante&#46; Otro aspecto cr&#237;tico en la oncolog&#237;a de precisi&#243;n es la definici&#243;n de procedimientos bioinform&#225;ticos estandarizados y el desarrollo de algoritmos para definir qu&#233; alteraciones gen&#233;ticas deben guiar la selecci&#243;n de la terapia dirigida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0925"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46; Por ello&#44; es crucial y un verdadero desaf&#237;o la creaci&#243;n de comit&#233;s multidisciplinares de tumores con alteraciones moleculares focalizados en la valoraci&#243;n del perfil gen&#243;mico tumoral&#44; que ayuden a proporcionar una traducci&#243;n objetiva&#44; siguiendo alguna de las clasificaciones o consensos existentes basados en la evidencia cient&#237;fica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0930"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#44; y que realmente impacten en las decisiones terap&#233;uticas&#46; Para ello&#44; es importante que el informe de resultados del estudio de ctADN sea preciso y claro&#44; con el fin de transmitir la informaci&#243;n necesaria para la toma de decisiones terap&#233;uticas&#46; El informe debe incluir&#44; adem&#225;s de los datos identificativos del paciente y la muestra&#44; detalles referentes al m&#233;todo empleado&#44; las caracter&#237;sticas anal&#237;ticas del ensayo&#44; la sensibilidad o l&#237;mite de detecci&#243;n del alelo mutado&#44; la especificidad&#44; y la VAF&#44; si est&#225; disponible en ese ensayo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0935"><span class="elsevierStyleSup">87&#44;88</span></a>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Del mismo modo&#44; todav&#237;a existen barreras t&#233;cnicas y &#233;ticas importantes que deben valorarse antes de la implementaci&#243;n de la NGS en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; ya que&#44; por ejemplo&#44; una misma alteraci&#243;n gen&#243;mica puede tener implicaciones terap&#233;uticas diferentes en contextos tumorales distintos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0945"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; no todas las variantes som&#225;ticas detectadas en plasma proceden del tumor&#44; y algunas mutaciones pueden estar relacionadas con procesos de hematopoyesis clonal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0950"><span class="elsevierStyleSup">90&#44;91</span></a>&#44; m&#225;s frecuentemente a partir de la quinta d&#233;cada de vida&#44; alcanzando hasta un 10&#37; de las personas sanas con 70 a&#241;os o m&#225;s<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0960"><span class="elsevierStyleSup">92&#8211;94</span></a>&#46; El estudio de ctADN mediante NGS puede detectar variantes som&#225;ticas&#44; as&#237; como germinales&#44; caracterizadas estas &#250;ltimas por una VAF superior al 50&#37;&#46; Finalmente&#44; se debe tener en cuenta el impacto psicol&#243;gico en el paciente&#44; cuando se detectan alteraciones gen&#243;micas potencialmente no tratables&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Otras consideraciones</span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Consentimiento informado</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El documento de consentimiento informado debe ser claro&#44; conciso y comprensible&#46; La biopsia l&#237;quida es un &#225;rea de r&#225;pido crecimiento en oncolog&#237;a y las t&#233;cnicas de NGS en ctADN pueden proporcionar gran cantidad de informaci&#243;n gen&#243;mica&#44; incluida la detecci&#243;n de mutaciones germinales en ctADN hasta en un 1&#44;4&#37; de los casos&#44; principalmente en pacientes menores de 50 a&#241;os en todos los tipos de tumores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0975"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&#46; En este contexto&#44; los profesionales sanitarios pueden tener un dilema &#233;tico al revelar resultados de la l&#237;nea germinal detectados en la biopsia l&#237;quida que no tienen una repercusi&#243;n a nivel pr&#225;ctico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0980"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a>&#44; pero que pueden provocar un impacto psicol&#243;gico en los pacientes y sus familiares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0985"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a>&#46; Todas estas reflexiones deben estar recogidas en el consentimiento informado&#44; y los pacientes junto con sus familiares deben ser advertidos&#44; y el paciente debe reflejar si quiere o no conocer el resultado en el caso de detectarse una alteraci&#243;n germinal&#46; El uso generalizado de la NGS puede aumentar la detecci&#243;n incidental de mutaciones en la l&#237;nea germinal en cfADN lo que puede convertirse en un desaf&#237;o importante en los pr&#243;ximos a&#241;os y que va a requerir una colaboraci&#243;n con las unidades de Consejo Gen&#233;tico&#46; Sin embargo&#44; es importante resaltar que por el momento las mutaciones de la l&#237;nea germinal detectadas en el cfADN no deben reemplazar las pruebas gen&#233;ticas de c&#225;ncer hereditario validadas&#46; Finalmente&#44; el documento debe recoger que a pesar de realizarse estas t&#233;cnicas existe riesgo de que no se detecte ninguna alteraci&#243;n o que se detecten alteraciones potencialmente no tratables en el momento actual</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Control de calidad</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El control de calidad de la fase anal&#237;tica se debe realizar de manera rutinaria para predecir y prevenir fallos en los procedimientos&#44; as&#237; como para detectar posibles falsos negativos&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El procedimiento t&#233;cnico &#40;dPCR&#44; NGS&#8230;&#41; debe validarse para que pueda simular el entorno cl&#237;nico&#46; Adem&#225;s&#44; la sensibilidad y especificidad del ensayo utilizado debe ser robusto&#44; reproducible y con los controles de calidad internos y externos adecuados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;20&#44;98&#44;99</span></a>&#44; as&#237; como la comparaci&#243;n con muestras pareadas de tejido&#46; Algunos autores proponen la utilizaci&#243;n de controles sint&#233;ticos que imitan el ADN del plasma del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La participaci&#243;n en programas externos de calidad &#40;EQA&#41; es fundamental&#44; tanto para la etapa preanal&#237;tica&#44; ya previamente se ha comentada&#44; como para la metodolog&#237;a de cuantificaci&#243;n y genotipado&#46; Existen varios proveedores o asociaciones para la validaci&#243;n de la t&#233;cnica &#40;<span class="elsevierStyleItalic">European Molecular Genetics Quality Network</span> &#91;EMQN&#93;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">European