En la actualidad, la estadificación de los tumores del cuerpo uterino es esencialmente quirúrgica. No existe consenso ni protocolos definidos para el seguimiento de este tipo de neoplasias. Las técnicas de diagnóstico por imagen son solicitadas a criterio del clínico, habitualmente ante la sospecha de recurrencia, recidiva o diseminación de la enfermedad. Las técnicas de imagen estructural (tomografía computarizada y resonancia magnética) presentan ciertas limitaciones para la detección de recurrencias. La tomografía por emisión de positrones es una técnica de imagen funcional cuya utilidad se ha demostrado en multitud de neoplasias, que está suscitando un gran interés en los últimos tiempos en el campo de la oncología ginecológica. Se ha realizado un análisis de los resultados de la bibliografía científica disponible sobre la utilidad de esta técnica en los carcinomas endometriales y los sarcomas de útero, tanto en su diagnóstico inicial como en su seguimiento.
Currently, uterine body tumors are basically surgically staged. Established consensus or defined protocols for the follow up of these neoplasms are lacking. Imaging techniques are usually requested based on the clinician’s criteria, usually suspicion of disease recurrence or progression. Structural imaging techniques, such as computed tomography or magnetic resonance imaging, present some limitations in the detection of recurrent disease. Positron emission tomography is a functional imaging technique with proven utility in neoplasms. In the last few years, interest in this technique has grown in the field of gynecologic oncology. We performed a literature review on the utility of positron emission tomography in the evaluation of endometrial cancers and uterine sarcomas, both in initial diagnosis and follow-up.
En los países desarrollados, la demanda de técnicas de diagnóstico por imagen en las pacientes con cáncer de útero se ha visto incrementada en los últimos tiempos. La información obtenida ayuda a realizar una correcta estadificación de la enfermedad, que permite una mejor optimización de la terapia de la paciente, adecuando los tratamientos de forma individualizada. Pero el hecho de que la disponibilidad de todas las técnicas de imagen no sea universal condiciona que no existan protocolos de consenso en cuanto a su uso y que la estadificación definitiva de este tipo de neoplasias siga siendo quirúrgica1,2.
Del mismo modo, tampoco hay consenso en la realización de pruebas diagnósticas durante el seguimiento de estas pacientes. Los protocolos habituales incluyen la exploración física de la paciente, la determinación de marcadores tumorales séricos y las técnicas de imagen morfológicas como la tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM), que presentan limitaciones para la detección de recurrencias2,3.
Aunque recientemente se observó un creciente interés sobre el papel de la tomografía por emisión de positrones (PET) con 2-[18F]fluoro-2-desoxi-D-glucosa (FDG) (PET-FDG) en el manejo de las pacientes con neoplasias ginecológicas, su aplicación clínica es todavía muy limitada4–17. Además, los tumores ginecológicos no son una de las indicaciones clínicas contempladas en el protocolo de uso tutelado de la PET-FDG en nuestro país18. No obstante, la introducción de los nuevos equipos híbridos PET-TC puede modificar el papel de la FDG en el manejo de los tumores ginecológicos.
A continuación revisamos la utilidad de la PETFDG en el diagnóstico y el seguimiento de los cánceres del cuerpo uterino: adenocarcinoma de endometrio y sarcoma uterino.
CARCINOMA DE ENDOMETRIOEl carcinoma de endometrio es el cáncer más prevalente del aparato genital femenino y el cuarto más frecuente en la mujer. Afecta típicamente a mujeres posmenopáusicas y su síntoma más frecuente es la hemorragia uterina19,20. En nuestro país, la incidencia es de 14,32/100.000 habitantes, con una prevalencia anual de 1.655 casos, una tasa de mortalidad de 8,9/100.000 habitantes y una supervivencia a los 5 años del 75%21. El 90% de los carcinomas de endometrio se origina en el epitelio uterino y de éstos el 90% son adenocarcinomas bien diferenciados. El tratamiento de elección es la cirugía, acompañada de radioterapia, quimioterapia u hormonoterapia, según la extensión y el grado de malignidad de la enfermedad. En general, se considera una enfermedad de buen pronóstico ya que la mayoría de las pacientes se diagnostica en estadios precoces. El pronóstico es peor en estadios avanzados de la enfermedad y en pacientes con recurrencias, sobre todo de localización extrapélvica19,20.
