El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) supone un problema sanitario y social sin precedentes. El sida se debe a la infección producida por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), que se detecta en la sangre y en los fluidos corporales de las personas infectadas. El VIH ha sido aislado en la sangre, semen, secreciones cervicales y vaginales, lágrimas, saliva, orina, leche materna, plasma celular y líquido cefalorraquídeo.
El sida se describió por primera vez en Estados Unidos en la década de los años ochenta y desde entonces esta enfermedad se ha convertido en una epidemia mundial. En la actualidad se calcula que aproximadamente 36 millones de personas están infectadas por el virus y hasta el momento han fallecido 22 millones de personas por su causa. En Europa se estiman 560.000 infectados en 2001 y 30.000 nuevos diagnósticos cada año.
En nuestro país existen unos 120.000 enfermos de sida, una de las tasas más altas de Europa, aunque desde 1995 la tendencia es de clara disminución de nuevos diagnósticos (67%). En 2001 se han detectado 2.300 nuevos casos de sida, lo que significa una disminución del 14% respecto al año anterior. Los datos de diversas comunidades autónomas confirman esta disminución: País Vasco (del 90,3 por millón de habitantes al 33), Madrid (del 99,2 al 60,3) y Cataluña (del 79,5 al 50,9).
La edad media del paciente diagnosticado de sida se ha incrementado desde los 30-34 que se observaba a inicios de los años noventa a los 38,7 años de 2001. A niños menores de 13 años afecta sólo en un 0,3%.
La forma de transmisión más frecuente no ha variado con los años: la vía parenteral por mal uso de jeringas en casos de drogadicción alcanza el 50%, seguida de las relaciones sexuales heterosexuales, por delante de las relaciones homosexuales. El 40% de las mujeres que contraen el VIH lo hace debido a mantener relaciones heterosexuales sin la protección adecuada.
El VIH infecta y acaba por invadir el sistema inmunológico del organismo. Dentro del sistema inmunológico se encuentra un tipo de glóbulos blancos denominados células CD4, cuya finalidad consiste en destruir los organismos extraños a medida que éstos van entrando en el cuerpo. El VIH deteriora las células CD4 y las inutiliza, destruyendo progresivamente la capacidad del organismo para hacer frente a las nuevas infecciones y a ciertos tipos de cáncer. Las personas seropositivas son diagnosticadas de sida cuando el recuento de sus células CD4 es inferior a 200 células por microlitro de sangre, o cuando presentan determinadas infecciones o cánceres característicos del sida. Una persona sana sin VIH puede tener entre 500 y 1.500 células CD4 por microlitro de sangre. Las personas diagnosticadas de sida están expuestas a contraer graves enfermedades denominadas infecciones oportunistas que no contraerían normalmente sin estar infectados por VIH.
Tratamiento antirretroviral
La prevención y la asistencia sanitaria es fundamental en la lucha contra el sida, así como el desarrollo de nuevos tratamientos antirretrovirales.
Los actuales tratamientos antirretrovirales han contribuido a transformar el VIH/sida en una enfermedad crónica para la mayoría de los pacientes. Pero incluso en los pacientes que reciben tratamiento, el VIH sigue replicándose y mutando, cambiando los componentes moleculares del virus que constituyen la diana contra la que actúan los fármacos existentes contra el VIH. Estas mutaciones pueden dar lugar a resistencias que reducen la eficacia de los fármacos en algunos pacientes y que limitan las opciones terapéuticas futuras. Desde la introducción en 1995 de los inhibidores de la proteasa (IP) se ha hecho patente la necesidad de buscar nuevos mecanismos para combatir el VIH y hacer frente a las resistencias desarrolladas y asociadas a los tres tipos de fármacos aprobados en la actualidad contra el VIH. Los estudios han demostrado que los análogos de los nucleótidos pueden inhibir la replicación del virus durante períodos prolongados y están asociados a un menor desarrollo de resistencias, constituyendo una opción terapéutica duradera contra el VIH/sida.
Análogos de los nucleótidos
Los nucleótidos son los bloques de construcción naturales de los ácidos nucleicos ADN y ARN, donde se guarda la información genética de los virus y de las células humanas. Si se modifican químicamente pueden crear bloques de construcción falsos, pudiéndose utilizar esta técnica para el tratamiento de ciertas enfermedades. El virus, en este caso, utilizaría uno de estos falsos bloques de construcción en lugar de los habituales y, de este modo, se inhibiría la posterior replicación del ADN o ARN vírico. Estos nucleótidos modificados se conocen como «análogos de nucleótidos» y constituyen la basa de un nuevo tratamiento antiviral: tenofovir disoproxil fumarato es el primer análogo de nucleótido utilizado para el tratamiento de las infecciones por VIH.
