Durante la última mitad del siglo xx, las enfermedades cardiovasculares (ECV) se han convertido en la primera causa de muerte en todos los países del mundo industrializado. A pesar de que las modernas terapéuticas surgidas en los últimos 20 años han conseguido reducir el número de muertes por dicha enfermedad, ésta sigue ocupando el liderazgo de mortalidad en la mayoría de los países del mundo actual1. En los EE.UU. se estima que las ECV son las responsables de un 40% de las muertes.
El análisis exhaustivo de este fenómeno desde el punto de vista epidemiológico ha permitido reconocer, en poblaciones aparentemente sanas, la existencia de unas variables biológicas denominadas factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (FRCV), capaces de influir en la probabilidad del padecimiento de accidentes cerebrovasculares, enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca o insuficiencia renal. Los principales FRCV, detectados en prácticamente todos los estudios2, han sido la hipertensión arterial (HTA), la hiperlipemia, la intolerancia hidrocarbonada, el hábito tabáquico, el estilo de vida y la predisposición hereditaria. Cada uno de ellos es capaz de modificar de forma independiente la probabilidad de padecer una ECV. Por otra parte, la interacción de todos ellos entre sí de manera compleja y no totalmente conocida, confiere un mayor riesgo a aquellos individuos portadores de más de uno de los factores. Aunque se ha tratado de identificar el ácido úrico como un FRCV, la evaluación de la incidencia de episodios cardiovasculares en función de la uricemia en la población general de Framingham no ha permitido hallar una asociación significativa entre ácido úrico y morbimortalidad cardiovascular. Hoy día no existe evidencia sólida sobre la intervención del ácido úrico en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular. Probablemente, la hiperuricemia es más un reflejo de la acción de diversos factores de riesgo y sus interacciones que un FRCV per se.
En cualquier caso, muchos pacientes desarrollan aterosclerosis y ECV en ausencia de los FRCV convencionales y se estima que menos de la mitad de los futuros episodios cardiovasculares son predecibles por los FRCV convencionales. En este sentido, existen evidencias consistentes de la existencia de otros factores que contribuyen al desarrollo de aterosclerosis y, en definitiva, de ECV. El trabajo interdisciplinario de epidemiólogos, estadísticos, investigadores básicos y clínicos ha permitido, según distintos niveles de evidencia científica (tabla 1), la identificación de otros posibles marcadores de riesgo de desarrollo de aterosclerosis. La importancia del conocimiento de la existencia de nuevos marcadores radica en que, por una parte, aumentará la comprensión de la compleja etiología de la aterosclerosis y, por otra, facilitará una mejor estratificación del riesgo en cada individuo para, de este modo, implementar las medidas adecuadas de intervención en aras a una prevención primaria eficaz.
Valoración del riesgo cardiovascular
En la revisión sobre FRCV efectuada por Hennekens3 en 1998, ya se comentaba la existencia potencial de nuevos marcadores de riesgo de ECV, tanto clínicos como genéticos, que estaban bajo investigación básica y clínica (tabla 2). Asimismo, la homocisteína ya se destacaba como marcador aterogénico principal, el fibrinógeno como marcador trombótico y la proteína C reactiva como marcador inflamatorio. La American Heart Association (AHA) y el American College of Cardiology (ACC) publicaron recientemente unas recomendaciones4 para la valoración del riesgo cardiovascular en pacientes sin antecedentes de ECV y, de esta manera, poder seleccionar las medidas de prevención más adecuadas. En estas recomendaciones se tenían en cuenta no sólo los clásicos FRCV independientes (tabla 3), sino también se valoraba la presencia de factores de riesgo condicionales y factores de riesgo predisponentes. Los factores condicionales (tabla 4) están asociados a un aumento del riesgo de desarrollar ECV, pero tanto su contribución causal desde el punto de vista cuantitativo como su independencia de otros FRCV no está suficientemente documentada. Por otro lado, los factores de riesgo predisponentes (tabla 4) son aquellos que empeoran los FRCV independientes, sin ser por sí solos capaces de incrementar el riesgo de ECV. Asimismo, el estudio de Framingham5 también definió la situación de bajo riesgo de desarrollar una ECV a cualquier edad. Ésta se caracteriza fundamentalmente por valores muy bajos de colesterol total, de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) y de presión arterial, en sujetos que no padecen diabetes y no son fumadores (tabla 5).
