Es bien conocido que los valores adversos de los colesteroles lipoproteína séricos son importantes factores de riesgo de arteriopatía coronaria1 (AC). Aunque las manifestaciones clínicas de la AC no suelen aparecer hasta una edad mediana, el perfil adverso de lipoproteína se asocia con una ateroesclerosis coronaria subclínica incluso entre los jóvenes2-4. Por consiguiente, se han ofrecido pautas para identificar y tratar la dislipemia tanto en los adultos como en los niños5,6.
Las mediciones de colesterol total, colesterol lipoproteína de baja densidad (LDL) y colesterol lipoproteína de gran densidad (HDL) están claramente recomendadas para la valoración del riesgo de AC. Sin embargo, los estudios en los adultos han demostrado el superior valor pronóstico de la apolipoproteína (apo) B y la apo A-I7-9 y de los cocientes específicos de las variables de lipoproteína como la razón de colesterol local a colesterol HDL y de apo B a apo A-I10-12. Además, cada vez es más conocido que el colesterol no HDL, calculado como el colesterol total menos el colesterol HDL para incluir a todas las lipoproteínas aterogénicas que contienen apo B, es una herramienta mejor y más sencilla de detección sistemática pata la valoración del riesgo de AC en los adultos12-15. Como los factores de riesgo de la AC, incluyendo las variables de lipoproteína, persisten desde la infancia a la edad adulta16-18, es obligatorio examinar simultáneamente la utilidad del colesterol no HDL infantil frente a las antes mencionadas mediciones de lipoproteínas en la predicción de la ateroesclerosis subclínica en la edad adulta. Este estudio examina este aspecto, utilizando el espesor de la íntima/media (EIM) de la carótida adulta como indicador de ateroesclerosis subclínica y del futuro riesgo de AC19-22, en la cohorte del Bogalusa Heart Study.
MÉTODOSGrupo de estudioEl Bogalusa Heart Study es una investigación a largo plazo de la historia natural de la enfermedad cardiovascular que comienza en la infancia en la comunidad birracial (65% de raza blanca, 35% de raza negra) de Bogalusa, LA23. El estudio actual se basa en 1.061 sujetos (71% de raza blanca, 43% varones) de 24 a 43 años de edad (media: 31,9; DE: 2,9), que fueron examinados durante 2000-2001 en una revisión de seguimiento a largo plazo y tenían mediciones bilaterales del EIM carotídeo de la pared más alejada en los tres segmentos carotídeos. De ellos, 437 sujetos adultos (edad media y DE: 31,9 y 3,0 años; 70% de raza blanca, 40% varones) que participaron de 16 a 19 años antes, cuando eran niños de 5 a 17 años de edad en las revisiones de 1981-1982 (edad media y DE: 10,8 y 3,4 años) o en 19841985 (edad media y DE: 12,4 y 2,5 años) y tenían datos sobre apo A-I y apo B, además de la medición rutinaria de las lipoproteínas y otros factores de riesgo seleccionados para este estudio. En la infancia, los sujetos seleccionados estuvieron en ayunas durante 12 h antes del estudio sistemático.
Exploración generalExploradores entrenados utilizaron protocolos normalizados. La talla y el peso se midieron dos veces y se utilizaron los valores medios para calcular el índice de masa corporal (IMC = kg/m2) como medida de la adiposidad global. La tensión arterial se midió por triplicado utilizando esfigmomanómetros de mercurio por dos enfermeras, mientras que los sujetos estaban sentados y relajados; se utilizó la media de 6 lecturas repetidas.
Análisis de laboratorioLos valores de colesterol y de triglicéridos se midieron con un Technicon AutoAnalyzer II (Technicon Instrument Corp., Terrytown, NY) según el manual de laboratorio del Lipid Research Clinics Program24. El colesterol HDL sérico se analizó con el procedimiento de precipitación de la heparina cálcica25; el colesterol LDL fue estimado según la ecuación de Friedewald26, y el colesterol no HDL se obtuvo restando el colesterol HDL del colesterol total. El Lipid Standardization Program de los Centers for Disease Control and Prevention (Atlanta, GA) controla la precisión y la exactitud del laboratorio. La apo A-I y la apo B sé-ricas se determinaron con el procedimiento de electroinmune de Laurell27, descrito previamente28. La reproducibilidad de las variables de lipoproteína medidas directamente se evaluó en el 10% de parejas asignadas al azar de análisis duplicados con ocultación; los coeficientes de correlación en cada clase fueron 0,96 para el colesterol total, 0,99 para los triglicéridos, 0,94 para el colesterol HDL, 0,96 para la apo B y 0,84 para la apo A-I.