Los análogos de nucleótidos resultan eficaces debido a su poder de permanecer en las células durante períodos prolongados, atacar dianas selectivas e interferir en las enzimas clave esenciales para la replicación del virus. Para inhibir estas enzimas es necesario activar los análogos de los nucleótidos y los análogos de los nucleósidos después de entrar en la célula. Este proceso de activación se conoce como fosforilación, procedimiento químico mediante el cual se añaden grupos fosfato a la molécula del fármaco tras entrar en la célula. Los análogos de nucleótidos se preactivan de esta manera, parcialmente fosforilados, para poder incorporarlos con mayor facilidad a una de las cadenas de ADN, interfiriendo así con la replicación vírica. Los nucleósidos que no están preactivados con el primer grupo fosfato, deben someterse a una triple fosforilación para activarse, lo que puede limitar su utilidad.
Los análogos de nucleótidos poseen una vida media intracelular excepcionalmente prolongada debido a que están preactivados y a que tienen carga negativa. Esta carga negativa evita que salgan rápidamente de las células, quedando acumulados en su interior. La acción prolongada de los análogos nucleótidos permite que sean administrados en una sola dosis diaria. Los análogos de nucleósidos, contrariamente, deben ser administrados en dosis más frecuentes.
Los análogos de nucleótidos pueden activarse rápidamente en el interior de la célula, independientemente de si se encuentran en ella enzimas virales específicas del VIH. De este modo, los análogos de nucleótidos son capaces de proteger a las células sanas y de inhibir la replicación viral en las células previamente infectadas. Por el contrario, en la mayor parte de los análogos de nucleósidos sólo se produce la activación si la célula se divide y produce las enzimas necesarias para que la molécula alcance la primera molécula de fosfato. A menudo, esta activación inicial es un factor que resta eficacia a los análogos de nucleósidos y a otros antivirales.
Tratamiento
Los primeros casos de sida eran mortales, ya que no existía un tratamiento eficaz y el paciente moría al cabo de 6-12 meses. En la actualidad, la infección por VIH es considerada una enfermedad crónica de larga duración debido a los tratamientos antirretrovirales incorporados en los últimos años. El factor clave para el desarrollo de estos tratamientos fue el descubrimiento del método mediante el cual el VIH infectaba las células CD4 y las cadenas de enzimas y proteínas largas que produce el VIH para replicarse. A partir de ahí se desarrollaron fármacos antirretrovirales que interfirieran en las etapas del ciclo vital esenciales para la reproducción del VIH.
Actualmente se dispone de las siguientes clases de fármacos para el tratamiento de las infecciones por VIH:
Inhibidores de la transcriptasa inversa nucleótidos y nucleósidos. Bloquean la acción de la transcriptasa inversa del VIH, enzima clave para la replicación del virus y para la infección inicial de las células CD4. Introducen respectivamente nucleótidos y nucleósidos en el ADN viral para sustituir a los bloques de construcción naturales del ADN, impidiendo la posterior replicación del VIH mediante un proceso que se conoce como finalización de la cadena.
Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos. Bloquean la acción de la transcriptasa inversa del VIH, disminuyendo el ritmo de reacciones químicas clave que se producen durante la síntesis de ADN.
Inhibidores de la proteasa. Atacan la enzima proteasa del VIH que rompe las cadenas de proteínas del virus que no son capaces de infectar a más células.
Análogos de nucleótidos. El nuevo fármaco tenofovir disoproxil fumarato actúa inhibiendo la transcriptasa inversa y está indicado en el tratamiento de las infecciones por VIH combinado con otros fármacos. Su baja toxicidad, su perfil de resistencias favorable y su administración en una única toma diaria contribuirán a la mejora de la calidad de vida del paciente.
Terapia combinada
El VIH produce diariamente en el organismo millones de copias y puede mutar cambiando sus componentes para no verse afectados por los fármacos antirretrovirales, y ello puede crear resistencias a los medicamentos. El planteamiento terapéutico actual se basa en la combinación de varios fármacos y se conoce con el nombre de terapia antorretrovírica sumamente activa (HAART), que consiste en utilizar simultáneamente tres o más antiretrovirales. El objetivo de la HAART es suprimir la replicación del VIH hasta lograr que no llegue a los límites de detección.
La HAART permite eliminar eficazmente el virus y reducir radicalmente el avance de la enfermedad. Cuando un paciente inicia un HAART, debe seguir el tratamiento y la pauta posológica indefinidamente para mantener ese grado de supresión viral; algo muy importante, ya que los estudios han demostrado que en el organismo quedan restos de VIH aunque no se puedan detectar en sangre, lo que contribuiría a que se produjera un efecto de rebote en la carga viral una vez concluido el tratamiento.