Homocisteína
La homocisteína es un tiol que contiene un aminoácido intermedio y que se forma durante el metabolismo del aminoácido esencial metionina. En personas sanas, los valores de homocisteína plasmática son de 5-15 µmol/l. Los valores de homocisteína se han relacionado con la edad, la menopausia, la insuficiencia renal crónica y los valores bajos de vitamina B6, B12, y folato. Los valores bajos de folato sérico se han asociado con un mayor riesgo de aterosclerosis, probablemente debido a su relación con el metabolismo de la homocisteína. Así, concentraciones bajas de folato se asocian con concentraciones elevadas de homocisteína y, de la misma manera, determinados genotipos de la 5,10-metileno-tetrahidrofolato reductasa podrían ser predictores de valores elevados de homocisteína6. En un reciente metaanálisis7 en el que se incluían 27 estudios, se relacionaron valores altos de homocisteína (> 15 µmol/l) con un mayor riesgo de enfermedad coronaria, ictus, enfermedad arterial periférica y tromboembolia venosa. En seres humanos, el incremento de riesgo que se ha asociado con valores elevados de homocisteína se produce mediante una disfunción endotelial, como primer paso en la patogenia de la aterosclerosis. Se desconoce si una reducción de los valores de homocisteína va acompañada de una disminución del riesgo de ECV y, por tanto, es necesaria la práctica de ensayos clínicos aleatorios para confirmarlo. La medida rutinaria de los valores de homocisteína estaría recomendada en pacientes de alto riesgo (tabla 6) y, si los valores son elevados, es aconsejable la ingestión diaria de ácido fólico, y vitaminas B6 y B12 recomendada en la dieta.
Fibrinógeno
Un metaanálisis de 6 estudios epidemiológicos prospectivos confirmaba la asociación de valores elevados de fibrinógeno plasmático con el riesgo posterior de desarrollo de infarto agudo de miocardio o ictus8. El aumento del riesgo cardiovascular asociado con los valores de fibrinógeno podría estar relacionado con el papel que desempeña éste en la agregación plaquetaria, viscosidad plasmática o en la formación de fibrina. De la misma manera, el fibrinógeno también es un reactante de fase aguda que aumenta en los procesos inflamatorios y cada vez resulta más evidente la relación entre la inflamación y el proceso ateroscleroso. Asimismo, la elevación plasmática del fibrinógeno podría ser el mecanismo mediante el cual algunos FRCV clásicos ejercerían su efecto. No obstante, algunos autores todavía discuten si la elevación de los valores de fibrinógeno es una causa o una consecuencia de la aterosclerosis. Los valores de fibrinógeno están, en gran parte, determinados genéticamente de modo que los varones tienen mayores valores de fibrinógeno que las mujeres y los individuos de raza negra más que los de raza blanca. También existen factores ambientales que pueden repercutir en las concentraciones de fibrinógeno. Así, los valores aumentan con la edad, el índice de masa corporal, la diabetes, las LDL, el número de leucocitos, la menopausia y, fundamentalmente, el hábito tabáquico. En el estudio de Framingham, casi el 50% del riesgo atribuido al tabaco estaba mediado por un aumento de los valores de fibrinógeno. De momento, no existen datos que sugieran que una disminución de los valores de fibrinógeno mejore el riesgo cardiovascular. Las condiciones que pueden hacer disminuir los valores de fibrinógeno son el abandono del tabaco, el ejercicio físico, el consumo moderado de alcohol y el tratamiento con estrógenos.