La utilización de la PET-FDG en el manejo clínico de las pacientes con cáncer de endometrio se estudió en pocos trabajos, aunque con resultados prometedores. En la literatura médica, se recogen un estudio retrospectivo, que analiza el valor de la PETFDG en la predicción del grado de invasión del miometrio en pacientes con cáncer del cuerpo uterino22; un estudio prospectivo, que investiga el rendimiento de la PET-FDG en la detección preoperatoria de adenopatías metastásicas pélvicas y paraaórticas23; 3 series de casos retrospectivas, que evalúan la utilidad de la PET-FDG en el seguimiento postratamiento de las pacientes con cáncer de endometrio24–26, y un estudio prospectivo, que compara la PET-FDG con las técnicas convencionales de imagen en el manejo del cáncer de endometrio27. También se ha investigado el uso potencial de otros radiofármacos emisores de positrones, como la 11Cmetionina y la 11C-colina, en la valoración de los tumores ginecológicos28,29.
En ocasiones, el cáncer de endometrio es un hallazgo casual durante una exploración con FDG. Así, Nakahara et al30 describen un caso de cáncer de endometrio y metástasis pulmonares detectadas con la PET-FDG en una paciente con distensión abdominal; Lentz31 refiere el hallazgo accidental de un cáncer de endometrio en una PET-FDG para la estadificación inicial en una paciente con melanoma maligno; Kaneta et al32 encuentran un cáncer de endometrio en un estudio PET/TC para la valoración de la respuesta a la quimioterapia en una paciente con un colangiocarcinoma, y English et al33 detectan un cáncer de endometrio en un estudio PET/TC para la valoración de la respuesta al tamoxifeno en una paciente con un cáncer de mama.
ESTADIFICACIÓN TUMORAL PRETERAPÉUTICATorizuka et al22, en un estudio retrospectivo, estudian el valor de la PET-FDG en comparación con la RM para la predicción del grado de invasión del miometrio, en 22 pacientes con cáncer del cuerpo uterino en estadio I (5 IA, 11 IIB y 6 IC). Histológicamente, las lesiones correspondían a 17 adenocarcinomas de endometrio, 4 carcinosarcomas y 1 carcinoma de células claras. Todos los tumores primarios se visualizaron en la PET, y existía una diferencia estadísticamente significativa en el valor del SUV (standardized uptake value) máximo, de las pacientes con una invasión profunda del miometrio, y las pacientes con invasión superficial (estadio IC, SUV 15,7 ± 4,7, rango 8,8-21,8; estadios IA y IB, SUV 9,1 ± 3,3, rango 2,7-15,4; p < 0,05). También existe una correlación estadísticamente significativa entre el SUV y el tamaño tumoral (p < 0,05). Usando un valor de corte del SUV de 12,0 para la diferenciación entre estos dos grupos, los resultados de la PET son correctos en 19 pacientes e incorrectos en 3 casos. Los resultados de la RM fueron correctos en 17 de las 22 pacientes. La RM sobrestima el grado de invasión en 4 casos con estadio IB y no es concluyente en una paciente con estadio IC. De estas 5 pacientes, 4 eran posmenopáusicas. La PET-FDG puede ser de utilidad para predecir el grado de infiltración del miometrio en mujeres posmenopáusicas con atrofia uterina que dificulta la interpretación de la RM.