Ecografía carotídeaComo hemos descrito anteriormente29, se registraron imágenes de los segmentos de la carótida común, el bulbo y la carótida interna con Toshiba Sonolayer SSH160A (Toshiba Medical, Tokio, Japón) y un transductor lineal de 7,5 MHz según el protocolo desarrollado por el Atherosclerosis Risk in Communities Study30. Las lecturas del EIM máximo de 3 paredes lejanas derechas y 3 izquierdas de los segmentos de la carótida común, el bulbo y la carótida interna se promediaron para obtener el valor global del engrosamiento de la íntima/media. Respecto a la reproducibilidad, el valor absoluto de la diferencia media entre las mediciones iniciales y las repetidas realizadas al cabo de 10 a 12 días fue de 0,05 mm (n = 75; desviación estándar = 0,03 mm) para la media del EIM carotídeo en todos los segmentos, lo que es comparable a lo observado anteriormente31.
Análisis estadísticosLos análisis estadísticos se realizaron con SAS versión 9.1 (SAS Inc., Carey, NC). Los valores de colesterol no HDL, triglicéridos, colesterol HDL, apo A-I, apo B, razón de colesterol total a colesterol HDL y EIM carotídeo sufrieron una transformación logarítmica para acercarse a la normalidad. Para estudiar las diferencias de raza y sexo en las variables del estudio se utilizó el análisis de la covarianza, con control respecto a la edad.
Se optó por el decil máximo específico de edad, raza y sexo (frente a los 9 deciles menores) para calificar a los individuos con exceso de EIM carotídeo en la edad adulta. Se ha demostrado que el EIM promedio de todos los segmentos carotídeos µ 1,0 mm estuvo asociado prospectivamente al aumento del riesgo de AC19; este límite se corresponde, aproximadamente, a la distribución del 90º percentil observada anteriormente en la cohorte de adultos más jóvenes de Bogalusa29. Respecto a las mediciones de lipoproteína infantiles, se utilizó como límite el cuartil máximo específico de edad, raza y sexo (frente a los 3 cuartiles menores) para detectar a los niños en riesgo considerablemente mayor de AC32.
Se utilizaron los modelos de regresión logística para estimar la razón de posibilidades y el intervalo de confianza del 95% (OR, IC 95%) de cada medida infantil de lipoproteína como factor de riesgo de un exceso de EIM carotídeo en la edad adulta. El modelo 1 midió el efecto de cada determinación infantil de lipoproteína como principal factor de riesgo, ajustando respecto a las covariantes distintas a la lipoproteína (años de seguimiento, IMC infantil y tensión arterial sistólica infantil); el modelo 2 midió el efecto de cada determinación infantil de lipoproteína, ajustando respecto a las covariantes no lipoproteicas y otras 7 mediciones infantiles de lipoproteínas.
El valor discriminante de cada medición de lipoproteína en la predicción del exceso de EIM carotídeo se evaluó mediante el estadístico c multivariado, que representa el área bajo la curva (AUC) ROC. Cada modelo contuvo una medida infantil de lipoproteína como factor de predicción, ajustando respecto a las covariantes no lipoproteicas antes mencionadas. Las AUC (valores de c) fueron estudiadas respecto a la igualdad, seguido de la comparación apareada de cada modelo con el resto. Los valores de AUC > 0,5 indican un aumento de la capacidad de predicción (hipótesis nula: área real = 0,5).