Alteración de la fibrinólisis
Además del fibrinógeno, hay una serie de marcadores trombóticos o factores procoagulantes que también se han relacionado con la ECV. El sistema fibrinolítico se compone del plasminógeno, que se convierte en su forma activa, plasmina, mediante los llamados activadores del plasminógeno, que incluiría el activador tisular del plasminógeno (tPA), así como de un sistema de inhibición compuesto por el inhibidor de la activación del plasminógeno tipo 1 (PAI-1) e inhibidores de la plasmina. En diferentes estudios observacionales se ha objetivado una relación entre los valores plasmáticos de tPA y PAI-1 con el desarrollo de ECV9,10. La elevación del tPA es indicador de la activación del sistema fibrinolítico y constituye un marcador de trombosis. Por contra, una alteración de la fibrinólisis contribuiría al proceso aterogénico mediante un aumento de los depósitos de fibrina. Asimismo, se ha observado una relación entre los valores de PAI-1 y la resistencia a la insulina y también con la hipertrigliceridemia. En relación a las implicaciones clínicas, la actividad fibrinolítica está directamente relacionada con la actividad física e inversamente relacionada con el tabaco y la obesidad. Estos cambios del estilo de vida se deben recomendar en aquellos pacientes jóvenes en los que se hayan identificado marcadores de una fibrinólisis alterada. En cuanto al tratamiento farmacológico, los inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina (ECA), estrógenos y gemfibrozilo se han relacionado con una mejoría del sistema fibrinolítico.
Actividad plaquetaria
El tamaño, número y función plaquetaria se han relacionado con el riesgo de desarrollar aterosclerosis y, en definitiva, de presentar una ECV11,12. Es bien conocido el beneficio del tratamiento con aspirina, antiagregante plaquetario, en la prevención secundaria de la ECV y, en pacientes de alto riesgo, también en prevención primaria. No obstante, la valoración de la función plaquetaria es difícil en la práctica clínica y, en la actualidad, se utilizan medidas indirectas de incremento de agregabilidad plaquetaria, como puede ser la medida de valores plasmáticos de P-selectina. En referencia a las implicaciones clínicas, a los pacientes en los que se detecte un aumento de la actividad plaquetaria se les debe recomendar no sólo un antiagregante plaquetario, sino también todas aquellas medidas que en varios estudios han mejorado la función plaquetaria, como son una dieta rica en ácidos grasos poliinsaturados (en vez de saturados), ácidos grasos omega-3 y vitamina E, así como el abandono del hábito tabáquico y el consumo moderado de alcohol.
Hipertrigliceridemia
La hipertrigliceridemia se relaciona con la presencia de otros FRCV (diabetes, obesidad, hipercolesterolemia) y es difícil establecer su posible asociación independiente con la patogenia de la aterosclerosis. Sin embargo, existen estudios que han demostrado una reducción del riesgo de ECV en pacientes con hipertrigliceridemia tratados con fármacos que específicamente reducen los valores plasmáticos de triglicéridos.
Lipoproteína(a)
Los mecanismos mediante los cuales niveles altos de lipoproteína(a) están asociados con un incremento del riesgo de ECV prematura no están suficientemente aclarados. Se cree que el efecto aterogénico es multifactorial y estaría relacionado no sólo con su capacidad de depósito de colesterol en lesiones vasculares, sino también con un cierto efecto trombogénico (fibrinólisis alterada por inhibición del tPA, aumento de la expresión de PAI-1) y el incremento de la expresión de moléculas de adhesión (ICAM-1) en células endoteliales. Ello quedaría explicado por la compleja estructura de la lipoproteína(a), en la que se identifican dos componentes: una partícula de LDL, que sería la responsable del efecto aterogénico lipídico, y una apolipoproteína(a), que al poseer una secuencia homóloga con el plasminógeno competiría con sus receptores, con el fibrinógeno y con la fibrina.