Horowitz et al23 valoran la utilidad de la PET-FDG preoperatoria para la detección de adenopatías metastásicas pélvicas y paraaórticas en 19 mujeres diagnosticadas de cáncer del cuerpo uterino. La sensibilidad de la PET-FDG es del 67% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 49-83) y la especificidad del 94% (IC del 95%, 90-97); además, el 84% de los tumores primarios presentan captación de FDG. Con estos resultados consideran que la PET-FDG no puede sustituir a la linfadenectomía, aunque puede ser de utilidad en pacientes muy obesas, con contraindicaciones para la cirugía o referidas para evaluación después de una histerectomía primaria por otras causas.
DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDAD RESIDUAL O RECURRENTEEn los últimos años, 3 estudios han señalado la utilidad de la PET-FDG en el seguimiento de las pacientes con cáncer de endometrio. Así, Belhocine et al24 estudian la aportación de la PET-FDG en el seguimiento de 34 mujeres previamente tratadas por carcinoma de endometrio (estadios FIGO IB-IVA), 12 asintomáticas y 22 con sospecha de recurrencia. La PET-FDG detectó recurrencias en 26 pacientes, 3 de ellas asintomáticas, con un falso negativo en una paciente con micrometástasis pulmonares visualizadas en TC. La PET-FDG evidenció recurrencias supra e infradiafragmáticas en el 50% de las pacientes; en el 35% de los casos las recurrencias fueron sólo infradiafragmáticas y en el 15%, supradiafragmáticas. El 85% de las recurrencias se detectaron en pacientes con estadios avanzados de la enfermedad y riesgo alto de recurrencia (FIGO II-IV, carcinomas serosos o de células claras), y el 15% en estadios precoces (FIGO IB). La PET-FDG obtuvo una sensibilidad del 96% (IC del 95%, 94-98), una especificidad del 78% (IC del 95%, 74-82), un valor predictivo positivo de 89% (IC del 95%, 87-91), un valor predictivo negativo de 91% (IC del 95%, 87-96) y una precisión diagnóstica de 90% (IC del 95%, 89-91).
Por otro lado, Saga et al25 realizaron 30 estudios PET-FDG a 21 pacientes postoperadas de cáncer de endometrio, 21 estudios por sospecha de recurrencia y 9 para valorar la respuesta terapéutica, y compararon los resultados con las técnicas de imagen convencionales (TC o RM) y los valores de los marcadores tumorales séricos (CA125, CA19.9, CEA, y STN). La PET-FDG presentó una mayor capacidad diagnóstica (sensibilidad = 100%, IC del 95%, 96-100; especificidad = 88%, IC del 95%, 85-91; precisión = 93%, IC del 95% 91-95) que la TC o RM (sensibilidad = 84%, IC del 95%, 80-88; especificidad = 86%, IC del 95%, 78-93; precisión 85%, IC del 95%, 82-87) y los marcadores tumorales (sensibilidad = 100%, IC del 95%, 96-100; especificidad = 70%, IC del 95%, 67-73; precisión = 83%, IC del 95%, 81-85).
Rebollo et al26 revisan retrospectivamente 17 estudios PET-FDG realizados a 11 pacientes en seguimiento de cáncer de endometrio con sospecha de recurrencia por elevación de marcadores tumorales y técnicas convencionales de imagen. La PET-FDG presentó captación infradiafragmática en 3 casos y enfermedad diseminada en 7 casos; en 1 paciente la PET-FDG fue negativa. La TC y la RM detectaron lesiones infradiafragmáticas en 5 pacientes y viscerales en 2 casos. En este grupo, la PET modificó la información proporcionada por las técnicas convencionales de imagen en 7 pacientes, y concluyó que la PET-FDG es superior a la TC y RM en la detección de recurrencias en el seguimiento de pacientes con cáncer de endometrio.