RESULTADOSLa tabla 1 muestra los valores medios de la edad, el IMC, la tensión arterial sistólica y las medidas de lipoproteína durante la infancia, así como el EIM carotídeo adulto en la cohorte de estudio. Respecto a los participantes de raza blanca, los de raza negra tuvieron un colesterol HDL, una apo A-I (sólo los varones) y un EIM carotídeo (sólo varones) significativamente mayor y unos triglicéridos menores. Respecto a las mujeres, los varones mostraron una tensión arterial sistólica, una razón apo B a apo I-A (sólo en los de raza blanca) y un EIM carotídeo significativamente mayor, y una apo A-I menor (sólo en los de raza blanca).
TABLA 1. Valores de las variables como factor de riesgo infantil y el grosor de la íntima/media carotídea en la edad adulta en la cohorte de estudio por raza y sexo. El Bogalusa Heart Study
La figura 1 presenta los valores medios del EIM carotídeo adulto por cuartiles de mediciones de lipoproteína infantil en la cohorte. El EIM carotídeo adulto mostró una significativa tendencia al aumento en los cuartiles infantiles de colesterol no HDL (p = 0,02), colesterol LDL (p = 0,03), apo B (p = 0,01), razón apo B a apo A-I (p = 0,01) y razón colesterol total a colesterol HDL (p = 0,02).
Fig. 1. Valores medios del espesor de la íntima/media carotídea adulta por cuartil de mediciones de la lipoproteína infantil en la cohorte del estudio Bogalusa Heart Study. Apo: apolipoproteína; DE: desviación estándar; EIM: espesor de la íntima-me-dia; n.s.: no significativo; HDL: lipoproteína de gran densidad; LDL: lipoproteína de baja densidad; TRIG: triglicéridos.
La figura 2 muestra los resultados del análisis de regresión logística multivariado de cada una de las mediciones infantiles de lipoproteína (cuartil mayor frente a los 3 menores) como factor de riesgo en la predicción de un exceso de EIM (decil mayor frente a los 9 deciles inferiores) en la edad adulta. Al ajustar cada medida de lipoproteína sólo a las covariantes no lipoproteicas (modelo 1, cuadro superior) o a las covariantes colesterol no HDL y otras 7 medidas de lipoproteína (modelo 2, cuadro inferior), el colesterol no HDL, junto con el colesterol LDL, la razón colesterol total a colesterol HDL, la apo B y la razón apo B a apo A-I resultaron ser factores significativos de riesgo en ambos modelos con una OR respectiva (IC 95%) de 1,84 (1,10-3,14), 2,20 (1,29-3,74), 1,69 (1,0-2,90), 1,86 (1,1-3,19) y 2,06 (1,21-3,52) en el modelo 1, y de 2,60 (1,41-4,78), 2,95 (1,66-5,25), 1,78 (1,0-3,51), 1,44 (1,0-2,80) y 1,69 (1,0-3,3) en el modelo 2. La OR de las demás medidas de lipoproteína no fue significativa en ninguno de los modelos.
Fig. 2. Razones de posibilidades e IC 95% de tener un exceso de espesor de la íntima/media carotídea en la edad adulta (decil mayor frente a los 9 menores) por mediciones de lipoproteínas en la infancia (cuartil mayor frente a los 3 menores) en la cohorte del estudio Bogalusa Heart Study. Apo: apolipoproteína; HDL: lipoproteína de gran densidad; IC: intervalo de confianza; LDL: lipoproteína de baja densidad; OR: razón de posibilidades; TRIG: triglicéridos.
Respecto al valor discriminante de las distintas medidas de lipoproteína evaluadas con el estadístico c, ofrecidas en la tabla 2, ninguna de las demás medidas de lipoproteína fue significativamente mejor que el colesterol no HDL en la predicción del exceso de EIM en la edad adulta. Los modelos de predicción produjeron valores de c entre 0,62 y 0,66 para estas medidas de lipoproteína, con magnitudes similares entre sí.