En cuanto a la utilidad clínica, los valores plasmáticos de lipoproteína(a) se deberían determinar en aquellos pacientes con una ECV prematura o con la historia familiar de ECV prematura, y en aquellos que presentan una ECV en ausencia de FRCV convencionales que lo justifiquen. Valores de lipoproteína(a) > 20 mg/dl son los que ejercen un efecto nocivo. No obstante, en la actualidad, no existe un tratamiento farmacológico específico para la reducción de los valores de lipoproteína(a). Se aconseja el tratamiento farmacológico para disminuir los valores de cLDL, puesto que se podría reducir la patogenicidad de los valores altos de lipoproteína(a). Los estrógenos sí disminuyen los valores de
lipoproteína(a) pero no existen estudios aleatorios suficientes para la recomendación de su uso.
Partículas pequeñas de cLDL
El cLDL difiere en tamaño y densidad y se divide en dos fenotipos distintos: el patrón A, con mayor proporción de partículas grandes de LDL, y el patrón B, con predominio de partículas pequeñas densas de LDL. El fenotipo B tiende a presentarse junto con valores plasmáticos de triglicéridos elevados y valores bajos de lipoproteínas de alta densidad (HDL), combinación que se ha denominado dislipemia aterogénica. La mayor capacidad aterogénica de estas partículas parece residir en una mayor habilidad para atravesar la capa subíntima vascular, así como una mayor susceptibilidad para su oxidación. La determinación rutinaria de estas partículas no es posible, puesto que precisa de laboratorios especializados. No obstante, los valores de triglicéridos pueden servir como marcadores, al asociarse valores elevados de triglicéridos con el fenotipo B de LDL. En cuanto al posible tratamiento, se ha objetivado un incremento del tamaño de las partículas de LDL después de un programa de ejercicio físico intenso. Los estudios de intervención farmacológica han objetivado una modificación del tamaño de las partículas pequeñas de LDL con fibratos y niacina, pero no así con estatinas.
Polimorfismo del gen de la enzima conversiva de la angiotensina
El sistema renina-angiotensina desempaña un papel muy importante en la regulación de la presión arterial y durante la última década diversos estudios han investigado una posible relación entre determinados polimorfismos de los genes relacionados con esta cascada enzimática y la hipertensión o sus complicaciones cardiovasculares. Sin embargo, los resultados hasta la fecha son contradictorios. En este sentido, en un metaanálisis13 se encontró una asociación entre el alelo D del gen de la ECA y las complicaciones cardiovasculares (ictus y enfermedad coronaria) pero no así con la hipertensión arterial. Por el contrario, el alelo T del gen del angiotensinógeno se relacionó con la hipertensión arterial, pero no con las complicaciones ateroscleróticas. Asimismo, de forma reciente también se ha encontrado una asociación entre el genotipo DD del gen de la ECA y la presencia de lesiones silentes de la sustancia blanca cerebral (importante marcador de desarrollo posterior de ictus y deterioro cognitivo) en pacientes con hipertensión arterial esencial, pero no así con el gen del angiotensinógeno, ni con el gen del receptor AT1 de la angiotensina II14.