La PET-FDG es una técnica muy sensible para la detección de recurrencias o lesiones metastásicas, sobre todo adenopatías, en pacientes postoperadas de cánceres ginecológicos34,35. Recientemente, Sironi et al35, en un estudio prospectivo, determinaron la precisión diagnóstica de la PET/TC FDG en pacientes en seguimiento con cáncer de útero (13 adenocarcinomas de endometrio, 12 carcinomas de cérvix) y sospecha de recurrencia en los protocolos de seguimiento habituales. Obtuvieron una sensibilidad del 93% (IC del 95%, 68-99), una especificidad del 100% (IC del 95%, 74-100), un valor predictivo positivo del 100% (IC del 95%, 77-100), un valor predictivo negativo del 92% (IC del 95%, 64-98) y una precisión diagnóstica del 96% (IC del 95%, 80-99) para la detección de recurrencias. De las 8 pacientes con adenocarcinoma de endometrio y recurrencia, 3 presentaban recidiva local, 1 recurrencia local y metástasis pulmonares, 2 adenopatías pélvicas, 1 adenopatías paraaórticas, y 1 recidiva peritoneal con un falso positivo en una adenopatía pélvica inflamatoria.
La combinación de PET o PET/TC-FDG con determinaciones de marcadores tumorales séricos, como el CA125, puede ser de gran utilidad en el seguimiento postoperatorio de las pacientes con cáncer de endometrio y riesgo alto de recurrencias, evitando la realización innecesaria de técnicas convencionales de imagen24,25,35.
IMPACTO CLÍNICOEn un trabajo reciente, Chao et al27 estudiaron la utilidad de añadir la PET-FDG a las técnicas convencionales de imagen (TC y RM) en el manejo clínico de 41 pacientes con cáncer de endometrio avanzado (FIGO III-IV), con sospecha de recurrencia (tipos histológicos de mal pronóstico y CA125 sérico > 35 U/ml), o seguimiento posterapia de rescate. La sensibilidad de la PET-FDG (87%; IC del 95%, 79-84) y de la PET-FDG más TC/RM (91%; IC del 95%, 83-96) es significativamente mayor (p < 0,0001) que la TC/RM de modo aislado (67%; IC del 95%, 56-76). La precisión diagnóstica de la PET-FDG más TC/RM también es significativamente mayor que la TC/RM (97%; IC del 95%, 96-99; y 94%, IC del 95%, 91-95, respectivamente; p < 0,0001), aunque no existen diferencias significativas en la especificidad (99%, IC del 95%, 97-99; y 98%, IC del 95%, 96-99, respectivamente; p = 0,344). En este grupo, el 48% de los estudios de PET tiene un impacto clínico positivo en el manejo terapéutico de las pacientes: 22% por estadificación inicial, 73% en seguimiento por recurrencia y 57% por terapia de rescate.
En la serie de Belhocine et al24, la PET-FDG modifica el manejo terapéutico en el 35% (9/26) de las pacientes, 6 de ellas con enfermedad localizada en la pelvis por los métodos diagnósticos convencionales y lesiones extrapélvicas en la PET-FDG, y 3 (12%) asintomáticas con evidencia de recurrencia sólo en la PET-FDG. Saga et al25 detectan lesiones desconocidas en el 19% de los casos, y la PET-FDG cambia el manejo terapéutico en el 33% de las pacientes.
Un resultado negativo de la PET-FDG tiene un alto valor predictivo para descartar la presencia de recurrencias, y puede ser de utilidad en la valoración de la respuesta terapéutica como indicador de buen pronóstico. En el grupo de Saga et al25, todas las pacientes con PET negativa, al inicio o después del tratamiento, permanecen libres de enfermedad durante el período de seguimiento (mínimo 5 meses). Por otro lado, Belhocine et al24 refieren remisión completa en 11/12 pacientes con PET negativa, y un seguimiento mínimo de 6 meses.