TABLA 2. Valor discriminante de distintas mediciones de lipoproteína en la infancia (cuartil mayor frente a los 3 menores) en la predicción del exceso de espesor de la íntima/media carotídea (decil mayor frente a los 9 menores) en la edad adulta. El Bogalusa Heart Study
ANÁLISISEste estudio longitudinal comunitario de cohorte ofrece datos comparativos directos de la utilidad del colesterol no HDL infantil, frente a otras medidas de lipoproteína, en la predicción de la ateroesclerosis subclínica medida como EIM carotídeo en el adulto al cabo de 16 a 19 años. En esta cohorte, el colesterol no HDL infantil, junto con el colesterol LDL, la razón colesterol total a colesterol HDL, la apo B y la razón apo B a apo A-I fueron factores significativos de predicción del exceso de EIM carotídeo en la edad adulta. Es notable que ninguna de las mediciones de lipoproteína en la edad adulta fuera superior al colesterol no HDL en este sentido.
Los estudios anteriores, incluyendo los nuestros, han demostrado una asociación independiente entre el EIM carotídeo de los adultos jóvenes y su colesterol LDL y total en la infancia33-35. Respecto a la ateroesclerosis coronaria subclínica temprana, es importante destacar que los estudios necrópsicos en niños y adultos jóvenes demostraron una significativa y constante asociación de valores adversos de colesterol LDL y colesterol no HDL con la extensión de las lesiones de las arterias coronarias2,3. Los hallazgos actuales respecto a los valores de colesterol no HDL y de colesterol LDL en la infancia son compatibles con estos primeros informes. Sin embargo, que sepamos, la bibliografía carece de datos prospectivos correspondientes acerca de otras medidas de lipoproteína en la infancia para realizar comparaciones.
El colesterol no HDL tiene ciertas ventajas como medida de lipoproteína en la infancia para la evaluación del riesgo de AC. Es una medición compuesta de LDL, Lp(a), lipoproteína de muy baja densidad (VLDL), residuos de VLDL y lipoproteínas de densidad intermedia36,37; y, por consiguiente, una potente medición sustituta y relacionada de apo B13. Se ha sugerido que el colesterol no HDL también podría ser un marcador de determinados factores no lipídicos de riesgo de síndrome metabólico38. Anteriormente observamos que los valores elevados de colesterol no HDL, como los de colesterol LDL, en la infancia no sólo persistieron razonablemente en un nivel durante un período de 27 años hasta la edad adulta y predijeron la dislipemia adulta, sino que, al contrario que el colesterol LDL, se asociaron con los factores no lipídicos de riesgo característicos del síndrome metabólico39.
Una limitación de este estudio fue que no comparó el valor discriminatorio del colesterol no HDL con respecto a las clases de lipoproteína establecidas por tamaño de partícula, densidad o composición de la apolipoproteína40-42. Se debe mencionar que estos procedimientos especializados de estudio de la lipoproteína son caros y no suelen estar disponibles para la detección sistemática de rutina.
CONCLUSIONESEstos hallazgos indican el valor pronóstico del colesterol no HDL en la infancia para la predicción del riesgo de AC adulta, valorado en términos de EIM carotídeo. Como no es necesario el ayuno nocturno para las determinaciones de colesterol total y colesterol HDL de las que se calcula el colesterol no HDL, y estas variables están bien normalizadas, se analizan rutinariamente, y son más baratas, la medición de esta lipoproteína puede ser especialmente ventajosa para la evaluación del riesgo de AC en la población pediátrica. Además, disponemos43 de la distribución de la frecuencia en la población pediátrica y los valores clínicamente útiles (aunque todavía no validados) equivalentes a los límites seleccionados de colesterol LDL recomendados por el grupo pediátrico del National Cholesterol Education Program6. Es evidente la necesidad de estudios adicionales en esta dirección.
AGRADECIMIENTOSEste trabajo fue financiado por la beca AG 16592 del National Institute of Aging, la beca HL 38855 del National Heart Lung and Blood Institute y la beca HD 043820 del National Institute of Child Health and Human Development.
El Bogalusa Heart Study es un esfuerzo conjunto de muchos investigadores y miembros del personal cuyas contribuciones agradecemos profundamente. Damos especialmente las gracias a los participantes en el estudio.
Correspondencia: Gerald S. Berenson, MD, Tulane Center for Cardiovascular Health, 1440 Canal St, Suite 1829, Nueva Orleans, LA 70112, Estados Unidos.
Correo electrónico: berenson@tulane.edu