Society of Pathology</span> &#91;ESP&#93;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">EQA&#44; United Kingdom National External Quality Assesment Service</span> &#91;UK NEQAS&#93; <span class="elsevierStyleItalic">for Molecular Genetics</span>&#44; auspiciado por la <span class="elsevierStyleItalic">International Network for Pathology</span> &#91;IQN Path&#93;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0990"><span class="elsevierStyleSup">98&#44;99</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Conclusiones</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La biopsia l&#237;quida en algunos tumores es una alternativa v&#225;lida a los procedimientos est&#225;ndar actuales&#44; ofreciendo informaci&#243;n r&#225;pida&#44; precisa y din&#225;mica que puede ser complementaria a la ofrecida por la biopsia tumoral&#46; Permite describir la heterogeneidad tumoral&#44; y puede aportar informaci&#243;n relevante para la toma de decisiones terap&#233;uticas&#44; tanto al inicio&#44; como en el momento de la progresi&#243;n&#46; Por ello en algunos tumores&#44; y seg&#250;n la evidencia actual&#44; la biopsia l&#237;quida se considera una alternativa aceptable a la biopsia de tejido tumoral&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para lograr una aceptaci&#243;n amplia y aumentar la implementaci&#243;n de las biopsias l&#237;quidas en la pr&#225;ctica habitual por parte de los profesionales que tratan a los pacientes con c&#225;ncer&#44; es importante estandarizar los procedimientos preanal&#237;ticos y anal&#237;ticos con el objetivo de que sean reproducibles&#44; as&#237; como generar informes estructurados y comprensibles&#46; Los comit&#233;s multidisciplinares focalizados en la valoraci&#243;n del perfil gen&#243;mico tumoral son necesarios en todo este proceso para validar e integrar en el contexto cl&#237;nico los hallazgos del perfil gen&#243;mico&#46; Las aplicaciones potenciales del ctADN&#44; como el diagn&#243;stico precoz&#44; el cribado o la detecci&#243;n de enfermedad residual molecular son desaf&#237;os futuros&#44; que pueden aumentar la utilidad de estas t&#233;cnicas en las primeras etapas del c&#225;ncer&#46; La detecci&#243;n del mecanismo de resistencia adquirida a diferentes tratamientos personalizados tambi&#233;n es un desaf&#237;o en la enfermedad avanzada&#46; De este modo&#44; la mejora de nuestro conocimiento sobre la utilidad cl&#237;nica de las biopsias l&#237;quidas ayudar&#225; a implementar esta t&#233;cnica en el manejo amplio de los pacientes con c&#225;ncer</p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Financiaci&#243;n</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">SEAP and SEOM declaran que no ha habido financiaci&#243;n externa para este proyecto&#46;</p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Conflicto de intereses</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores de este proyecto declaran que no tienen conflictos de inter&#233;s&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tecnolog&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Desventajas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">R&#225;pido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Baja sensibilidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Sencillo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Baja especificidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Barato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Detecta mutaciones ya conocidas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Alta sensibilidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Limitada para multiplexar la detecci&#243;n de variantes en una &#250;nica reacci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alta especificidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Detecta mutaciones ya conocidas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">R&#225;pido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Sencillo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Relativamente barato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">BEAMing&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">R&#225;pido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#191;Falta de validaci&#243;n&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Poco invasivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sencillo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Relativamente barato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NGS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alta precisi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Preparaci&#243;n de muestras dif&#237;cil&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alta reproducibilidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Limitado en determinadas regiones de ADN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Detecta nuevas mutaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Requiere un an&#225;lisis bioinform&#225;tico complejo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Precio progresivamente menor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estado de aprobaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cribado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No aprobado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Enfermedad m&#237;nima residual&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No aprobado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Enfermedad avanzada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprobado en CPNM y CCR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Monitorizaci&#243;n de la enfermedad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No aprobado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mecanismos de resistencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Aprobado para <span class="elsevierStyleItalic">T790M</span> en CPNM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Inmunoterapia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 16998855
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.patol.2019.12.001

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2024 Julio	3	2	5
2024 Enero	52	4	56
2023 Agosto	1	2	3
2023 Mayo	1	0	1
2023 Marzo	15	6	21
2022 Diciembre	1	2	3
2022 Mayo	2	4	6
2022 Abril	16	2	18
2022 Marzo	1	0	1
2022 Febrero	5	4	9
2022 Enero	11	0	11
2021 Diciembre	1	2	3
2021 Noviembre	194	2	196
2021 Octubre	1	0	1
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2021 Junio	19	8	27
2021 Mayo	2	0	2
2021 Abril	25	4	29
2021 Marzo	2	0	2
2021 Febrero	6	4	10
2021 Enero	10	9	19
2020 Diciembre	21	19	40
2020 Noviembre	86	16	102
2020 Octubre	89	74	163
2020 Julio	0	4	4
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