SARCOMA UTERINOEl sarcoma uterino es un tumor maligno poco frecuente y muy agresivo, que constituye menos del 5% de todas las neoplasias malignas del cuerpo uterino y en conjunto representa el 1-2% de los tumores ginecológicos malignos. Los tipos histológicos más frecuentes son los leiomiosarcomas, los tumores mesodérmicos mixtos y los sarcomas de la estroma endometrial. La edad media de las pacientes en el momento del diagnóstico es de 60 años y la clínica de presentación suele ser bastante inespecífica. Habitualmente, las técnicas diagnósticas no aportan datos definitivos y hasta en el 50% de los casos el diagnóstico se realiza en el estudio anatomopatológico de la pieza operatoria. El tratamiento de elección es quirúrgico; es más discutido el papel de la radioterapia o la quimioterapia adyuvantes36.
La utilización de la PET-FDG en el manejo clínico de las pacientes con sarcomas uterinos se ha estudiado en pocos trabajos. En la literatura científica, Umesaki et al37, en una serie de casos, compararon la efectividad de la PET-FDG en el diagnóstico de los sarcomas uterinos con la RM y la ecografía Doppler; Murakami et al38, en un estudio prospectivo, evaluaron la utilidad de la PET-FDG para la detección de recurrencias en el seguimiento de las pacientes con sarcomas uterinos, y Rebollo et al39, en un estudio retrospectivo, revisaron la utilidad de la PET-FDG en pacientes con sarcoma uterino y sospecha de recurrencia o estudio de extensión.
También se ha descrito en casos clínicos aislados la utilidad de la PET en el manejo clínico de las pacientes con sarcomas uterinos. Así, Jadvar y Fischman40 presentaron el primer caso de recurrencia abdominal de un leiomiosarcoma uterino detectada en la PET-FDG; Umesaki et al41 refirieron el diagnóstico preoperatorio de un leiomiosarcoma uterino mediante el uso combinado de RM y PET-FDG; Chander y Ergun42 describieron un caso de sarcoma uterino diagnosticado con PET/TC y su utilidad para la diferenciación entre lesiones benignas y malignas y, por último, Nieves-Lugo et al43 refirieron un carcinosarcoma evaluado con angiografía Doppler 3D y PET/TC.
DIAGNÓSTICO PRIMARIO DE MALIGNIDADUmesaki et al37, en un grupo de 5 pacientes, describieron la efectividad de la PET-FDG en el diagnóstico de los sarcomas uterinos, en comparación con la RM y la ecografía Doppler. La serie incluyó 4 tumores primarios (2 leiomiosarcomas, 1 carcinosarcoma y 1 sarcoma del estroma endometrial) y una recurrencia de un leiomiosarcoma. La PET fue positiva en los 5 casos (100%), mientras que la RM y la ecografía sólo fueron positivas en 4 (80%) y 2 (40%) casos, respectivamente. El SUV medio de los sarcomas era 4,5 ± 1,3, con un rango entre 3,0 y 6,3. Se concluye que la PET-FDG puede ser más útil que las técnicas de imagen convencionales en el diagnóstico preoperatorio de los sarcomas uterinos.
DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDAD RESIDUAL O RECURRENTEMurakami et al38 valoraron la utilidad clínica de la PET-FDG para la detección temprana de recurrencias en el seguimiento postratamiento de 8 pacientes con sarcomas uterinos en estadio I de la FIGO (4 leiomiosarcomas, 3 carcinosarcomas y 1 sarcoma del estroma endometrial), y compararon los resultados con la TC y ecografía. En 5 de las 8 pacientes (3 carcinosarcomas y 2 leiomiosarcomas) se confirmó la existencia de recurrencias. La sensibilidad de la PET para la detección de recurrencias fue del 100%, en comparación con el 60% de la TC y la ecografía. Los dos falsos negativos de TC y ecografía se produjeron en lesiones intraperitoneales < 2cm. No obstante, los hallazgos de la PET no modificaron el pronóstico en 3 de las 5 pacientes con recurrencia, y los otros 2 casos presentaron una supervivencia mayor de un año después del tratamiento con cirugía y quimioterapia. Para estos autores, la principal aplicación de la PET-FDG en el seguimiento de los sarcomas uterinos sería la confirmación de las recurrencias, proporcionando información sobre el carácter localizado o diseminado de la enfermedad, y permitiendo la instauración de un tratamiento precoz, con una importante repercusión en la supervivencia de las pacientes.