Marcadores de inflamación
Proteína C reactiva
Es un reactante de fase aguda y un marcador de inflamación sistémica. Varios estudios transversales han asociado los valores plasmáticos de esta proteína con la presencia de otros FRCV (tabaco, hipertensión, hipercolesterolemia, diabetes y obesidad). También existen estudios prospectivos que han relacionado la proteína C reactiva con el riesgo de desarrollar un infarto de miocardio o un ictus15, con independencia de la presencia de FRCV, y otros estudios en los que esta asociación sólo se daba en los pacientes fumadores16. El mecanismo fisiopatológico mediante el cual la proteína C reactiva se relaciona con la gravedad de la aterosclerosis no está aclarado. Se cree que posee efectos protrombóticos y también puede activar el complemento, que se relacionaría con los valores de interleucina-6, citocina capaz de promover la adhesión leucocitaria vascular. En cuanto a la posible utilidad clínica, es difícil, con los estudios disponibles hasta la fecha, separar los valores plasmáticos de proteína C reactiva de su posible asociación con la presencia de otros FRCV, que se pueden determinar de una manera más fácil y, de esta manera, estratificar el riesgo con los FRCV convencionales disponibles. No obstante, se ha observado una relación directa entre los valores de proteína C reactiva y el uso de aspirina, y la reducción del riesgo de primer infarto de miocardio15, con lo que la determinación de los valores de esta proteína tendría utilidad para saber qué individuos se podrían beneficiar de un tratamiento con aspirina (o quizá otro antiinflamatorio) como medida de prevención primaria de infarto de miocardio.
Moléculas de adhesión intercelular 1 (ICAM-1)
Se han asociado con el fibrinógeno, el colesterol unido a HDL (cHDL), la homocisteína, los triglicéridos, la tPA y la proteína C reactiva. Asimismo, los valores de ICAM-1 se han relacionado con un mayor riesgo de padecer un infarto de miocardio, con independencia de la existencia de esos factores, así como del tabaco e hipercolesterolemia17. Estas moléculas median en la adhesión y migración monocitaria hacia las paredes vasculares. Por ello, es probable que una elevación de los valores de ICAM-1 indique una activación de la célula endotelial e inflamación.
En el futuro, el bloqueo de los efectos de las moléculas de adhesión puede ser una nueva aproximación terapéutica en la inhibición de la aterogénesis.
Agentes infecciosos
En los últimos años se ha especulado con la posible contribución que las infecciones pueden tener en el desarrollo de aterosclerosis. En este sentido, son varios los gérmenes que se han relacionado con el proceso ateroscleroso: Chlamidia pneumoniae, Helicobacter pylori, Herpesvirus hominis y citomegalovirus18. Se han postulado varios mecanismos fisiopatológicos que relacionan los agentes infecciosos con la aterosclerosis: producción de citocinas, estimulación de la proliferación de células musculares lisas, proliferación de linfocitos T y células mononucleares y disfunción endotelial. La teoría infecciosa de la patogenia de la aterosclerosis queda pendiente de confirmar y, por tanto, pendiente de establecer un posible tratamiento. No obstante, existe un estudio en el que se seleccionaron de forma aleatoria 202 pacientes con angor inestable o infarto de miocardio no Q para recibir roxitromicina o placebo durante 30 días y los resultados, al mes de seguimiento, demostraron que el grupo tratado con antibiótico presentó un menor número de episodios isquémicos miocárdicos19.
Conclusión
Con los estudios disponibles hasta la fecha, para la correcta valoración global del riesgo cardiovascular no es suficiente la detección de los FRCV convencionales, sino que se debería considerar la existencia de los nuevos factores de riesgo, particularmente en población joven y de mediana edad, si se quiere evitar la más que probable pandemia de ECV que se observará en las próximas décadas. Aunque no todos los nuevos marcadores tienen una aproximación terapéutica avalada por ensayos clínicos, su detección también serviría para ser más agresivos en el tratamiento de los FRCV convencionales.
En la actualidad, se debería recomendar a toda la población general las medidas higienicodietéticas clásicas como el abandono del tabaco, el ejercicio físico aeróbico, moderar el consumo de alcohol, una dieta equilibrada (ingestión adecuada de grasas poliinsaturadas, ácido fólico, vitaminas B6 y B12) o la reducción de peso, puesto que la mayoría de estas medidas se han relacionado no sólo con una reducción del riesgo cardiovascular global, sino también con una mejoría en la incidencia de los nuevos factores de riesgo.