Rebollo et al39 estudiaron a 10 pacientes con sarcomas uterinos, 7 por sospecha de recurrencia y 3 en estadificación tumoral tras hallazgo casual en la pieza de histerectomía. En 4 de las 7 pacientes con sospecha de recurrencia existió discrepancia en la información proporcionada por la PET y las técnicas de imagen convencionales. En 3 casos con TC no concluyente la PET-FDG fue negativa y las pacientes no presentaron evidencia de enfermedad durante el seguimiento. La PET resultó negativa en una paciente con metástasis pulmonares detectadas en la TC.
LIMITACIONES DE LA PET-FDGEn las pacientes con neoplasias ginecológicas, como en otros tumores de abdomen y pelvis, uno de los principales problemas en la interpretación de las imágenes PET-FDG es determinar con precisión la localización de las lesiones y diferenciar entre focos de captación patológicos y variantes fisiológicas9,44–47.
En la región abdominopélvica la FDG puede presentar resultados falsos positivos por la captación en órganos normales, lesiones inflamatorias y procesos benignos. Son frecuentes las captaciones fisiológicas en asas intestinales, sistema urinario, médula ósea y músculos44–47. Además, pueden existir cambios en la captación fisiológica de FDG en el endometrio y los ovarios, relacionados con el estado pre o posmenopáusico de la paciente y la fase del ciclo menstrual48–53. La mayoría de las mujeres premenopáusicas puede presentar captación fisiológica en los ovarios y el endometrio durante las etapas tardías de la fase folicular y precoz de la fase lútea del ciclo menstrual, así como captación endometrial en los primeros días de la menstruación. También durante la menstruación puede observarse acumulación de FDG en el útero, debida a hemorragia intrauterina54–56. Para evitar errores en la interpretación de la PET FDG es conveniente realizar la exploración la semana antes o pocos días después de la menstruación49,50.
También se ha descrito captación de FDG en diversas afecciones ginecológicas benignas (leiomiomas, endometriosis, adenoma quístico seroso y mucinoso, quiste del cuerpo lúteo)9,44–47, y en relación con antecedentes de intervenciones ginecológicas57,58. No se conoce la causa de la captación de FDG en los leiomiomas uterinos, que podría explicarse por la existencia de altos valores de factores de crecimiento y receptores, proliferación de las células del músculo liso y altos valores de glucógeno en el endometrio del útero miomatoso59,60; no obstante, una intensa captación de FDG en un leiomioma puede asociarse a la presencia de malignidad61.
Pese a la existencia de evidencias que sugieren la utilidad de la PET-FDG en el manejo de los tumores del cuerpo uterino, las limitaciones intrínsecas de resolución anatómica de la técnica y biológicas de distribución del radiofármaco determinan una reducción de las cifras de sensibilidad y especificidad en la evaluación de la enfermedad8,12. El uso de software de fusión de imágenes PET y RM/TC o de equipos híbridos PET/TC-RM permitirá una caracterización y localización más precisas de las captaciones de FDG, al combinar una técnica de imagen anatómica y otra funcional. Esto supondrá una mejora en la estadificación inicial, la planificación terapéutica y el posterior seguimiento de la enfermedad12,35,62–64.
Este trabajo ha sido posible gracias, en parte, al contrato de ayudas para la formación en investigación con Formación Sanitaria Especializada. Agencia PMR N.°: CM 05/00219. Subvencionado por el Instituto de Salud Carlos III.